Osteogenezis İmperfektalı Erişkin İkizlerin Pamidronat Tedavisine Olumlu Cevabı
Osteogenezis İmperfektalı Erişkin İkizlerin Pamidronat Tedavisine Olumlu Cevabı
Osteogenesis Imperfecta in Adult Twins Responded To Treatment With Pamidronate
Mine Öztürk, Mehtap Çakır
Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Konya, Türkiye
Özet
Bisfosfonatlar kemik resorbsiyonunun güçlü inhibitörleri olarak osteoporoz tedavisinde kullanılmaktadırlar. Bisfosfonatların osteogenezis imper- fektalı hastalarda fraktürleri azaltmada, kemik dansitesini düzeltmede ve ağrıyı geçirmede faydalı oldukları ve mobiliteyi arttırdıkları gösterilmiştir. Son çalışmalar özellikle pamidronatın osteogenezis imperfektalı çocuk ve adölesanlarda intravenöz verilmesinin faydalı olduğunu göstermiştir. Bu fayda kısıtlı sayıda çalışmada erişkin osteogenezis imperfektalı hastalarda da görülmüştür.
22 yaşında osteogenezis imperfektalı ikiz erkek hastalar, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniğimize başvurdu. Hikayelerinden hastaların 3 yaşında tanı aldığı ve son 8 yıldır tekerlekli sandalyeye bağımlı oldukları öğrenildi. Fizik muayenede her iki hastada gri sklera ve dentinogenezis imperfekta mevcuttu. Genişletilmiş Sillence sınıflandırmasına göre hastaların klinik prezentasyonları tip IV Oİ ile uyumlu kabul edildi. Montreal pamidronat tedavi protokolüne göre, intravenöz pamidronat tedavisi 4 ay ara ile toplam 3 kez 60 mg 3 gün süre ile verildi. Bu dönemde hastalar fizik tedavi, diyet, izometrik egzersiz ve biorezonans tedavisi de aldılar.
Bir yıllık tedavi sonrası hastaların kemik ağrıları belirgin olarak azaldı, fizik tedavi ve diyetle kilo kaybı sonrası her iki hasta destekle yürümeye başladılar. Bu iki vaka osteogenezis imperfektası olan seçilmiş erişkin hastalarda da, intravenöz pamidronat tedavisinin fraktürleri önlemede faydalı olabileceğini göstermektedir. Turk Jem 2011; 15: 39-43
Anahtar kelimeler: Osteogenezis imperfekta,pamidronat,erişkin
Abstract
Bisphosphonates are strong inhibitors of bone resorption and are used in the treatment of osteoporosis. Bisphosphonates are known to be effective in prevention of fractures, improvement of bone mineral density as well as in relieving bone pain in osteogenesis imperfecta )OI( patients. Recent studies have shown that especially intravenous pamidronate may be more effective when given in childhood and adolescence. This effect was also shown in adult OI patients in some clinical trials.
22-year-old twin brothers known to have OI were admitted to our endocrinology and metabolism outpatient clinic. On medical history, OI was diagnosed at the age of three and for the last eight years, they were not able to walk and were using wheelchairs. On physical examination, blue sclerae and dentinogenesis imperfecta were detected in both patients. According to the expanded Sillence classification of OI, the clinical findings were consistent with type IV OI. Intravenous pamidronate treatment was given three times at four-month intervals, according to Montreal protocol. During this period, the patients were also doing isometric exercises and were on physical therapy, diet, and bioresonance therapy.
At the end of one year, bone pain regressed significantly in both patients and they were able to walk independently. These outcomes demonstrate that in selected adult OI patients, intravenous pamidronate treatment may be beneficial in preventing bone fractures and relieving pain. Türk Jem 2011; 15: 39-43 Key words: Osteogenesis imperfecta,pamidronat,adult
Giriş
Osteogenezis imperfekta )Oİ(, cam kemik hastalığı olarak da adlan- dırılan, kemik formasyonu bozukluğu yapan ve yaklaşık 6-7/100.000
sıklıkta görülen herediter bir kemik hastalığıdır )1(. İskelet dışı klinik özellikler boy kısalığı, mavi-gri sklera, dentinogenezis imperfekta )2(, işitme kaybı )3(, deri elastisitesinde artış ve eklem hipermobilitesidir. Oİ, ilk olarak 1979 yılında Sillence ve arkadaşları tarafından sınıflandı-
Yazışma Adresi: Mine Öztürk, Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Konya, Türkiye E-posta: drmineozturk@gmail.com Geliş Tarihi: 12.10.2010 Kabul Tarihi: 22.10.2010
Turkish Journal of Endocrinology and Metabolism, published by Galenos Publishing.
rılmıştır. Oİ’nın tüm tiplerinde bulunan kemik frajilitesinin şiddeti tip I < tip IV-V-VI-VII < tip III< tip II şeklinde sıralanabilir.
