Optik nevrit

 

 

 

OPTİK NEVRİT 

 

Doç.Dr. Gölge Acaroğlu

Ankara

 

info@golgeacaroglu.com   

 

ÖZET: Optik sinirin primer inflamasyonu olan optik nevrit, sayısız nedenle ortaya çıkabilmektedir. Bu derlemede, son gelişmeler ışığında Akut İdiyopatik Demyelinizan Optik Nevrit ele alınacaktır. Tipik optik nevrit sıklıkla genç kadında tek taraflı ani görme kaybı şeklinde görülür. Bu hastalar, demyelinizan beyaz cevher lezyonları yönünden beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile değerlendirilmelidir. MRG'deki demyelinizan plak(lar) daha sonra gelişebilecek kesin klinik Multipl Skleroz (MS) ile doğrudan ilişkilidir. İntravenöz yüksek doz steroid tedavisi, görme iyileşmesini hızlandırmakla birlikte son görme keskinliğini etkilemez ve  MS gelişme riskini sadece ilk 2 yıl içinde azaltır. MRG'de en az 1 adet beyaz cevher lezyonu bulunması MS riskini arttırır. İlk optik nevrit atağından sonra 15 yıl içinde MS galiştirme riski MRG'si normal olanlarda %25 iken; MRG'de en az 3 plağı olanlarda %78'dir. Ilk optik nevrit atağı sırasında MS riski yüksek MRG bulgularına sahip hastaların immün modülatör tedaviye alınmaları söz konusudur. 

 

Anahtar kelimeler: Optik nevrit, multipl skleroz, manyetik rezonans görüntüleme.

 

 

TARİHÇE: Görme kaybı nedeni olarak optik sinir disfonksiyonuna ait en eski kayıtlara, IX. yy Arabistanda yaşamış İslam bilgini İbni İshak'ın eserinde rastlanır: “Görme azalmıştır, göz çevresinde ağrı, kafada ağırlık vardır. Gözün siniri şişmiş olup göz bebeği büyümüştür.” Batı bilimi bu kadar ayrıntılı ve doğru bir tanımın ötesinde bazı bilgilere ancak 1845'te oftalmoskopun icadından sonra ulaşabilmiştir.¹ 1860'ta von Graefe ve 1884'te Nettleship, santral skotom ve diskromatopsiyi tarif etmişlerdir. Daha sonra optik nevritin doğal süreci ve bu süreçte optik sinirin normal görünümde de olabileceği tarif edilmiştir. Optik nevritin Multipl Skleroz ile ilişkisi ise 20yy'da gerçek anlamda tanımlanabilmiştir. Bu konuda çok merkezli, randomize, prospektif çalışmaların yapılması ise1980'den sonradır.

 

TANIM: “Optik nevrit” terimi genel olarak optik sinirin herhangi bir nedenden dolayı inflamasyonu anlamına gelir. Optik sinir demyelinasyonu izole – idiyopatik olabileceği gibi Multipl Skleroz (MS), nöromyelitis optika (NMO), akut dissemine ensefalomiyelit (ADEM) ve ile birlikte de görülebilir. Ayrıca, parainfeksiyöz, paraneoplastik veya otoimmün bir zeminde de demyelinasyon gelişebilir. Klinik olarak; optik sinir başında şişme varsa “papillit”, optik sinir başı oftalmoskopik olarak normal görünüyorsa “retrobulber nevrit” olarak da tanımlanır. Bu derlemede MS ile ilişkilendirilen optik sinir demyelinasyonu ele alınacaktır. ²

 

EPİDEMİYOLOJİ: Optik nevrit 18-45 yaş, beyaz ırk ve kadın hastalarda sık görülür. MS hastalarının %20'sinde hastalığın ilk belirtisi izole optik nevrittir.³ Ayrıca MS hastalarının hayatları boyunca optik nevrit geçirme olasılığı yaklaşık %66'dır. Kuzey Amerika'da izole optik nevrit atağından itibaren 15 yıl içinde kümülatif olarak MS tanısı konma olasılığı %50'dir. ⁴

 

