Doğumsal Metabolizma Bozukluklarına Yaklaşım

 

Giriş

Kalıtsal metabolik hastalıklarının genel olarak görülme sıklığı 1:4000-5000’dir. Bir kaç istisna dışında metabolik has- talıkların büyük çoğunluğu otozomal resesif kalıtım göste- rir. Ülkemizde akraba evliliği oranın yüksek olması meta- bolik hastalık olasılığını artırmaktadır. Ailede benzer bir hi- kayeye sahip olgu varlığı tanı açısından önemlidir. Otozo- mal resesif kalıtımlı hasta erkek veya kız cinsiyete sahip iken X bağlı kalıtım gösteren hastalık hasta dayı veya erkek kar- deş, hafif etkilenmiş ve fazla klinik vermeyen kız cinsiyet- te görülür. Mitokondrial hastalıklarda çoğunlukla maternal kalıtım söz konusudur (1).

Kalıtsal metabolizma hastalığı şüphesi olan bir has- tada öyküde şu konulara yer verilmelidir (1):

Tekrarlayan kusma atakları, mama intoleransı

Açıklanamayan, sıvı ile düzelen dehidratasyon atakları

Hipoglisemi atakları

Akut hastalık ile orantısız şiddet ve sürede metabolik kriz

Ailevi trombemboli hikayesi

Kazanılmış yeteneklerin kaybı ile birlikte gelişme geri- liği varlığı

Egzersiz sonrası kas krampları

Ailede açıklanamayan çocuk ölümleri

Metabolik krizi tetikleyici faktör sorgulanmalıdır:

Bazı şekerlerin (früktoz, laktoz, glukoz, sukroz) alınması

Protein alımının artırılması

Enfeksiyon, açlık, ateş gibi katabolizma artıran durumlar

Anestezi ve cerrahi girişimler

Bazı ilaçlar

Metabolik hastalıklar intrauterin dönemden başlayarak erişkin dönem dahil geniş bir zaman aralığı içinde kendini gösterebilir. Kalıtsal metabolizma hastalıkları hemen her or- ganı tutabilir (2).

Doğumsal metabolik hastalıklar değerlendirilirken üç gru- ba ayrılır: entoksikasyon tipi, enerji eksikliği tipi ve karı- şık tip doğuştan metabolizma hastalıklar (2).

Grup 1: Entoksikasyon Tipi Hastalıklar

Oluşan metabolik blok sonucu ara ürünler birikerek akut ilerleyici zehirleyici bir klinik oluşturur. Bu grupta amino- asit metabolizması bozuklukları (fenilketonuri, akça ağaç şurubu kokulu idrar hastalığı (MSUD), homosistinuri, tiro- zinemi vs.), pek çok organik asiduriler (metilmalonik asi- duri, propionik asiduri, izovalerik asiduri vs.), doğumsal üre siklüs defektleri, şeker entoleransı (galaktozemi, herediter früktoz enteloransı), metal entoksikasyonu (Wilson, Men- kes, hemokromatozis) ve porfiri yer alır (2,3).

Bu hastalık grubunun paylaştığı ortak klinikte embriyo- fetal gelişim etkilenmez, semptomsuz bir ara dönemden son- ra “entoksikasyon tipi” klinik işaretler akut (kusma, koma, karaciğer yetersizliği, tromboembolik komplikasyonlar

 

vs.) veya kronik (organ yetersizliği, gelişme geriliği, lens ektopisi, kardiyomyopati) olarak ortaya çıkar. Semptomsuz aralığın süresi saat, gün veya hafta olarak ifade edilebilir. Katabolizma, açlık, infeksiyon ve besin alımı atağı başla- tabilir. Klinik prezentasyon geç dönemde veya aralıklı gö- rülebilir (Tablo 1) (2).

Nörotransmiter sentez veya metabolizması ile ilgili hastalıklar (monoaminler, GABA, glisin) patofizyolojileri biraz farklı olsa da entoksikasyon grubu hastalıklar içinde sayılır (2).

 

Tablo 1. Entoksikasyon tip metabolik hastalıkların or- tak özellikleri

Emriyo veya fetüsü etkilemez.

Semptomsuz ara bir dönem vardır.

Entoksikasyon akut veya kronik olabilir.

Açlık, katabolizma, ateş, infeksiyon veya besin me- tabolik krizi başlatır.

 

Grup 2: Enerji Metabolizması Hastalıkları

Bu grup hastalıklar karaciğer, kalp, kas, beyin veya di- ğer dokularda enerji üretimi veya tüketimindeki kısmi ek- sikliğe bağlı klinik oluşturur. Bu grup hastalıklar sitoplaz- mik ve mitokondrial enerji yetersizliği olmak üzere iki bö- lüme ayrılabilir. Mitokondrial hastalıklar genelikle ciddi olup tedavisi günümüzde mümkün olamamaktadır. Doğumsal laktik asidemi (piruvat taşıyıcı defekti, piruvat karboksilaz, piruvat dehidrogenaz ve krebs siklüs enzim eksiklikleri), mi- tokondrial solunum zincir hastalıkları (mitokondrial zinci- rin kendisi, taşıyıcılar, Koenzim Q10 sentez defekti), yağ ok- sidasyon defekti, keton cisim metabolizması bozuklukları bu kapsamda değerlendirilir. Sitoplazma enerji yetersizli- ği genellikle daha az ciddidir. Glikoliz, glikojen ve gluko- neogenez metabolizması, hiperinsulinizm, kreatin metabo- lizması bozukluğu ve pentoz fosfat yolu bozuklukları bu bö- lümde yer alır. Bu grupta görülen yaygın semptom hipogli- semi, hiperlaktikasidemi, hepatomegali, ciddi hipotoni, myopati, kardiomyopati, kardiak yetersizlik, dolaşım kolap- sı, ani beklenmedik ölümdür. Bazı mitokondrial hastalıklar ve pentoz fosfat yolu defektleri emriyofetal gelişimi etki- leyerek dismorfi, displazi ve malformasyonlara neden ola- bilir (Tablo 2). Tanı zordur. Enzim analizi için biyopsi, fib- roblast kültürü ve moleküler analiz gerekir (2,3).

 

Tablo 2. Enerji metabolizması bozukluklarının ortak özellikleri

Bazı mitokondrial hastalıklar, pentoz fosfat yolu defektleri emriyo veya fetüsü etkileyerek malfor- masyonlara neden olabilir.

Doğumda klinik verir. Ara dönem yoktur.

Enerjiyi çok kullanan organlar daha çok etkilenir (Hepatomegali, Myopati, kardiyomyopati, optik at- rofi, ani ölüm)

Katabolizma tekrarlayan krizlere neden olur.

 

 

Grup 3: Kompleks Molekül Hastalıkları

Bu grup hastalıklarda hücre organellerindeki kompleks mo- leküllerin sentezi veya yıkımı bozuktur. Semptomlar kalıcı, ilerleyici olup araya giren olaylardan veya besin alımından bağımsızdır. Tüm lizozomal depo hastalıklar, peroksizomal hastalıklar, hücre içi trafik ile ilgili hastalıklar, alfa-1 antitrip- sin eksikliği, doğumsal glikozilasyon hastalıkları (CDG) ve kolesterol sentez hastalıkları bu grupta yer alır (Tablo 3) (2).

 

Tablo 3. Kompleks molekül metabolizması bozukları- nın ortak özellikleri

Semptomlar kalıcı, ilerleyicidir.

Araya giren infeksiyonlardan veya besin alımından etkilenmez.

Yenidoğan döneminde hidrops fetalise neden olabi- lirler.

Pek çok sistemi (iskelet, kalp, beyin, göz) etkileye- bilir.

 

Klinik Prezentasyon

Kalıtsal metabolik hastalıklar sıklıkla ensefalopati ile sey- reden akut kriz üreten hastalıklar, daha çok kronik ve sesiz seyreden hastalıklar olmak üzere iki gruba ayrılır (4).

Akut Başlangıç

Kalıtsal metabolik hastalığa sahip çocuklar çoğunlukla doğumda normal gözükür. Bunun nedeni hastalıktan sorum- lu metabolik molekül boyutunun küçük olup plasentadan ge- çebilmesi ve anne metabolizması tarafından ortadan kaldı- rılabilmesidir. Böyle bir çocuk doğduğunda farklı periyot- larda (günler, haftalar, aylar ve nadiren yıllar içinde) meta- bolik birikim oluşarak semptomlar ortaya çıkar (4).