Bisfosfonatlar kemik resorbsiyonunun güçlü inhibitörleridir. Oİ’lı hasta- larda bisfosfonatlar fraktürleri azaltmada, kemik dansitesini düzeltme- de ve ağrıyı geçirmede faydalıdır ve mobiliteyi arttırırlar. Çalışmalar özellikle pamidronatın Oİ’lı çocuk ve adölesanlarda intravenöz verilme- sinin fraktürleri önlemede faydalı olduğunu göstermiştir )2(.
Vaka Sunumu
Yirmi iki yaşında ikiz erkek kardeşler Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniğine başvurdu. Hikayelerinde 3
Resim 1. Başvuru sırasında hastaların durumu
yaşında iken çeşitli kemiklerde oluşan fraktürler nedeniyle, bir üniversite hastanesinde klinik olarak Oİ tanısı aldıkları ve tanı sonrası dönemde puberte öncesi dönem daha sık olmak üzere yaklaşık 30 kez kalça, bacak, ön kol ve üst kol kemik kırıklarının olduğu öğrenildi. Her 2 hasta sık fraktür nedeniyle gelişen immo- bilizasyon ve kas güçsüzlüğü nedeni ile 8 yıldır tekerlekli sandal- ye kullanmaktaydı )Resim 1(.
Aile hikayesinde yakın akrabalarda Oİ mevcuttu. Bu durum soy- ağacı analizi ile Resim 2’de gösterilmiştir.
Fizik muayenede her iki hastanın vücut kitle indeksi 30 kg/m2 idi
ve baş boyun muayenesinde gri sklera ve dentinogenezis imper- fekta mevcuttu )Resim 3(. Alt ekstemitelerde kullanılmamaya bağlı kas atrofisi ve yerde emeklemeye bağlı olarak dizlerde açık yaralar saptandı )Resim 4(.
Laboratuvar tetkiklerinde tam kan, elektrolitler, böbrek ve karaci- ğer fonksiyon testleri normal sınırlardaydı. Görüntüleme yöntem- lerinde uzun kemik grafilerinde kortekste incelme ve ciddi osteo- poroz dikkati çekiyordu )Resim 5,6(. Her iki hastaya bu klinik ve laboratuar bulguları ile tip IV Oİ tanısı kondu.
Hastalar, endikasyon dışı ilaç raporu ile pamidronat tedavisi verilme- si konusunda Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı konseyinde tartışıldı ve tedavi kararı alındı. T.C. Sağlık Bakanlığı’na endikasyon dışı ilaç raporu için başvuruldu. Onay alındıktan sonra Montreal protokolüne göre, 4 ay ara ile ayda 3 gün 60 mg/gün pamidronat 500 cc % 0.9 NaCl içinde intravenöz infüzyon ile bir saat- te verildi )2(. Sadece ilk tedavide ilk gün ilaç dozu 30 mg ile sınırlandı-
Oİ’li kişiler sağlıklı kişiler ölmüş kişiler
hasta ikizler
Resim 2. Ailede üç jenerasyonu gösteren soyağacı. Hastaların babasın- da Oİ mevcut
Resim 3. Gri sklera Resim 4. Hastanın dizlerinde açık yaralar
Resim 5. Dentinogenezis imperfekta
Resim 6. Direk kemik grafisinde belirgin osteoporotik görünüm
Resim 7. Bir yıllık tedavi sonrası hastaların mobilizasyonu
rıldı. Hastalarda pamidronata sekonder oluşabilecek ateş yükselme- lerine karşı profilaktik olarak infüzyon öncesi oral parasetamol tedavi- si verildi. 1 yıl boyunca hastalara toplam 3 kez tedavi uygulandı.