ETİYOLOJİ ve FİZYOPATOLOJİ:

Demyelinasyonun etiyolojisinde çevresel, viral, genetik faktörler yol aynamaktadır. Demyelinasyona yol açan fizyopatoloji, vasküler endotelin inflamasyonuna bağlı olarak kan – beyin bariyerinin yıkılmasıdır. Sinir liflerindeki  demyelinasyon sinir iletimini yavaşlatır. Optik sinirin meningeal kılıflarındaki irritasyon ise ağrıya yol açar. Göz hareketleriyle artan ağrının mekanizması ise, üst ve iç rektus kaslarının orbital apekste optik sinir kılıfı ile yakın bağlantılarının olması ve kasıldıkları zaman optik sinir kılıfını çekmeleridir.⁵ 

 

KLİNİK SEMPTOM VE BULGULAR:

Semptomların başlangıcı yaklaşık %90 olguda göz çevresinde ağrı ile başlar. Bu ağrı göz hareketleri sırasında ortaya çıkabilir ve görme azalmasından birkaç gün önce de başlayabilir. Görme bozulmaya başladıkça ağrı biraz azalır. Görme azlığı bir bulutlanma şeklinde başlayarak saatler veya günler içinde değişik oranlarda belirginleşir. ^{6, 7}  Hastaların üçte biri karanlıkta daha belirginleşen yıldızlar, ışık parlamaları şeklinde fosfenler algılar. ⁸ Tipik optik nevrit profili, tanın klinik olarak konmasını kolaylaştırır: Önce göz çevresinde göz hareketleriyle artan ağrı hissedilmekte, daha sonra tek taraflı görme azlığı 1-7 gün içinde kötüleşmektedir. Klinik muayenede santral görme keskinliği tam olabileceği gibi ışık hissi kaybına kadar giden derecelerde saptanabilir. Oftalmoskopik olarak hastları üçte ikisi normaldir. Disk ödemi bulunan hastalarda ise (%35) disk ödeminin derecesi görme ile paralel değildir ve prognostik bir önemi yoktur. Tipik optik nevritte vitreusta tek tük hücre dışında göz ön ve arka segmentinde inflamasyon olmaz. Fakat MS hastalarında üveit, pars planit, retinal periflebit olabileceği akılda tutulmalı ve fundus muayenesi ayrıntılı yapılmalıdır. Hastaların yarısında diffüz görme alanı depresyonu, daha az sıklıkla lokalize, arkuat skotomlar veya santral skotomlar saptanır. ⁶ Renk görmede bozulma ve kontrast duyarlılığında azalma hastaların pratik olarak tümünde mevcuttur ve santral görme keskinliğindeki azalmadan daha belirgindir.                              

 

Hatta, santral görmesinde azalma olduğunu ifade eden bir hastanın renk görmesinin normal olması beklenmez. Az gören gözde saptanan relatif afferent pupilla defekti hastayla ilk karşılaşıldığında aranması gereken en önemli objektif bulgudur. Hastaların üçte ikisinde optik sinir başının oftalmoskopik olarak normal  görüldüğü hatırlanacak olursa, renk görme ve pupilla muayenesinin özellikle temaruz durumlarında ne kadar kıymetli olduğu anlaşılır. Görme 2. haftadan itibaren artmaya başlar ve hastaların yaklaşık %90'ı 4-6 hafta içinde kendiliğinden iyileşir. Bunun dışında kalan, “atipik” özellikler taşıyan hastalarda vaskülitik, enfeksiyöz, iskemik, toksik, metabolik, herediter ve kompresif nedenler araştırılmalıdır.⁷ (Tablo 1, Tablo 2, Tablo 3)

 

 

Tablo 1: optİk nevrİtte alternatİf tanılar aramayı gerektİren atİpİk özellİkler*

•Yaş< 16 veya > 45 •Bilateral eş zamanlı optik nevrit •Ağrı olmaması •Semptom başlangıcından 2 hafta sonra görmenin azalmaya devam etmesi •Semptom başlangıcından 6 hafta sonraya kadar iyileşme olmaması •Retinal hemoraji, yumuşak eksuda veya makula yıldızı görünümü

* Zeid NA, Bhatti MT. Acute inflammatory demyelinating optic     neuritis. The Neurologist.  2008;14:207-223.