Akut başlangıç süt çocukluğu ve çocukluk döneminde çok sık görülür. Süt çocukluğu döneminde emmede azalma ve huzursuzluk şeklinde kendini gösterir. Bu belirtiler ile ka- lıtsal metabolik hastalığı genel çocukluk hastalıklarından ayır- mak güçtür. Kusma, solunum sıkıntısı ve hatta koma duru- mu çoğunlukla infeksiyon veya sepsisa bağlanır, metabo- lik hastalıklar pek akla gelmez. Rutin kan testleri, kültür- ler ve göğüs radyografileri önemli olmayan sonuçlar verir. Bu aslında önemli bir ipucudur. Klinisyen için önemli bir diğer ipucu da standart tedaviye rağmen düzelmenin yete- rince olmamasıdır (4).

Organik asidemi, üre siklüs defekti ve bazı aminoasit me- tabolizması bozuklukları akut ensefalopati ile sonuçlanabi- lir. Akut ensefalopatisi olan bir çocukta klinisyen pH, lak- tat, elektrolit konsantrasyonu, karaciğer fonksiyonları, glu- koz düzeyini değerlendirmeye almalıdır. Açıklanamayan le- tarji ve kusması olan hasta görünümlü her çocukta amon- yak düzeyi ölçülmelidir. İdrarda keton varlığı önemli ola- bilir, bakılmalıdır. Bu basit testler metabolik hastalıklar ara- sında ayrıcı tanı yapmamıza olanak verecektir (4). Yazının sonunda ileri metabolik testlerin nasıl yorumlandığına dair ek tabloları (Ek1-4) görebilirsiniz.

 

Asidoz

Asidoz varlığı infeksiyon, dehidratasyon, zehirlenme, hi- poksi veya metabolizmanın doğuştan gelen bir hata ile bo- zulduğuna işaret eder. Organik asid hastalıkları asidik me- tabolitlerin vücutta birikimi ile asidoz üreten metabolik has- talık grubudur. Hipoglisemi, laktik asidoz, ketozis, hafif veya orta derecede amonyak yüksekliğinin birlikte veya tek tek tabloya eşlik ettiğinin belirlenmesi organik asidemilerin ay- rıcı tanısında yardımcı olur (Şekil 1) (4).

 

Şekil 1. Metabolik asidoza tanısal yaklaşım (2) IVA=izovalerikasidemi;KGDH=ketoglutarat dehidrogenaz; MMA=metilmalonik asidemi; transferaz;PA=propionik asidemi)

 

Hipoglisemi ve laktik asidoz birlikteliğine anlamlı ke- tozisin eşlik etmemesi glukoneogenez hastalıklarını araştır- mayı düşündürür. Anlamlı laktik asidoz, enerji üretiminde bir sorun olduğu anlamına gelir. Mitokondrial oksidatif fos- forilasyon defekti, piruvat dehidrogenaz eksikliği ve alfa ke- toglutarat dehidrogenaz eksikliği bu tür hastalıklara örnek verilebilir. Asidozlu bir hastada anyon açığı normal ise re- nal tubuler asidoz düşünülmelidir (4).

Laktik Asidoz

Glikojen depo hastalıkları, piruvat metabolizması bozuk- luğu (PDD, PCD, KGDH), früktoz 1,6 difosfataz eksikliği ve mitokondrial oksidatif fosforilasyon defekti laktik asido- za doğrudan neden olurken organik asit hastalıkları sekon-

 

Şekil 2. Primer laktik asidemide tanısal yaklaşım (2).

 

 

der olarak laktik asid yüksekliğine neden olabilir. Laktik asi- dozlu hastlarda piruvat ölçümü önemlidir (Şekil 2). Ancak bu ölçümün hasta başında yapılması gerekmektedir. Laktat: Piruvat oranı 25 in altında ise normaldir. Bu oranın yüksel- mesi piruvat dehidrogenaz eksikliği veya glukoneogenez bo- zukluklarında görülür. Laktat: Piruvat oranı 30 un üzerine çıkarsa bu durum piruvat karboksilaz eksikliği, KGDH ek- sikliği veya oksidatif fosforilasyon defektlerine işaret eder. Keton cisimciklerini ölçümü de bazen önemli olabilir. Ör- neğin: oksidatif fosforilasyon defektlerinde birer keton ci- simciği olan 3-hidroksibutiratın asetoasetik asite oranı: 2 ve üzerindedir (4).

Ketozis

Ketozis bazı koşullarda fizyolojik bir olaydır. Ancak asi- doza neden olacak şiddette ise normal değildir. Yenidoğan- larda idrarda keton görülmesi her zaman için patolojiktir. Or- ganik asidurilerin çoğunda ketoasidoz görülür. Açlıkta ve toklukta süreğen ketozis keton yıkım defekti adını verdiği- miz metabolik hastalıklara işaret eder (Şekil 3) (4).

 

Şekil 3. Ketozise tanısal yaklaşım (2)

(MCT: Orta zincirli trigliserid, SCHAD:Kısa zincrli hidroksiacil KoA dehidrogenaz eksikliği, MCAD: Orta zincirli KoA acil de- hidrogenaz eksikliği)

 

Hiperamonemi

Amonyak üre siklüs defekti, bazı organik asidemiler ve yağ oksidasyon defekti gibi pek çok metabolik hastalık grubun- da görülebilir. Organik asidemilerde genelde asidoz, yağ ok- sidasyon defektlerinde ise hipoglisemi eşlik eder. Üre siklüs defektlerinde hipoglisemi veya asidoz bulunmaz (Şekil 4) (3).

tHipoglisemi

Hipoglisemi tirozinemi, glikojen depo hastalığı tip IV, galaktozemi, Neiman Pick Tip C gibi hastalıklarda karaci- ğer yetersizliği ile ilişkili olabilir. Hipoglisemiye izole he- patomegali eşlik ederse glikojen depo hastalıkları (tip 1, 3,6,9) ve früktoz 1,6 difosfataz eksikliği düşünülmelidir. Hipogli- semi ile birlikte ketozis ve/veya asidoz varlığında muhte- melen neden organik asiduridir. Yenidoğan dönemi dışın- da ketozis olmaksızın hipoglisemi ile karşılaşılırsa yağ ok- sidasyon defekti araştırılmalıdır. Son olarak hipoglisemi, hi- ponatremi ve hipotansiyon birlikteliği adrenal yetersizliğe işaret eder (4).

 

Şekil 4. Üre siklüs defektinde ayırıcı tanı (2,3).

 

Tedavi

Metabolik koma durumunda 48-72 saat içinde testler so- nuçlandırılarak hastalığa yönelik uygun tedavinin yapılma- sı mortalite ve morbite açısından önemlidir. Tedavi çoğun- lukla tanıya ulaşılmadan başlatılabilir (3,4).

Asidoz olmaksızın hiperamonemi üre siklüs defektinin belirtisidir. Artmış Amonyak, ilaçlar (sodyum benzoat ve sod- yum fenilasetat, argini) ile düzeltilemez ise hemodiyaliz ile uzaklaştırılır. Üre siklüs defekti veya protein entoleransı ile ilgili diğer hastalıklarda (organik asiduri) tedavi başlangı- cında hastanın protein alımı kesilir. Yeterli enerji intrave- nöz yoldan karbohidrat (%10 glukoz) ve yağ emülsiyonla- rı ile sağlanır (3,4).

Metabolik hastalıklarda enzimlerin kofaktörü olan vita- minleri vermek fayda sağlayabilir. Kokteyl olarak isimlen- dirilen vitamin karışımı: vitamin B12 (1 mg/gün intramüs- küler), tiamin (50 mg oral), biotin (10 mg oral), riboflavin ( 50 mg), folik asit (10 mg) ve karnitin (100 mg/kg) den olu- şur (3,4).

Hipoglisemi ile başvuran hastalarda glukoz düzeyini nor- mal aralıkta tutmak amaçlanmalıdır.

Kronik Seyir

İkinci grup hastalıklar kronik seyir gösterir. Doğumdan erişkin döneme kadar herhangi bir dönemde çok sayısız işa- ret ve semptomlar ile kendini gösterebileceği için tanı zor- dur. Bu tür hastalıkların en büyük grubunu nörolojik bozuk- luk yaratan hastalıklardır. Spesifik belirli organları etkile- yen hastalıklar ikinci grup, dismorfik bulgular oluşturan has- talıklar ise üçüncü grupta yer alır (4).

Nörolojik Bulgu Veren Hastalıklar

Nörolojik bulgular içinde psikomotor gecikme veya ge- rilik, nöbetler, hareket hastalıkları, sağırlık ve körlük sayı- labilir. Psikomotor gerilik metabolik hastalıklarda en yay- gın görülen bulgudur. Kalıtsal metabolik hastalıklardaki ge- lişme gecikmesi izole (konuşma gecikmesi) olmaktan çok globaldir ve kazanılan fonksiyonların kaybı şeklindedir (4).

 

Nöbetler (sıklıkla myoklonik veya parsiyel kompleks nö- betler) sıklıkla antikonvülzan tedaviye dirençlidir (3,4).