İlaç tedavisine ek olarak her iki hasta diyet, egzersiz, fizik tedavi ve kendi araştırmaları sonrasında faydalı olacağına inandıkları biorezonans tedavisini uyguladılar. Biorezonans tedavisinde günde altı saat manyetik bir minderde oturduklarını ifade ettiler. Fizik tedavi protokolleri 1 ay hastanede sonrasında ise haftada iki gün ikişer saat evde olmak üzere düzenli bir şekilde programlan- dı. Her iki hasta ayrıca kas güçlendirme amacı ile her gün bir saat izometrik egzersiz yaptılar. Bu dönemde yaptıkları kalori kısıtlaması, egzersiz ve fizik tedavi ile 5 ayda 20 kg. verdiler. Her ikisi de 85 kg.’dan 65 kg.’a indi ve her iki hastanın vücut kitle indeksleri 25 kg/m2 oldu.
Her iki hasta 3 siklus pamidronat ve yukarda bahsedilen güçlen- dirici tedavileri aldıkları bir yılın sonunda destekle yürümeye baş- ladılar )Resim 7(. Birinci hastanın tedavi öncesi ve sonrası L1-L4 Z skorları -2.9 ve -2.4, femur Z skorları -2.6 ve -3.1 idi. İkinci hasta- nın tedavi öncesi ve sonrası L1-L4 skorları -2.1 ve -1.8, femur Z skorları -1.7 ve -2 idi. Olumlu tedavi cevabı nedeniyle Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı konseyinde hastaların tedavisine 1 yıl daha devam etme kararı alındı.
Tartışma
Oİ, ilk olarak 1979 yılında Sillence ve arkadaşları tarafından klinik bul- gular ve kalıtsal geçiş şekline dayanarak tip I-IV olarak sınıflandırılmış- tır )4(. O dönemde tip I kollajeni kodlayan COL1A1/2 geninde mutas- yonların saptanması nedeniyle tüm Oİ’lı hastaların “tip I kollajenopati” olarak tanımlanması şeklinde bir eğilim olmuştur. Ancak daha sonra tüm hastalarda COL1A1/2 gen mutasyonu olmadığının gösterilmesi ile bu genel görüş değişmiştir )5(. 2004 yılında Rauch ve arkadaşları genişletilmiş Oİ klasifikasyonunu önermişlerdir )6( )Tablo 1(. Bu sınıfla- mada 7 tip Oİ tanımlanmış, 2007 yılında da Oİ tip VIII’in eklenmesi Cabral ve arkadaşları tarafından önerilmiştir )7(. Halihazırdaki bu kla- sifikasyonda problem Oİ tip I-IV’ün temel olarak Oİ’nın şiddeti ve / veya klinik ekspresyonuna göre yapılmış olması, tip VII ve VIII’in ise genetik mutasyona göre tanımlanmış olmasıdır. Tip V ve VI’daki mutasyonlar ise henüz tanımlanmamıştır. Buna dayanarak 2010 yılında Van Dijk ve arkadaşları Oİ için yeni bir sınıflama önermiştir ancak henüz bu sınıf- lama yaygın kabul görmüş değildir )1(. Bu nedenle Oİ’nin tanımlanma- sı ve klasifikasyonu halen ağırlıklı olarak klinik prezentasyona dayan- maktadır ve 2004 yılındaki genişletilmiş Sillence sınıflaması tercih edil- mektedir. Oİ’nın tüm tiplerinde bulunan kemik frajilitesinin şiddeti tip I< tip IV-V-VI-VII< tip III< tip II şeklinde sıralanabilir. Bu bilgiler ışığında iki hastamızı değerlendirdiğimizde orta derecede boy kısalığı olması, orta-şiddetli düzeyde klinik prezentasyon, skolyoz olmaması, erişkin yaşta kırıkların azalmış olması ve babadan otozomal dominant geçiş ile klinik olarak tip IV Oİ düşünülmüştür. Ancak tip III Oİ’lı hastaların yaşamla bağdaşan en şiddetli Oİ grubu olduğu ve hastalarımızın belli bir dönem tekerlekli sandalyeye bağımlı kaldığı düşünüldüğünde, tip III Oİ’yı da ekarte etmek mümkün görünmemektedir.
Oİ’da küratif tedavi yoktur ve girişimler hastanın mobilizasyonunu ve fonksiyonel kapasitesini artırmaya yöneliktir. Fizyoterapi, reha- bilitasyon ve ortopedik cerrahi Oİ’da temel tedavi yöntemleridir )2(.