 

 

 

Tablo 2: ONTT  SONUÇLARINA GÖRE optİk nevrİtte MS GELİŞME RİSKİNİ AZALTAN atİpİk özellİkler*

•Erkek hasta •İlk görme keskinliğinin absolü seviyede olması •Ağrı olmaması •Optik diskin ödemli olması •Peripapiller hemoraji / eksuda olması

* The Optic Neuritis Study group. High and low risk profiles for the development of multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis. Arch Ophthalmol 2003; 121: 944-949

 

 

MS RİSKİNİN BELİRLENMESİ: Optik nevritin tanısı dikkatli bir öykü ve klinik muayene ile konur. Yukarıda belirtilen tipik özellikleri taşıyan her hastada MS riskini tanımlamak için tercihan gadolinium kontrastlı beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) istenmelidir. Başka hiçbir tanısal testin ilk aşamada anlamlı prognostik değeri yoktur.⁷ Beyin MRG'de karakteristik MS lezyonları aranır. Bunlar, çeşitli oranlarda kontrast tutan  demyelinizasyon alanlarıdır. Tipik MS plakları, periventriküler beyaz cevherde en az 3mm çaplı, ventriküllere dik yerleşimli, ovoid, keskin kenarlı,  T2 sekanaslarında yüksek sinyalli plaklardır. Bu alanlar fokal ödem, lökosit - makrofaj infiltrasyonu ve aksonal kesitler içerirler. Gadolinium kontrastlı T1 sekanslarında kontrast tutan “yeni” plaklar kan-beyin bariyerindeki akut bozulmayı temsil ederler ve kesin MS geliştirme açısından prognostik olarak değerlidirler.⁹ 

 

 

TABLO 3: OPTİK NEVRİTTE AYIRICI TANI*
KATEGORİ:	ÖRNEK:
Vaskülitik	Behçet hastalığı  Sistemik Lupus Eritematosus
Enfeksiyöz	Sifiliz Sinüzit
İskemik	Ön iskemik optik nöropati Diyabetik papillopati
Toksik/Metabolik	Metanol intoksikasyonu Radyasyon Vit B 12 eksikliği
Travmatik	Optik sinir kılıfına kanama
Herediter	Leber Herediter Optik Nöropati
Kompresif/ neoplastik	Optik sinir tümörü veya infiltrasyonu Suprasellar tümör
Paraenfeksiyöz/ otoimmün	Postenfeksiyöz Paraneoplastik
Demyelinizan	İdiyopatik Multipl Skleroz Akut dissemine ensafalomiyelit Nöromyelitis Optika
* Zeid NA, Bhatti MT. Acute inflammatory demyelinating optic neuritis. The Neurologist.         2008;14:207-223.

 

 

OPTİK NEVRİT TEDAVİ ÇALIŞMASI (OPTIC NEURITIS TREATMENT TRIAL-ONTT) VE 15 YILLIK SONUÇLAR:

Multipl skleroz, santral sinir sisteminin inflamatuar bir hastalığı olup daha çok 20 – 40 yaşındaki kadınları etkiler. Kesin MS tanısı için hastanın en az 2 kez farklı zamanlarda ve santral sinir sisteminin farklı bölgelerindeki demyelinizasyona bağlı nörolojik atak geçirmiş olması gerekir. MS hastalarının %50'si en az bir optik nevrit atağı geçirir. Hatta MS hastalığı, olguların %20'sinde geçirilen optik nevrit atağı ile başlar.^{2, 3, 4, 10} Optik nevrit – MS ilişkisini daha iyi anlamak ve MS risklerini düşürmeye yönelik tedavi şekilleri bulmak üzere yaklaşık 20 yıl önce Amerika Birleşik Devletleri'nde “Optik Nevrit Tedavi çalışması” (The Optic Neuritis tratment Trial = ONTT) adı altında çok merkezli, randomize, kontrollü bir klinik çalışma başlatılmıştır. Bugün optik nevritin doğal gidişi, tedavisi ve MS ile ilişkisi ile ilgili bilgilerimizi bu çalışmanın 15 yıllık sonuçları ışığında değerlendirmekteyiz.^{4, 11-13} Bu çalışma en çok 8 gün içinde tipik optik nevrit tanısı  konan 18 – 45 yaş arasındaki 457 hasta ile başlatıldı. Hastalar 3 gruba ayrılarak birinci gruba 14 gün boyunca 1mg/kg/gün oral prednizon verildi. İkinci gruba 3 gün boyunca 4 X 250mg/gün İv metilprednizolon (İVMP) ve 11 gün boyunca 1mm/kg/gün oral prednizon verildi. Üçüncü grup ise 14 gün boyunca oral plasebo kullandı. Bir yıl sonra, oral prednizonun optik nevrit ataklarını arttırdığı saptanarak tedavide hiçbir şekilde kullanılmaması önerildi. ¹¹ 

1988 yılından beri devam eden ONTT' nin 15-18 yıllık sonuçlarına göre kümülatif olarak hasta grubunun %29'u 5 yıl içinde, %41'i 10 yıl içinde, ve %50'si 15 yıl içinde kesin MS tanısı almıştır.⁴ Başlangıçta beyin MRGsi normal olan hastaların % 25'i MS tanısı almış ve bu oran 10. yıldan itibaren değişmemiştir. MRGde tipik beyaz cevher lezyonlarının varlığının MS geliştirme riskinde en önemli faktör olduğu vurgulanmaktadır. En az 1 plak tespit edilen hastaların ortalama %72'sinde 15 yıl içinde MS gelişmiştir. Bu olasılık plak sayısı ile artmış; tek plak varlığında %60, 2 plak varlığında %68 ve 3 veya daha fazla plak varlığında %78'e ulaşmıştır. (Grafik 1)

 

Grafik 1: ONTT sonuçlarına göre MRGdeki plak sayısına göre MS gelişme riski.

 

Öte yandan hastaların görme prognozuna bakıldığında, %72'sinde görmenin tam olduğu görülmüştür. Görme keskinlikleri 10-15. yıllar arasında değişmemiştir. Bu yıllar içinde kesin MS gelişen hastalarda son görme daha kötü olmasına rağmen bunların da %60'ında görme prognozu çok iyi bulunmuştur. Akut optik nevritin İVMP ile  tedavisinin kısa dönemde iyileşmeyi hızlandırmakla birlikte MS gelişimi açısından uzun dönemde bir etkisinin olmadığı bir kez daha görülmüştür. Sonuç olarak MS geliştirme riski yüksek olmakla birlikte MS gelişen hastalarda da görme prognozunun genelde iyi olduğu kanısına varılmıştır.⁴

 

 

 

YÜKSEK RİSKLİ OLGULARDA İMMÜN MODÜLATÖR TEDAVİ, CHAMPS VE ETOMS ÇALIŞMALARI:

İmmün modülatör tedavi “relapsing-tekrarlayıcı” MS tedavisinde atakları azaltmakta ve hafifleştirmektedir.¹⁴ İnterferon tedavisinin MS riskinin azaltılmasında kullanılabilirliğini araştırmak için Yüksek Riskli Olgularda Kontrollü Avonex Multipl Skleroz Önleme Çalışması Grubu  (“The Controlled High – Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study = CHAMPS) 5 yıllık randomize, çift-kör, klinik çalışmanın  sonuçlarını 2000 yılında açıklamıştır.¹⁵ Bu çalışmada, İlk optik nevrit atağını geçiren ve MRG'de subklinik demyelinizan plakları olan hastalarda İVMP verildikten sonra haftada 1 kez verilen intramusküler 30 mcg interferon beta -1a ‘nın (Avonex®-Biogen), plaseboya üstünlüğü 1. yılda kanıtlanmış ve çalışma durdurulmuştu. İnterferon, 3 yıl içinde MS gelişme riskini yarı yarıya azaltıyordu. Aynı zamanda MRG'de yeni plak oluşumunu da azaltıyordu. Benzer bir çalışma grubu olan Multipl Sklerozda Erken Tedavi Çalışma Grubu (“Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group = ETOMS), diğer int    erferon beta-1a preparatı (Rebif®-Pfizer) ile de benzer sonuçlara ulaşmıştır. ¹⁶ 