Distoni ve kore gibi hareket hastalıkları kalıtsal metabo- lik hastalıklar ile ilişkili olabilir. Bazen çakışmalar olsa da hastalıklar ya gri maddeyi ya da beyaz cevheri etkilerdir. Has- talıklar gri maddeyi yaşamın erken döneminde etkiler. Nö- rolojik gelişimdeki duraksamaya nöbetler, hareket hastalı- ğı, işitme kaybı veya körlük eşlik edebilir. Beyin MR ince- lemesinde yanlızca serebral atrofi görülebilir veya normal olarak değerlendirilir. Bazı mitokondrial hastalıklar ve nö- rolojik lizozomal hastalıklar bu gruba örnek verilebilir (3,4). Beyaz cevheri etkileyen hastalıklar hipotoni veya hiper- toni şeklinde tonus değişikliğine, motor fonksiyonlarda ge- cikme veya kayıp şeklinde kendini gösterir. Bu grup hasta- lıklara Canavan hastalığı, Aleksander hastalığı gibi lökodis- trofiler ve bazı lizozomal hastalıklar örnek verilebilir (3,4). Bazı kalıtsal metabolik hastalıklar nöronal migrasyon de- fektlerine neden olur. Peroksizomal hastalıklar ve doğum-

sal glikozilasyon hastalıklar bu grupta yer alır (3,4).

İnme çocuklarda alışılmadık bir durum olup, homosisti- nuri ve MELAS (mitokondrial ensefalopati, laktik asidoz ve inme benzeri epizot) akla getirmelidir. Fabry hastalığı ve bazı doğumsal glikozilasyon hastalıklarda inme ile ilişkilidir (3).

Spesifik Organları Etkileyen Hastalıklar

Karaciğer veya Dalak

Karaciğer hastalığı hipoglisemi, kolestaz veya karaciğer yetersizliği ile siroza neden olabilir. Tirozinemi, galaktoze- mi, herediter früktoz entoleransı, Zelweger spektrumu pe- roksizomal hastalıklar, CDG, alfa 1-antitripsin eksikliği, Wil- son hastalığı ve mitokondrial hastalıklar siroza neden olur. Hipoglisemi glikojen depo hastalığı veya yağ oksidasyon defektinin bir işareti olabilir. Lizozomal depo hastalıkları, özellikle mukopolisakaridozlar hepatosplenomegali, dismor- fik özellikler, entelektüel dengesizlik ve kısa boy ile karak- terizedir (4).

Kalp

Bazı yağ oksidasyon defektleri ciddi kardiomyopati şek- linde belirti verir. Karnitin metabolizması bozukları, Pom- pe hastalığı, Fabry hastalığı, GM1 gangliosidoz, CDG ve bazı mitokondrial hastalıklar diğer kardiyak tutulum yapabilen hastalıklardır (4).

Böbrek

Glutarik asiduri tip II mikrokistler içeren genişlemiş bir böbreğe sebep olabilir. Galaktozemi ve kalıtsal früktoz en- toleransı tedavisiz hastalarda proksimal tubuler disfonksi- yona ve böbrek yetersizliğine neden olur. Tirozinemi tip 1 de tubuler disfonksiyon hipofosfatemik rikets şeklinde kendini gösterir. Sistinoz glomerüler fonksiyonda azalma ve son dönem böbrek yetersizliğine neden olan hastalıklardan birisidir. Fankoni sendromuna (aminoasiduri) bazı mitokon- drial hastalıklar sebep olabilir (4).

 

Kas

Kas güçsüzlüğü glikojen depo hastalıkların myopatik for- munda görülebilir. Mitokondrial hastalıklar laktik asidoz ile birlikte veya değil kas güçsüzlüğüne neden olabilir (4).

Göz

Katarakt, galaktozemi, peroksizomal hastalıklar, Lowe sendromu, alfa manosidoz, galaktokinaz eksikliği, mitokon- drial solunum zincir hastalıkları, sialidoz, lizinurik protein entoleransı, Sijögren Larsson sendromu ve Wilson hastalı- ğının bir bulgusu olabilir. Korneal opasite MPS I ve MPS6, Wilson hastalığı, galaktosialidoz, sistinoz, Fabry hastalığı ve tirozineminin oküler formunda görülür. Homosistinüri ve Marfan sendromu, molibden kofaktör eksikliği, sülfit oksi- daz eksikliği, Marshall sendromu gibi lens dislokasyonu ile ilişkilidir. Kiraz kırmızı makula belirli lizozomal hastalık- larda retinada metabolik birikim sonucu oluşur. Bu hasta- lıklara örnek olarak Tay Sachs hastalığı, GM1 gangliosidoz, sialidoz, Neiman Pick Hastalığı, Farber hastalığı, galakto- sialidoz ve metakromatik lokodistrofi verilebilir (3,4).

Mitokondrial hastalıklar (Leigh sendromu, Kearns Sayre sendromu) kronik eksternal oftalmopleji ve retinitis pigmen- toza ile ilişkili olabilir. Doğumsal glikozilasyon bozuklukla- rı, seroid lipofusinoz ve peroksizomal hastalıklar retinitis pig- mentozanın görülebildiği diğer metabolik hastalıklardır (3,4).

Deri

Biotinidaz eksikliği sıklıkla alopesi ve ekzema benzeri döküntü oluşturur. Fabry hastalığında anjiokeratom karak- teristik olarak görülür. Ancak spesifik değildir. Fukosidoz, beta mannosidoz, galaktosialidoz ve aspartilglukozaminu- ri de de görülür. Menkes sendromu anormal saç (yün saç) görüntüsüne neden olur. Ancak arginik asiduri ve sitrulli- nemide de kırılgan saç görülebilir. Farber hastalığı eklem çevrelerinde subkutanöz nodüller ve kontraktür ile karak- terizedir (3,4).

Dismorfik Özellikler

Dismorfik özellikler önemli bir ipucu olabilmektedir. Mu- kopolisakaridozlarda gene olarak kaba yüz, hepatospleno- megali ve kısa boy görülür. Mannosidoz, galaktosialidoz, aspartilglukozaminuri, sialidoz, I cell hastalığı Mukopoli- sakaridoz benzeri görünüme neden olur (3,4).

Zelweger sendromu, yüksek ve geniş alın, düz oksiput, bü- yük geniş ön fontanel, basık burun kökü, hipoplastik supra- orbital halka, epikantus, mikrognati ve öne bakan burun de- likleri şeklinde görüntü verir. CDG hastalıkları büyük kulak, şaşılık, anormal yağ dağılımı ile fenotip oluşturabilir (3,4). Doğumsal metabolik hastalık gruplarından kısaca bah-

sedelim:

Doğumsal metabolik hastalık grupları

Aminoasit hastalıkları

Aminoasit metabolizması hastalıklarında tek tip proto- tip olacak bir hastalık yoktur. Her hastalıkta klinik kendi-

 

ne özgüdür. Bu gruba dört hastalık örnek olarak verilebilir. Fenilketonüri, fenil alanin metabolizması bozukluğudur.

Tedavi edilmediğinde entelektüel yıkıma neden olur (5). Akça Ağaç Şurubu Kokulu idrar hastalığı (MSUD) dal-

lı zincili aminoasitlerin yıkım bozukluğudur. Hastalığın beş alt tipi olmakla beraber yenidoğan döneminde başlayan kla- sik formu tedavi edilmez ise koma ve ölümle sonuçlanır (5). Tirozineminin pek çok çeşidi vardır. Hepatorenal Tiro- zinemi (Tip 1), karaciğer yetersizliği (yükselmiş transami- naz konsantrasyonu, hiperbilirubinemi, koagulopati, asit ve gastointestinal kanama) böbrek (tubuler disfonksiyon) ve pe- riferik sinir tutulumu (ağrılı kriz, güçsüzlük veya paralizi) ile prezente olabilir. Tip 2 tirozinemi hastalığın okülokuta- nöz formu olup korneada lezyon ve deride belirti verir (2,3,5). Homosistinüri sistatyon beta sentetaz eksikliği sonucu olu- şan bir hastalıktır. Marfanoid özellikler (araknodaktili), vas- küller (tromboemboli) ve santral sinir sistemi anormallikle- ri (mental retardasyon, inme ve nöbetler) ile belirti verir (2).