Tablo 1. Osteogenezis imperfektanın genişletilmiş klasifikasyonu )2(
Tip
Klinik şiddeti
Tipik özellikleri
İlişkili mutasyonlar
Heredite
I
Hafif, deformite yok
Normal veya hafif kısa boy, mavi sklera
COL1A1’deki kodonda erken duraksama
OD
II
Perinatal dönemde öldürücü
Doğumda kaburga ve uzun kemik kırıkları, belirgin deformite,
kafa kemiklerinde düşük yoğunluk
COL1A1 veya COL1A2’de glisinin yer değişikliği
OD nadiren OR
III
Şiddetli deformite
Kısa boy, üçgen yüz, şiddetli skolyoz, grimsi sklera, dentinogenezis imperfekta
COL1A1 veya COL1A2’de glisinin yer değişikliği
OD
IV
Orta derecede deformite
Orta derecede kısa boy, hafif-orta derecede skolyoz, grimsi veya beyaz sklera, Dİ
COL1A1 veya COL1A2’de glisinin yer değişikliği
OD
V
Orta derecede deformite
Hafif-orta kısa boy, radius başında çıkık, hiperplastik kallus, beyaz sklera
Bilinmiyor
OD
VI
Şiddetli-orta derecede deformite
Orta derecede kısa boy, skolyoz, kemik dokuda osteoid birikimi, kemik lamellerinde balık pulu görünümü, beyaz sklera
Bilinmiyor
OR
VII
Orta derecede deformite
Hafif kısa boy, kısa femur ve humerus, koksa vara, beyaz sklera
CRTAP’ın hipomorfik salınımı
OR
* Under L-thyroxine treatment
Nitekim bizim vakalarımızda da fizyoterapi çok önemli bir yer tut- muştur. Hastalar ayrıca bir ay alternatif bir yöntem olan biorezo- nans tedavisini uyguladılar. Biorezonans tedavisinin temeli şu şekilde açıklanmaktadır: İnsan organizması farklı elektromanye- tik frekanslar yayar. Eksternal titreşim frekansı canlının doğal fre- kansına yaklaştığında amplitüd maksimum değere ulaşır. Buna rezonans adı verilmektedir. Bu frekans düzenini bozan elektro- manyetik frekanslar belirlenir ve biorezonans cihazına transfer edilir. Elektrotlar vücudun belli yerlerine yerleştirilir. Cihazda has- talık yaptığı düşünülen frekanslar ters çevrilir ve hastanın vücu- duna geri verilir. Biyolojik, fiziksel frekansların bu şekilde güçlen- dirildiği ve biorezonans terapisinin vücudun kendi kendini iyileş- tirici gücünü bu şekilde uyardığı ve böylece kişinin bağışıklık sis- temini güçlendirdiği düşünülmektedir )8(. Biorezonas terapisinin artrit ve nevraljili hastalarda kullanımı ile ilgili yayınlar bulunmak- la birlikte Oİ’lı hastalarda pamidronat tedavisine yardımcı bir terapi olarak kullanımı ile ilgili yayınlar bulunmamaktadır.
Oİ’de ilaç tedavisi olarak bisfosfonatlar çocuk ve adölesanlarda temel tedavidir. Bisfosfonatlar osteoklast fonksiyonunu inhibe eden potent antirezorbtif ajanlardır. Buna rağmen osteoblast fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalık olarak Oİ’da kullanımları ise, kemik rezorbsiyon aktivitesini azaltmanın kemik yapım hücrelerinin güçsüzlüğünü kompanse edebileceği mantığı üzerinedir.
İlk olarak 1987 yılında bir çocuk hastada oral pamidronat kullanım vakası ile bisfosfonatlar Oİ tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır
)9(. Daha sonra takip eden zaman içinde farklı gruplar tarafından tedavi tecrübeleri yayınlanmış ve 1998 yılında çocuk ve adölesan büyük bir hasta grubunda siklik intravenöz pamidronat kullanımı- nın rapor edilmesi sonrası kullanımları yaygınlaşmıştır )10(.
Siklik intravenöz pamidronat tedavisi çalışmalarda genellikle 1-4 ay ara ile verilmiştir. Bu kronik kemik ağrısında belirgin ve hızlı bir azalma ve vertebral kemik kitlesinde hızlı bir artış ile karakterize- dir. Hatta kollaps gelişmiş vertebraların bile daha normal bir büyüklüğe ve şekle eriştiği bildirilmiştir )10-12(. En büyük iki çalış- ma hastaların yarısından çoğunda mobilitede düzelme bildir-
miştir )10,13(. Ancak tedavinin uzun kemik deformitelerini önleyip önlemediği veya skolyozun progresyonunu geciktirip geciktirme- diği bilinmemektedir.
Kemik histolojisi çalışmaları ise pamidronatın kortikal kemik kalın- lığını artırdığını göstermiştir )14(. Artan trabekül sayısına sekonder trabeküler kemik volümü de artmış ancak trabeküler kalınlık üze- rinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir. Yüksek doz bisfosfo- natların hayvan çalışmalarında görülen büyümeyi suprese edici etkileri nedeniyle, pamidronat tedavisinin çoccuklarda kullanımı ile ilgili endişeler olsa da, orta-şiddetli Oİ’sı olan çocuklarda pamidro- natın büyüme üzerinde negatif etkisi olmamıştır )13,14(.
Erişkin Oİ’lı hastalarda bisfosfonat kullanımı ile ilgili çalışmalar ise çok az sayıdadır. Shapiro ve arkadaşları tarafından yapılan göz- lemsel, randomize olmayan 63 tip I, 15 tip III ve 12 tip IV olmak üzere toplam 90 Oİ’lı hasta içeren bir çalışmada, 28 hastaya intravenöz pamidronat, 10 hastaya haftalık 70 mg. oral alendro- nat, 17 hastaya haftalık 35 mg. oral risedronat verilmiş, 35 hasta ise tedavisiz izlenmiştir )15(. Bu çalışmada intravenöz pamidronat tedavisi çocuklarda ve adölesanlarda kullanılan Montreal proto- kolüne )2( benzer şekilde, 1.5 mg/kg’dan hesaplanarak maksi- mum 60 mg tek doz olarak serum fizyolojik içinde intravenöz 4 saatlik infüzyon ile 3-4 ayda bir verilmiştir )15(. Ortalama 52 aylık tedavi sonrası hastaların kemik mineral dansite sonuçları 161 aya kadar izlenmiştir. Tip I ve bir bütün olarak tip III/IV hastalar değer- lendirildiğinde pamidronat tedavisi bazale göre L1-L4 kemik mineral dansitesinde anlamlı artış saptanmış )p=0.03(, oral bis- fosfonat tedavisi ise tip I Oİ’li hastalarda L1-L4 kemik mineral dan- sitesini sınırda anlamlı artırmıştır )p=0.047(. 5 yıllık takip ile teda- vi alan ve almayan hastalar kıyaslandığında ise pamidronat tedavisi alan tip III/IV hastalarda fraktür oranlarında azalma sap- tanmış ancak oral bisfosfonat tedavisi sonrası bu azalma görül- memiştir. Tip I Oİ’lı hastalarda ise bisfosfonat tedavisi fraktür hızı- nı azaltmamıştır. 46 erişkin Oİ hastasında bir başka bisfosfonat olan neridronatın etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, 30 dakika- lık intravenöz 100 mg. neridronat 3 ayda bir infüzyon 2 yıllık teda-
vi ve takip sonunda, kemik mineral dansitesinde anlamlı artma ve klinik fraktür riskinde anlamlı azalma sağlamıştır )16(. Erişkinlerde yapılan bir diğer çalışma ise, Chevrel ve arkadaşları tarafından 64 Oİ’lı hastada 10 mg/gün oral alendronatın etkileri- nin araştırıldığı 3 yıllık randomize plasebo kontrollü çalışmadır
)17(. Bu çalışmada alendronat tedavisi ile lumbal ve total kalça kemik mineral dansitesinde anlamlı artış olmuş ancak hasta sayısı alendronatın fraktür oranları üzerine etkisini değerlendir- mek için yetersiz olarak bildirilmiştir.
Bildirdiğimiz iki hasta açısından değerlendirdiğimizde, her iki hastada pamidronat tedavisinin herhangi bir yan etkisi olmamış- tır. Her iki hasta kemik ağrılarında belirgin azalma bildirmiş ve tedavi aldıkları bir yıl boyunca yeni kemik kırıkları olmamıştır. Ancak her iki hastada kilo kaybı, düzenli egzersiz, fizik tedavi gibi mobilize olmalarını olumlu etkileyecek başka faktörler de oldu- ğundan tek başına ilaç tedavisinin bu hastalarda ne düzeyde etkisi olduğunu ayırt etmek güçtür.