Üre Döngüsü Bozuklukları

Aminoasitlerin yıkımı sırasında deaminasyon sonucu amonyak oluşur. Üre döngüsü aşırı amonyağı üreye dönüş- türerek idrar ile uzaklaştırır. Üre döngüsü bozukluklarının klasik formu doğumdan birkaç gün sonra beslenmede az- lık, kusma, taşipne (solunumsal alkaloz) ve huzursuzluk şek- linde başlar ve komaya dönüşür. Üre döngüsü bozuklukla- rının geç formu da mevcuttur. Ornitin transkarbamilaz ek- sikliği (OTC) X bağlı kalıtım gösterir, erkeklerde çok yay- gındır. Ancak taşıyıcı olan kızlar bazen yaşam süreleri için- de semptomatik hale gelebilirler. Üre döngüsü bozuklukla- rı içinde sadece arginaz eksikliği hiperamonemi ile klinik vermez, onun yerine ilerleyici spastik quadripleji, tremor, koreatetoz, ataksi, nöbetler, gelişimde yavaşlama şeklinde bulgu verir. Üre döngüsü bozukluklarının tanısındaki en bü- yük güçlük rutin tetkikler içerisinde amonyağın yer alma- masındandır. Üre döngüsü bozukluğu olan pek çok hasta baş- langıçta sepsis sanılır. Amonyak ve plazma aminoasitleri- nin ölçümü ile tanıya ulaşılır. Orotik asit düzeyi ölçümü ba- zen üre döngüsü bozukluklarının ayırıcı tanısından gereke- bilir. Karbamil Fosfat Sentetaz ve N-asetil glutamat sente- taz eksikliğinde orotik asit düzeyi normal veya düşük, OTC eksikliğinde yüksek bulunur (2,3, 5).

Organik Asit Hastalıkları

Bu grup hastalıklar aminoasit yıkım yolaklarındaki enzim eksikleri sonucu oluşur. Metabolitlerin birikimine bağlı asi- doz bu hastalıkların doğasında görülür. Hipoglisemi, laktik asidoz ve ketozis birlikte veya ayrı ayrı görülür. İdrar orga- nik asit analizi ve acil karnitin profili tanıya yardımcıdır (2).

Karbohidrat Hastalıkları

Glikojen Depo Hastalıkları

Bu grup hastalıklarda primer karaciğer, karaciğer ve kas veya primer kas etkilenir. Glikojen depo hastalığı tip 1,3,6,9 da hipoglisemi ve hepatomegali görülür. Glikojen depo has-

 

talığı tip 3 kası etkilemeyen 3b, kası etkileyen 3a olmak üze- re iki tipe ayrılır. Glikojen depo hastalığı tip 4 te karaciğer anormal yapıda glikone birikir, yaşamın ilk aylarından itiba- ren siroza neden olacak ciddi karaciğer hastalığına neden olur. Glikojen depo tip 2,5, 7 primer kasları etkiler. Glikojen depo hastalığı tip 2 erken dönemde ilerleyici kardiomyopati ve hi- potoni oluşturan bir lizozomal hastalıktır. Glikojen depo has- talığı tip 5 ve 7 adolesan dönemde egzersiz entoleransı ve myoglobulinuriye neden olur (2,5).

Hipoglisemi ve hepatomegali glikojen depo hastalığı şüp- hesi oluşturur. Bu durumda glukoz, urik asit, transaminaz, kolesterol ve trigliserid düzeyi ölçümü faydalı olur. Gliko- jen depo tip 1, açlıkta belirgin laktat, urik asit ve koleste- rol yüksekliği ile diğer tiplerden ayrılır. Glikojen depo tip 3 normal veya hafif artmış laktik asid düzeyi, normal ürik asit, glikojen depo tip 1 den daha yüksek trigliserid ve ko- lesterol düzeyi gösterir. Kreatinin fosfokinaz (CPK) ileri ço- cukluk veya adolesan düzeyde yüksek bulunursa kas tutu- lumu olduğuna işaret eder. Glikojen depo tip 6 ve 9 daha se- lim seyirlidir. Hipoglisemi hafif seyirlidir, karaciğer büyük- lüğü puberteden sonra geriler. Glikojen depo tip 4’te kara- ciğer yetersizliği ve portal hipertansiyon görülür (2,5).

Glikojen depo tanısı konulan bir hastada hangi tip oldu- ğu artık genetik analizler ile mümkün olmaktadır (2).

Galaktozemi

Galaktoz metabolizmasının üç hastalığı vardır. Klasik ga- laktozemide az kilo alma, zayıf beslenme, kusma, huzursuz- luk, katarakt, sarılık ve hepatomegali görülür. Hastaların ço- ğunluğunda E.coli sepsisi oluşur. Tedavi edilmez ise portal hipertansiyon, asit ve siroz gelişir. Tanı için eritrosit içi en- zim düzeyi ölçümü gereklidir (2,5).

Kalıtsal Fruktoz Entoleransı

Fruktoz meyva şekeridir. Çay şekeri olan sukroz (frük- toz ve glukoz) da früktoz içerir. Fruktoz ile karşılaşma has- tada kusma ve beslenme sorunu oluşturur. Fruktoz alımına devam edilirse hipoglisemi, hepatomegali, sarılık, karaci- ğer yetersizliği ve renal disfonksiyona neden olur. Fruktoz alımı durdurulursa tablo hızla geriler. Tanı genetik analiz ile mümkündür (5).

Fruktoz 1,6 Bifosfataz Eksikliği

Bu enzim eksikliği glukoneogenez kusuruna neden olur. Hipoglisemi, laktik asidoz, ketozis ve hepatomegali sık görülen bulgularıdır (5).

Protein Glikozilasyon Hastalıkları

Vücuttaki proteinlerin % 50 sin şeker zinciri (glikan) ile şekillendirilmiştir. Glikan zinciri protein fonksiyonlarını mo- düle eder, proteinin yarı ömrünü belirler, yeni yapılar (ko- lajen ve proteoglikan gibi) oluşturmasına yardım eder, an- tikor tanımı için gereklidir. Proteinler ile şeker zinciri ara- sında 3 tip (N, C, O) bağlantı vardır (5).

 

N tipi glikozilasyon defekti pek çok organ sistemini et- kiler, doğumsal glikozilasyon defekti olarak adlandırılmış- tır. Mental retardasyon, hipotoni, nöbet, hepatik disfonksi- yon,kusma, tekrarlayan infeksiyon ve serebellar hipoplazi bu grubun ana özellikleridir (5).

Ehler Danlos sendromunun progeroid varyantı, multipl ekzostos sendromu, Walker Warburg sendromu, kas-göz be- yin hastalığı, kavşak kas distrofisi ve birkaç doğumsal kas distrofisi O tipi glikozilasyon defektine örnek verilebilir (5). N tipi glikozilasyon defektlerinin tanısında transferin elek- troforezi kullanılır. O tipi glikozilasyon defektlerinin tanı- sı güçtür, bu test faydalı değildir. Kas biyopsisinde distrog- likan anormalliklerine mannoz bağı açısından immunokim- yasal olarak bakılabilir. Apolipoprotein C-III elektroforezi proteoglikan ile ilgili O tipi glikozilasyon defektlerinde kul-

lanılabilir (5).

Lizozomal Hastalıklar

Lizozom kompleks molekülleri parçayabilen çok sayı- da enzimi içeren hücre içi organelidir. Enzim eksikliği so- nucu ara metabolik ürünler lizozomda birikir. Zamanla de- polanan materyal hücreye zarar verir ve hastalık semptom- ları ortaya çıkar. Burada 3 grup lizozomal hastalıktan bah- sedilecektir (5).

Birinci grupta polisakarid zincirin (glikozaminoglikan) yıkımından sorumlu olan enzimlerin eksikliği sonucu mu- kopolisakaridoz oluşur. İkinci grup daha az komplek poli- sakarid ile glikoproteinlerin yıkımından sorumlu enzim ek- sikliği ile oluşur, oligosakaridozlar adını alır. Oligosakari- doz grubu hastalıklar içinde mannosidoz, sialidoz, fukosi- doz ve aspartilglukozaminuri yer alır. Üçüncü grup sfingo- lipidoz olarak adlandırılan hastalık grubudur. Sfingolipidoz grubu içinde Fabry, Farber, Gaucher, Krabbe, Neiman Pick, GM1 gangliosidoz, GM2 gangliosidoz ve metakroma- tik lokodistrofi yer alır (5).

Mukopolisakaridozlar (MPS)

MPS li çocuklar doğumda normaldir. Hastalık tiplerinin çoğu ilerleyici olup nörolojik gerileme yaratır. Hastaların çoğu mental retardedir. Hepatosplenomegali bulunur. Kemik tutulumu kısa boya ve karakteristik radyolojik bulgulara (di- zostozis mültipleks) neden olur. MPS li çocuklard otitis me- dia infeksiyonu sık görülür (3,5).

MPS hastalığının 7 tipi vardır. Bunlardan I, II ve VII sant- ral sinir sistemini ve somatik tutulum (Kaba yüz, hepatosp- lenomegali, kısa boy) oluşturur. MPS VI santral siniri sis- temini minimal etkiler. MPS tip IIII ün somatik bulguları ha- fif, ancak santral siniri sistemi tutulumu belirgindir. MPS IV ve IX ise sadece kemik ve eklemleri tutar (3,5).

İdrarda artmış glikozaminoglikan düzeyi tanıya yardım- cıdır. Kesin tanı enzim analizi ile dir (2).

Oligosakaridozlar

Bu grup hastalıklar MPS lere benzer. Kaba yüz, hepa- tosplenomegali, retinal (kiraz kırmızısı makula) veya kor-

 

neal tutulum görülür. Gerileme bu hastalık grubunda da gö- rülür (2).

İdrar analizinde glikozaminoglikanlar görülmez iken, oli- gosakaridler tespit edilir. Radyografide oligosakaridozların çoğunda dizostosiz mültipleks adı verilen görünüm vardır. Beta mannosidozda işitme kaybı, siallidozda kiraz kırmızı- sı makula ve myoklonus, fukosidozda sık tekrarlayan alt so- lunum yolu infeksiyonu ve anjiokeratom ayırıcı tanıda önem- lidir. Tanı için enzim analizi gerekir (5).

Sifingolipidozlar

Hepatosplenomegali (Neiman Pick, GM1 gangliosidoz, Gaucher hastalığı), demyelinizasyon (Krabbe hastalığı, Metakromatik lökodistrofi, GM1 ve GM2 gangliosidoz) ve nöronal depolanma (GM1 ve GM2 gangliosidoz) görülür. Bu grupta yer alan hastalıkların çoğunda nörolojik gerile- me vardır (5).

Nöroljik gerileme lizozomal hastalıkları mutlaka akla ge- tirmelidir. İdrarda glikozaminoglikan veya oligosakaridozla- rın bulunmaması sfingolipidozları düşündürür. MR inceleme- sinde demyelinizasyon, göz muayenesinde kiraz kırmızı ma- kula görülebilir. Tanı enzim analizi ile mümkündür (2,5).

Peroksizomal Hastalıklar

Peroksizomlar çok uzun zincirli yağ asitlerinin beta ok- sidasyon, fitanik asitin alfa oksidasyon ile yıkımının ve plas- malojen sentezinin yapıldığı bir hücre içi organeldir. Perok- sizomal hastalıklar iki gruba bölünebilir: peroksizom bio- genez hastalıkları (Zelweger spektumu bozuklukları), pe- roksizom içindeki enzimlerin eksikliği giden hastalıklar (3).

Zelweger Spektumu Bozuklukları

Bu grupta Zelweger sendromu, infantil refsum ve neo- natal adrenolokodistrofi yer alır. Zelweger sendromu bu gru- bun prototipidir. Karakteristik yüz görünümü (geniş alın, düz oksiput, büyük geniş ön fontanel, hipoplastik süperior or- bital halka, basık burun kökü, mikrognati), beyinde migras- yon anomalisi (mikrogri, pakigri ve dismyelinizasyon), nö- betler, karaciğer hastalığı (disfonksiyon veya siroz), adre- nal yetersizlik ve renal mikrokistler başlıca özellikleridir. Ya- şamın ilk yıllı içinde nörolojik gerileme ve pek çok farklı sorun ile hayatlarını kaybederler (3,5).

Biogenez defektlerinde tüm peroksizomal enzimler ek- siktir. Hastalarda çok uzun zincirli yağ asitleri artmış, fita- nik asit düzeyi yüksek, plazmalogen düzeyi düşüktür (3,5).

Rizomelik Kondrodisplazia Punktata

Sitozol içerisindeki önemli bir proteinin peroksizom içe- risinde girişi ile ilgili peroksizom biogenez hastalığıdır. Bu hastalıkta fitanik asitin alfa oksidasyonu ve plazmalojen sen- tezi etkilenmiştir. Hastalığın biribirine benzeyen üç klinik tipi vardır. Tip 1 peroksizomal biogenez bozukluğu tip 2 ve 3 peroksizomal enzim eksikliği sonucu oluşur. Hastalarda femurdan çok humerusda kısalık dikkat çekicidir. Eklem kontraktürü, konjenital katarakt, kalsifik noktalanmış epi-

 

fiz, büyüme ve gelişme geriliği görülür (5).

VLCFA düzeyi normaldir. Eritrosit içi plazmalojen dü- zeyi düşük ve fitanik asit düzeyi yüksektir. Tip 2 ve 3 te erit- rosit içi plazmalojen düzeyi düşük, fitanik asit düzeyi nor- maldir (2,5).

Peroksizomal Enzim Eksiklikleri

Çok uzun zincirli yağ asitlerinin beta oksidasyonu ile il- gili enzim eksiktir. Bu grupta yer alan bir diğer hastalık ra- semaz eksikliğidir. Rasemaz eksikliğinde geç başlangıçlı nö- ropati görülür (2,5).

Adrenolökodistrofi

Peroksizom içerisine uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA) taşınmasından sorumlu taşıyıcı proteindeki pato- loji sonucu VLCFA (C22:0 ve C24:0) birikir. İki fenotip ta- nımlanmıştır. Birincisi ilk dekatta (ortalama 7 yaşlarında) başlar. İlk belirtiler okulda hiperaktivite, duygusal labilite ve okulda başarısızlıktır. Başlangıç belirtilerini adrenal ye- tersizlik izler ve nörolojik bulgular hızla ilerler. Oluşan en- flamasyona bağlı parietookspital alanda demyelinizasyon ve gliozis oluşur (2,5).

Adrenomyelonöropati (AMN)

Hastalığın geç başlangıçlı hafif formudur. Yavaş ilerle- yici paraparezi 20-30 lu yaşlarda başlar, sıklıkla adrenal ye- tersizlik ile ilişkilidir. AMN başlangıçta beyini etkilemez (5).

Peroksizomal Alfa Oksidasyon

Fitanik asit dallı zincirli yağ asitleridir, sadece besinler ile alınabilir. Fitanik asitin alfa oksidasyonunun bozulma- sı Refsum hastalığına neden olur. Klinik retinitis pigmen- toza, periferik nöropati, serebellar ataksi ve beyin omurlik sıvısında hücre olmaksızın protein artışı ile karakterizedir. Semptomlar sıklıkla 20 yaşından önce ortaya çıkar. İlk be- lirti körlüktür. Koku duyusu ve işitmenin kaybı da yaygın- dır (3,5).

Refsum hastalarında sadece plazma fitanik asit düzeyi yüksek, diğer uzun zincirli yağ asit düzeyleri normaldir (3,5).

Mitokondrial Yağ Oksidasyon Defektleri

Dört enzimatik reaksiyon ile doymuş yağ asitlerinden iki karbonlu parçalar (asetil CoA) enerji kaynağı olarak kulla- nılmak üzere koparılır. Bu döngü sürekli tekralanır (5).

Mitokondrial yağ oksidasyon bozukluklarının en önem- li özelliği hipoketotik hipoglisemidir. Yağ oksidasyon bo- zukluğu düşünüldüğünde glukoz, elektrolitler, amonyak, tran- saminazlar, CK, Laktat ve urik asit düzeyleri ölçülmelidir. Myoglobulin açısından idrar, kardiomyopati açısından kalp değerlendirilmelidir (5).

Karnitin Taşınma Defektleri

Karnitin uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondri içerisi- ne taşınmasına yardım eder. Kısa ve orta zincirli yağ asitle- ri bu iş için karnitine ihtiyaç duymaz. Karnitin palmitoil trans-

 

feraz I (CPTI) uzun zincirli yağ asit moleküllerini karnitine bağlar. Karnitin Acilkarnitin Translokaz (CACT) oluşan birleşik molekülün mitokondrial iç membrandan geçmesini sağlar. CPT II ise birleşiği karnitinden ayıklayarak çözer. Kar- nitin Taşınma Defektlerinde (CPTI, CACT, CPTII) klinik yağ oksidasyon defektlerinin bazı özelliklerini taşır. Hipoketotik hipoglisemi, Reye like sendromu (hepatomegali, yükselmiş transaminaz ve amonyak düzeyi) görülür. CPT II nin erişkin formu uzun süreli egzersizden sonra rabdomyoliz, yükselmiş CK düzeyleri ve kas güçsüzlüğü ile klinik verir. Tanı açil kar- nitin profili ile konulabilir (5).

Mitokondrial Hastalıklar

Mitokondrinin yağ oksidasyonu, üre siklüsü, krebs döngüsü ve oksidatif fosforilasyonda önemli rolleri vardır. Her mitokondrinin kendi DNA sı (mtDNA) vardır ve mi- tokondrial pek çok proteinin sentezinde tol oynarlar. Mito- kondriler annelerimizden gelir. Bu nedenler mtDNA hasta- lıkları anne kalıtımlıdır. Hücrelerin nükleer DNA sındaki bazı mutasyonlarda mitokondrial hastalıklara neden olabilir. Nük- leer DNA hastalıklarında kalıtım otozomal resesif, dominant veya X bağlıdır (5).