Bisfosfonat tedavisi ile ilgili önemli bir sorun bu tedavinin uzun vadedeki faydalı etkilerinin henüz bilinmiyor olmasıdır. Elli altı pediatrik Oİ’lı hastada yapılan dansitometrik bir çalışmada 3-4 yıllık pamidronat tedavisi sonrası kemik mineral dansitesindeki değişiklik hızının yavaşladığı görülmüştür )11(. Histolojik çalışma- larda da benzer şekilde iliak kemik kortikal kalınlığında pamidro- nat tedavisinin ilk 2.4 yılında yaklaşık 2 katı artma görülürken, 3 yıl daha tedaviye devam edildiğinde çok hafif değişiklik saptan- mıştır )17,18(. Bu nedenle, tedavinin uzun vadeli sonuçları henüz bilinmediğinden pamidronat tedavisinin süresinin genç erişkin- lerde sınırlı tutulması önerilmektedir )2(.
Gelecekte Oİ tedavisinde sağlıklı kişilerden kemik iliği stromal hücre transplantasyonu yapılması ve gen mutasyonlarını elimine edici yaklaşımlar umut vadeden tedavi yöntemleri olabilir )2(.
Kaynaklar
Van Dijk FS, Pals G, Van Rijn RR, Nikkels PGJ, Cobben JM. Classification of osteogenesis imperfecta revisited. Eur J Med Genet 2010;53:1-5.
Glorieux F. Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:85-100.
Fano V, Rodríguez CM, Del Pino M, Buceta S, Obregón MG, Primomo C, García H, Miscione H, Lejarraga H. Osteogenesis imperfecta. Clinical, functional and multidisciplinary evaluation of 65 patients. An Pediatr )Barc( 2010;72:324-30.
Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979;16:101-16.
Sillence DO, Barlow KK, Garber AP, Hall JG, Rimoin DL. Osteogenesis imperfecta type II delineation of the phenotype with reference to genetic heterogeneity. Am J Med Genet 1984;17:407-23.
Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet 2004;363:1377-85.
Cabral WA, Chang W, Barnes AM, Weis M, Scott MA, Leikin S, Makareeva E, Kuznetsova NV, Rosenbaum KN, Tifft CJ, Bulas DI, Kozma C, Smith PA, Eyre DR, Marini JC. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nat Genet 2007;39:359-65.
Jia D, Li G. Bioresonance hypothesis: a new mechanism on the pathogenesis of trigeminal neuralgia. Med Hypotheses 2010;74:505-7.
Devogelaer JP, Malghem J, Maldague B, Nagant de Deuxchaisnes C. Radiological manifestations of bisphosphonate treatment with APD in a child suffering from osteogenesis imperfecta. Skeletal Radiol. 1987;16:360-3.
Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-52.
Rauch F, Plotkin H, Zeitlin L, Glorieux FH. Bone mass, size and density in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous pamidronate therapy. J Bone Miner Res 2003;18:610-4.
Arikoski P, Silverwood B, Tillmann V, Bishop NJ. Intravenous pamidronate treatment in children with moderate to severe osteogenesis imperfecta: assessment of indices of dual-energy X-ray absorptiometry and bone metabolic markers during the first year of therapy. Bone 2004;34:539-46.
Aström E, Söderhäll S. Beneficial effect of long term intravenous bisphosphonate treatment of osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child 2002;86:356-64.
Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. The effects of intravenous pamidronate on the bone tissue of children and adolescents with osteogenesis imperfecta. J Clin Invest. 2002;110:1293-9.
Shapiro JR, Thompson CB, Wu Y, Nunes M, Gillen C. Bone mineral density and fracture rate in response to intravenous and oral bisphosphonates in adult osteogenesis imperfecta. Calcif Tissue Int 2010;87:120-9.
Adami S, Gatti D, Colapietro F, Fracassi E, Braga V, Rossini M, Tatò L. Intravenous neridronate in adults with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2003;18:126-30.
Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Duboeuf F, Garnero P, Arlot M, Raynal C, Meunier PJ. Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with osteogenesis imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial. J Bone Miner Res 2006;21:300-6.
Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Pamidronate in children with osteogenesis imperfecta: histomorphometric effects of long-term therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:511-6.