Kearn Sayre sendromu, Pearson sendromu ve kronik progresif eksternal oftalmopleji (CPEO) mt DNA duplikas- yonu ve delesyonuna bağlıdır. MELAS (mitokondriopati, laktik asidoz ve inme), MERRF (miyoklonik epilepsi ve par- çalanmış kırmızı kas fibrilleri), MILS (maternal kalıtımlı Le- igh sendromu), LHON (Leberin Herediter Optik Atrofisi) ve SNHL (non sendromik aminoglikozide bağlı duysal işit- me kaybı) mtDNA daki nokta mutasyonlara bağlıdır (5).

Bir hastada aynı anda birkaç sistem etkilendiğinde mi- tokondrial hastalıklar düşünülmelidir. Sıklıkla kas güçsüz- lüğü, inme, kardiyomiyopati, işitme kaybı mitokondrial has- talık şüphesi taşır (5).

Sonuç

Metabolik hastalıktan şüphelenmek tanının birinci ba- samağı olup ön tanı konulduktan sonra bir metabolizma uz- manına danışmakta fayda vardır.

Kaynaklar

Çoşkun T. Kalıtsal Metabolik Hastalıklar. Eds: Yurdakök M. Yur- dakök Pediatri Kısım 9. Güneş Tıp Kitapevi, 2018. pp.11-39.

Saudubray JM, Charpentier C. Diagnostik approach. In:Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8.st.ed. Newyork, McGraw-Hill, 2001.pp.1-158.

Saudubray JM. Clinical approach to inborn errors of metabolism in pediatrics. In: Saudubray JM, Berghe GB, Walter JH, editors. In- born Metabolic Disease.5.st ed. Verlag Berlin Heidelberg, Springer, 2012. pp.3-52

Levy PA. Inborn Errors of Metabolism : Part 1: Specific Disorders. Pediatr Rev. 2009 Apr;30(4):131-7

Levy PA. Inborn Errors of Metabolism : Part 2: Specific Disorders. Pediatr Rev. 2009 Apr;30(4):e22-8.

 

Ek1. Plazma aminoasit düzeylerinin değerlendirilmesi (3)

Plazma aminoasidi

Değişim

Diğer plazma aminoasitleri

Diğer araştırma

Tanı

Alanin

↑

Hiperlaktikasidemi

Arginin

↑

Gln ±↑, Sit±↓, Orn↓

İdrar ±↑

Arginaz eksikliği

↓

Gln ±↑, Pro↓, Sit↓, Orn±↓

Orn↓, Liz↓

İdrar ±↑, İOA: orotik asit ↑

P5CS eksikliği LPİ

Argininosuksinik asit

±↑

Gln±↑, Sit ±↑

İdrar ASA ↑

ASL eksikliği (geç başlangıçlı formu)

Dallı zincirli aa

↑

Diğer aa ±↓

Açlık

↑

Diğer aa ±↑

Tokluk

↑

Alloizolösin +++, Ala↓

İdrar ↑

MSUD

↑

Alloizolösin ±↑, Ala↑, Gln↑

İOA: Lak ↑, 2KG↑

E3 eksikliği

↓

Met↑, Tirozin↑

Karaciğer yetersizliği

↓

Sit↑, Sistin↑, 3Mhis↑

Renal yetersizlik

Sitrullin

↓ ↑

Glutamine bak

Üre siklüs defekti

↑

Sistin↑, 3Mhis↑, Dallı zincirli aa↓

Renal yetersizlik Heterozigot ASS

Sistin

↓+++

Sulfosistein↑

İdrar: Sulfosistein↑, Tau↑

Sülfit oksidaz eksikliği

↑

Sit↑, Dallı zincirli aa↓, 3Mhis↑

Renal yetersizlik

N

Normal

İdrar: Lizin, arginin, ornitin ve sistin yüksek

Sistinuri

Glutamin

↑

Sit↓, Arg↓, Orn↓

İOA: orotik asid↑ (OTC, OAT)

Üre siklüs defekti Neonatal OAT

Sit↑+++

İdrar: Sit +++

ASS eksikliği

Sit↑, ASA↑

İdrar: Sit ve ASA↑

ASL eksikliği

Sit N, Arg↑

İdrar: Arg N veya ↑

Arginaz eksikliği

Sit↓, Orn↑, Homositrulin↑

İdrar: Orn N/↑, Homositrulin ↑

HHH

Sit↑, Orn↓, Liz↓, Arg↓

İdrar: Sit↑, Orn↑, Lis↑,Arg ↑,

LPİ

N /↓

Sit↑, Ala↑, Liz↑

PK eksikliği

Sit↑, Treo↑, Orn↑, Liz↑, Arg↑

Sitrin eksikliği

Sit N, Glisin↑, Ala↑, Liz↑

Organik asiduri

↓+++

BOS: ↓+++

Glutamin sentaz eksikliği

Glisin

↑

Tekbaşına

BOS↑, İdrar↑

NKH

Ala↑

BOS N, idrar ↑

Valproat

Gln N, Ala↑, Liz↑

BOS N, idrar ↑, İOA

Organik asiduri

Treo±↑

BOS: Glis↑±, Treo↑±

PNPO

Histidin

↑

Tek başına

İdrar ±↑

Histidaz eksikliği

Homosistein

↑

Metionine bak

Lizin

↑++

Tek başına

Sakkarofine dehidrogenaz eksikliği

↑

Gln↑, Amonyak↑

Üre siklüs defekti

↑

Gln↓, Amonyak↑, Sitr↑±

PK eksikliği

↓

Gln↑, Sitr±↑, Orn↓, Arg↓

İdrar:Sitr↑, Arg↑, Orn↑, Lis↑, İOA: Orotik asit↑

LPİ

Metionin

↓

Homosistein↑

İdrar. Homosistein↑

MTHFR eksikliği

↑

Homosistein↑, Sistin ↓, Disulfit

İdrar: Homosistein↑

Sistationin beta sentetaz eksikliği

Tirozin↑, Dallı zincirli aa↓

Karaciğer yetersizliği

Ornitin

↑

Tek başına

İdrar±↑

Ornitin aminotransferaz eksikliği

↑

Gln↑, Sit↓, Homositrulin↑

İdrar: Orn±↑, Homositrulin↑

HHH sendromu

↓

Gln±↑, Pro↓, Sitr↓, Arg↓,

İdrar:Sitr↑, Arg↑, Orn↑, Liz↑

P5CS eksikliği

Arg↓, Liz↓

İdrar: Orotik asit↑

LPİ

Fenilalanin

↑+++

Tirozin↓

FKU

↑+

Tirozin ±↓

Biopterin sentez defekti

Pipekolik asit

↑

BOS: Pipe↑, Plazmada VLCFA BOS: Pipe↑, plazma ve idrarda alfaAASA

Peroksizomal hastalık Alfa AASADH

(B6 cevaplı nöbetler)

Prolin

↑

Tek başına

İdrar : N /↑

Hiperprolinemi tip I

Tek başına

İdrar: N /↑, P5C↑

Hiperprolinemi tip II

Ala↑

Hiperlaktikasidemi

↓

Sitr↓, Orn↓, Arg↓

P5CS eksikliği

Serin

↓

BOS ↓

Serin sentez defekti

Sulfosistein

↑

Sistin

İdrar sulfosistein 0, diğer aa normal İdrar sulfosistein↑, Tau↑

Antikoagulan etkisi Sülfit oksidaz eksikliği

Tirozin

↑+++

Tek başına

İdrarda:↑

Tirozinemi tip II

↑

Met↑, dallı zincirli aa↓

İOA: suksinilaseton yok İOA: Suksinilaseton var

Karaciğer yetersizliği Tirozinemi tip I

aa: Amino asitler, AASA: alpha-aminoadipik semialdehid,Ala: alanin,Arg: arginin; ASA:argininosuksinik asid,Dallı zincirli aa:valine , izolösin , alloizolösin , lösin; Sitr: sitrullin, Gln:glutamin,Gli:glisin,2KG: 2-ketoglutarat,Liz: lizin, Lak: Laktat,

Met, metionin; 3MHis, 3-metilhistidin; MMA, metilmalonik asid, Orn:ornitin,P5C:piroline-5-karboksilat; Pip:pipekolik, PNPO:piridoks(am)in-5-fosfat oksidaz,Pro:prolin,Sulfosist:sulfosistein, Tau:taurin,Treo:treonin,

İOA, idrar organik asid; VLCFA, çok uzun zincirli yağ asitleri.

AASADH, alfa Aminoadipik semialdehid dehidrogenaz; ARGD, arginaz eksikliği; ASLD, argininosuksinik liyaz eksikliği;

ASSD, argininosuksinik sentetaz eksikliği,HHH:tripl H sendromu (hiperammonaemi, hiperornitinemi,homositrullinuri,LPI:lizinurik protein entoleransı,MSUD:Akça şurubu kokulu idrar hastalığı,MTHFR:metilen tetrahidrofolat reduktaz,NKH: nonketotik hiperglisinemi,OAT: ornitin aminotransferaz,PK: piruvat karboksilaz,P5CS:pirolin-5-karboksilat sentaz,FKU:penilketonuri

 

Ek2. İdrar organik asitlerinin değerlendirilmesi (3)

Ana metabolit

Diğer organikasiduri

Ön tanı

Diğer araştırmalar

Adipik

3-OH butirik asit, EMA

-Adipik >Sebasik

-Adipik

Ketozis, B-oksidasyon defekti MCT ile beslenme

Dikarboksilik asit (DCA)

Adipik, 3-OH butirik asit, EMA

3,6-Epoksioktanedioik

Diğer epoksi(C10,C12), 2-OH-sebasik asit, DCA ile adipik >suberik asit Adipik < Suberik asit

Peroksizomal hastalık

MCT ile beslenme

Etilmalonik asit

>20 μmol/mmol kre

SCAD

Acilkarnitin profili

>20 μmol/mmol kre ± IBG, 2MBG, IVG

Valproat, RC, GAII

>100 mol/mmol C + IBG, nBG, 2MBG, IVG, HG, SG, 2OHG, DCA, Glut

ETHE1

>100 mol/mmol C + nBG

GAII, SCAD

Fumarik

Yüksek suksinat, malat

Fumaraz eksikliği

± diğer KC ürünleri +laktat

RC

Glutarik

3-OH glutarik asit

Glutarik asiduri tip I

EMA, 2-CH3suksinik , IBG, nBG, 2MBG, IVG, HG, SG, DCA, 2-OHG

Glutarik asiduri tip II

Gliserik

D-izomer

Gliserat kinaz eksikliği

L-izomer

D-gliserat dehidrogenaz veya glioksalat reduktaz eksikliği (hiperoksaluri tip II)

Glikolik

Oksalik

Tip I oksaluri

4HB

SSADH eksikliği

Laktik asit, etilenglikol

Etilenglikol entoksikasyonu

Heksanoilglisin

Yüksek± ve SG±

Hafif ve asemptomatik MCAD eksikliği

Acilkarnitin

Yüksek+SG+DCA

MCAD eksikliği

Yüksek + SG + DCA + EMA + Glut + IBG + EMBG + IVG + nBG

GAII

Homjentisik asit

Tek başına

Alkaptonüri

3-OH butirik asit

Yüksek++, AcAc, DCA

Ketozis (açlık, diyabet)

AACp

Yüksek±, DCA, 3HDC

Karaciğer yetersizliği

AACp

düşük, DCA, 3HDC, ± acilglisin

Yağ oksidasyon defekti

Redoks, acil karnitin

4-hidroksibutirik asit

Tek başına

İlaç etkisi

4,5 diOH-heksanoik lakton ve asid, 3,4- diOH-butirik, 2,4-diOH-butirik, glikolik

Suksinik semialdehid dehidrogenazeksikliği

2-hidroksiglutarik

Çok yüksek

D veya L-2-OH glutarik asiduri

Acilkarnitin

Yüksek±acilglisin

Glutarikasiduri tip II

Orta derecede yüksek

Solunum zinciri

3-hidroksiglutarik

Glutarik normal veya yüksek

Glutarik asiduri tip I

3-OH butirik asid

Ketozis

3-OH izobutirik asid

2-Etilhidrakrilik

3-OH izobutirik dehidrogenaz eksikliği

2-OH izovalerik asid

2-OH-3-CH3Val, 2-OH-izocaproik ,

2-oksoizovalerik, , 2-okso-3-CH3Val , 2-oxo-izokaproik, AcLeu, AcIle

MSUD

AACp

3-Hidroksizovalerik

Hafif yüksek

Valproat tedavisi

3-Hidroksipropionik

Tek başına

Bakteriyel enfeksiyon

AACa

PG, TG, MC, (2M3KB, 2M3HB, 3HIV)

Propionik asidemi

PG, TG, MC, 3MCG, (2M3KB, 2M3HB, 3HIV)

Biotinidaz eksikliği veya halokarboksilaz sentaz eksikliği

MMA, PG, TG, MC, (2M3KB, 2M3HB, 3HIV)

Metilmalonikasiduri

AACp+u

İzovalerilglisin

3-OH-izovalerik asid

İzovalerik asidemi

Acilkarnitin

Diğer acilglisinler, glutarik, EMA

GAII, ETHE1

Laktik asid

Tek başına

Bakteriyel enfeksiyon

AACp

2HIB, 2HB, Piruvat, Krebs siklüs ürünleri

Solunum zinciri

Laktat (Redoks)

Krebs siklüs ürünleri + 3MG

Pearson, solunum zincir defekti

AACp

Diğer organik asitler

Organik asiduri

AACp + idrar

Malonik asid

Tek başına

Malonik KOA dekarboksilaz eksikliği

3-Metil-krotonilglisin

3-OH-izovalerik

3-CH3-krotonil-CoA karboksilaz eksikliği

Acilkarnitin

3-Metilglutakonik

Çok yüksek +3-CH3-glutarik

3-CH3-glutakonil-CoA hidrataz eksikliği

3-CH3-glutarik, laktat, Krebs siklüs ürünleri

Pearson, solunum zincir

3-CH3-glutaric, 3-OH-3-CH3-glutaric, 3HIV

HMG-KoA liyaz eksikliği

2-Methyl-3-hidroksi-butirik

3-OHProp, PG, TG, MC

Propionat metabolizma defekti

3-OH-nBut, AcAc, 2-CH3-3-oxo-But, TG

-Ketothiolaz eksikliği

3-Hidroksi-3- metill-glutarik

3HIV, 3MG, 3-CH3-glutarik

HMG-CoA liyaz eksikliği

Metilmalonik asid

15-250 mol/mmol kreat, izole

SUCLA2/SUCLG1

>250 mol/mmol kreat

MMA rasemaz, Metilmalonik asiduri: Mutaz eksikliği, CblA, Cblb

IF, TCII, CblC, D, F, B12 eksikliği

AACp (Met↓, Hct +)

Mevalonolakton

Mevalonik

Mevalonat kinaz eksikliği

 

 

AcAc: asetoasetik,AcIle:asetilizolösin,AcLeu:asetillösin,Ad:adipic,DCA:dikarboksilik asid (adipik, suberik,

sebasik, dodekanedioik, tetradekanedioik),EMA:etilmalonik asid,Glut: glutarik; 2HB:2-hidroksi-n-butirik; 2HIB: 2-hidroksi-izobutirik,3HDC: 3-hidroksidikarboksilik asid (3-OH-adipik, 3-OH-suberik, 3-OH-sebasik, 3-OH-dodekanedioik, 3-OH-tetradekanedioik),3HIV:3-hidroksi-izovalerik;

4HB:4-hidroksi-butirik,HG: heksanoilglisin,HMG: 3-hidroksi-3-metil-glutarik; IBG: izobutirilglisin,IVG: isovalerilglisin, 2MBG:2- metilbutirilglisin,MC:metilsitrat,3MCG:3-metil-krotonilglisin,3MG: 3-metilglutakonik,2M3HB:2-metil-3-hidroksibutirik, 2M3KB:2-metil-3-ketobutirik,MMA:metilmalonik asid; N-AcTirozin:N-asetiltirosin,nBG:n-butirilglisin,2-OH-3CH3Val: 2-hidroksi-3-metilvalerik,2OHG: 2-hidroksiglutarik,2-OH-izokaproik:2-hidroksi-izokaproik,3-OH- n-But:3-hidroksi-n-butirik,3-OHProp:3-hidroksipropionik,

PG: propionilglisin,PiroGlu: piroglutamik (veya oksoprolin),Seb:sebasik,SG:suberilglisin,TG:tigliglisin,

USD, urea siklüdefekti,MCT: orta zincirli trigliserid, AAC: aminoasid kromatografisi (p, plazma; u, idrar); SUCLA suksinil CoA sentetaz; SUCLG suksinil-CoA ligaz

 

Ek4. Yağ oksidasyon hastalıklarında tandem MS ile tanı (3)

 

N-Asetilaspartat

Tek başına

Canavan hastalığı (Aspartoacilaz eksikliği)

Orotik

Üre siklüs defekti, UMP sentaz eksikliği (Herediter orotik asiduri)

AACp

Fenillaktik asid

Fenilasetik, mandelik, fenilpiruvik , 4-OH-penilasetik, 4-OH-fenillaktik, 4-OH-penilpiruvik

Fenilketonuri

AACp

fenilpiruvik, 4-OH-fenilasetik, 4-OHfenillaktik, 4-OH-fenilpiruvik, N-AcTirozin

Karaciğer yetersizliği

Piroglutamik (oksoprolin)

Tek başına, çok yüksek

Glutatyon sentaz veya oksoprolinaz eksikliği

± yüksek

Sekonder:aminoasid perfüzyonu, USD, parasetamol entoksikasyonu

Suksinil aseton

suksinilasetoasetik, 4-OHfenillaktik, 4-OH-fenilpiruvik, N-AcTirozin

Fumarilasetoasetat liyaz eksikliği (tirozinemi tip I)

AACp: not spesifik

Urasil

PyroGlu, Orotat

USD

AACp

Timin

Dihidroprimidin dehidrogenaz eksikliği

Vanillaktik asid

Vanil piruvik asit

-Yenidoğanda geçici, -Dopa tedavisi

-Aromatik aminoasit, dekarboksilaz eksikliği

BOS ta nörotransmiter

Hastalık

Acilkarnitin

Kontrol referans

Hasta aralığı

Organik asit

MCAD

C6

0.12

0.12-2.14

Heksanoil, suberil, fenilpropionil

C8

0.22

1.28-12.24

C8/C8:1

2.32

6.49-46.49

C10:1

0.22

0.26-1.84

Dikarboksilikasiduri

LCHAD

C16/C18.1

2.89

10.8-258.96

3-OH dikarboksilik, dikarboksilik asiduri

C16OH

0.02

0.12-0.60

C18:1OH

0.01

0.14-0.86

VLCAD

C14.1

0.18

0.76-13.28

Dikarboksilikasiduri

C14.1/C8:1

1.48

8.26-427.05

C14:2

0.08

0.30-3.48

SCAD/EMA

C4/C3

0.98

0.71-9.0

Etilmalonik, metilsuksinik asiduri, butiril glisin

C4

0.32

0.62-1.28

C5/C3

0.80

0.19-4.52

C5

0.22

0.16-0.64

CPT1

CO/C16+C18

2-32

63-291

CPTII

C14:1/C8:1

1.48

2.50-42.79

C16/C8:1

2.89

101.24-221.65

C16.1

0.08

0.50-0.86

C18

0.10

0.64-1.411

C16+C18/C2

0.011-0.095

0.08-0.56

Multipl AcilCoADehidrogenaz eksikliği

C4/C3

0.98

0.70-8.19

İzobutiril, izovaleril, 2-metil-butiril glisin, glutarik asid, dikarboksilik asiduri

C5/C3

0.80

1.39-2.01

C6

0.12

0.04-0.08

C5DC

0.06

0.04-0.08

Karnitin transporter

C0

-                           ↓

Cester

-                           ↓

Karnitin translokaz

C16

2.06-3.94

8.85

C18

0.64-1.44

↑

HMG CoA liyaz

C5OH

1.06

0.08-1.42

Metil glutaril

0.02

0.08-0.62

 

Ek 3. Tandem MS ile karnitin profilinin değerlendirilmesi (3)

Önemli markır

Birincil tanı

İkincil tanı

Diğer durumlar

Karnitin (C0)

Karnitin taşıyıcı defekti (CUD)

CPT-1

Tedavisiz anne (CUD, GAI, 3MCC)

C0/C16+C18

-

Pkarn, PAC

Propionil karnitin (C3)

PA, MCD, MUT,

Cbl A/B

Cbl C/D

SUCLA2, maternal B12 eksikliği

C3/C2

MMA, MCA,

Homosistein

Pkarn, PAC, İOA

Butril/İzobutiril karnitin (C4)

SCAD, IBG, GAII

EE, FIGLUasiduri

EMA

İAG, İOA, PAC, İAC

Tiglikarnitin (C5:1)

BKT

2M3HBA

C5OH ye bak

Izovaleril-/

2-metilbutirilkarnitin (C5)

IVA

2MBG, GAII

EE

İAG, İOA, PAC

OH Butirilkarnitin (C4-OH)

BKT

2M3HBA, S/ MCHAD

İOA, PAC

Heksanoilkarnitin (C6)

MCAD

GAII

C8 e bak

OH Izovalerilkarnitin (C5-OH)

3MCC, HMG, BKT, MCD

2M3HBA,

3MGA

Parsiyel biotinidaz eksikliği

C5-OH/C0, C5-OH/C8

İOA PAC, İAC

Oktanoilkarnitin (C8)

MCAD

GAII, MCKAT

-

C8/C2

İAG, İOA, PAC

Malonil-/OH Oktanoilkarnitin (C3DC)

MAI, MCKAT

C3DC/C10

İOA, PAC

Dekadienoilkarnitin (C10:2)

DE-RED

PAC, PAA

Dekenoilkarnitin (C10:1)

MCAD

GAII

C8 e bak

Dekanoylcarnitine (C10)

MCAD

GAII

C8 e bak

Suksinil-/ metilmalonilkarnitin (C4DC)

MUT, Cbl A, B

SUCLA2

MMA, MCA,

Homosistein

İOA, PAC

Glutaril-/OH Dekanoilkarnitin (C5DC)

GAI

GAII

C5DC/C5OH

İOA, PAC,İAC

Dodekenoilkarnitin (C12:1)

VLCAD

C14:1’ e bak

Dodekanoilkarnitin (C12)

VLCAD

C14:1’e bak

Metillglutarilkarnitin (C6DC)

HMG

C5OH

Tetradekanediolkarnitin (C14:2)

VLCAD, LCHAD/TFP

GAII

C14:1

Tetradekenoilkarnitin (C14:1)

VLCAD, LCHAD/TFP

GAII

C14:1/C2, C14:1/C16

PAC, İOA

Tetradecanoylcarnitine (C14)

VLCAD, LCHAD/TFP

CACT, CPT II

C14:1’e bak

Palmitoilkarnitin (C16)

VLCAD

CPT I (düşük), CACT, CPT II

Pkarn, PAC, İOA

OH Heksadekenoil- karnitin (C16:1-OH)

LCHAD/TFP

C16-OH e bak

OH Palmitoilkarnitin (C16-OH)

LCHAD/TFP

C16-OH/C16

Pkarn, PAC, İOA

Linoleilkarnitin (C18:2)

LCHAD/TFP

CPTII

C16 ‘a bak

Oleilkarnitin (C18:1)

VLCAD, LCHAD/TFP

CPT I (düşük), CACT, CPT II, GA II

C16 ‘a bak

Stearilkarnitin (C18)

VLCAD

CPT I (düşük), CACT, CPT II, GA II

C16 ‘a bak

OH Oleilkarnitin (C18:1-OH)

LCHAD/TFP

C16OH’ bak

OH Stearilkarnitin (C18-OH)

LCHAD/TFP

C16OH’ bak

CPT I:Karnitin palmitoiltransferaz tip I eksikliği, CPT II:Karnitin palmitoiltransferaz tip II eksikliği, CUD: Karnitin uptake defekt, DE-RED: 2,4-dienoil-CoA reduktaz eksikliği, EE:etilmalonik ensepalopati, EMA:etillmalonik asid, GA I: glutarik asiduri tip I, GA II: glutarik asiduri tip II, HMG: 3-hidroksi metil-glutaril-CoA sentaz ek- sikliği,IBG: izobutiril-CoA dehidrogenaz eksikliği, IVA: izovalerik asidaemi, LCHAD/TFP: Uzun zincirli 3-hidroksi acil-CoA dehidrogenaz eksikliği, trifonksionel pro- tein eksikliği, MAL: malonil-CoA dekarboksilaz eksikliği, 2MBG: 2-metilbutirilglisinuri, MCA: metilsitrik asid, MCAD: Orta zincirli acil-CoA dehidrogenaz eksikliği, 3MCC: 3-metilkrotonil-CoA karboksilaz eksikliği, MCD: multipl karboksilaz eksikliği, MCKAT: orta zincirli 3-ketoacil-CoA thiolaz eksikliği, 3MGA: 3-metilglutakonik asiduri type I, 2M3HBA,: 2-metil 3-hidroksibutirik asiduri, MMA:metillmalonik asid, PAA, plazma amino asid, PAC:plazma acilkarnitin,PKarn: plazma karnitin, PDH (E3): piruvat dehidrogenaz komponent E3 eksikliği (dihidrolipoamid dehidrogenaz eksikliği), SCAD: kısa zincirli acil-CoA dehidrogenaz eksikliği, S/MCHAD, kısa-

/orta zinciracil-CoA dehidrogenaz eksikliği, SUCLA2: suksinil-CoA sentaz eksikliği,İAA: İdrar aminoasitleri, İAC: idrar acil karnitin, İAG, İdrar acil glisin, İOA: idrar organik asit