Bu çalışmalar, ilk optik nevrit atağı sırasında beyninde en az 2 adet, en az 3mm büyüklükte demyelinizan plak olan her hastayı İnterferon tedavisi adayı haline getirmiştir.^{14, 17} Hatta bazı otörler ONTT çalışmasını referans vererek MRG'de tek lezyonun bile 10 yıl içinde %56 MS riski taşıdığını ve bunun da hastaya interferon tedavisi başlamak için geçerli bir neden olduğunu savunabilmektedirler.¹² Gelişmiş ülkelerde uygulanır hale gelen bu pahalı tedavi şekli tartışmalı olup, maalesef ülkemiz şartlarında mümkün görünmemektedir. Ülkemizde genellikle ilk optik nevrit atağında İVMP tedavisi verilip hasta izlenmekte, takiben 6 ay içinde yeni bir atak geçirmesi veya 6 ay sonraki MRG'de yeni plakların oluşması halinde immün modülatör tedavi başlanmaktadır. Ülkemizdeki bazı nöroloji kliniklerinde ise bu kriterler hastanın ilk MRG'sinde 2'den fazla plak olması ve 1 yıl içinde yeni bir atak geçirmesi şeklinde uygulanmaktadır. İnterferon tedavisi hasta tolere ettiği sürece ömür boyu kullanılır. Tedavinin yan etkileri olarak enjeksiyon yeri problemleri, influenza benzeri semptomlar, depresyon ve karaciğer fonksiyonlarında bozulma görülebilir.^{15, 16} İnterferon tedavisi her hastaya göre maliyet, yan etkiler, uzun süreli prognoz - disabilite yönlerinden değerlendirilerek başlanmalıdır. Bu tedavi sürecinde olan MS hastalarında hastanın tekrarlayan atakları devam ediyorsa immün modülatör ajan değiştirilebilir. 

 

 

TEDAVİ SEÇENEKLERİ: Akut optik nevritte son 30 yıldır değişmeyen tedavi protokolü intravenöz yüksek doz metil prednizolon'dur. Bu tedavinin MS gelişimini engelleyebileceği beklentisi 2 yıldan sonra maalesef yok olmuş, 3. yıldan itibaren optik nevrit geçirip hiç tedavi almayan veya herhangi bir tedavi alan hastaların tümünde yaklaşık %30 olarak eşitlendiği görülmüştür. Bu durumda hastaya tedavi verilip verilmemesi seçenekleri hastayla karşılıklı konuşularak değerlendirilebilir. Fakat ülkemizde bu kararı çoğunlukla biz doktorlar vermek durumunda kalmaktayız. O halde tipik optik nevrit profili içinde kalan ve MRG'sinde en az 1 tipik MS plağı saptanan tüm hastalara bu tedaviyi vermek etik olarak en doğru karar olabilir. Hatta MRG normal olsa bile bu risk mevcut olduğuna göre en azından 2 yıl için bile olsa hastanın yaşam kalitesinin bozulmasını engellemek için her hastaya tedavi önerilebilir. 

Yüksek riskli hastalar nöroloji kliniğine yönlendirilerek immün modülatör tedavi seçenekleri de sunulmalıdır. 

Oral 500 mg prednizolon'un da İVMP gibi etkili olduğu bazı otörlerce gösterilmiştir, fakat bu çalışmalarda hasta sayısı ve takip süreleri azdır. ¹⁸ Ayrıca MS tanısı olan sınırlı sayıda hastada remisyon-relaps durumuna bakılmaksızın programlı olarak ayda 1 kez İVMP tedavisi verilmesi MRG lezyon yükünü azaltmış ve serebral atrofi gelişmini durdurmuştur. Bu konuda daha geniş araştırmalara ihtiyaç vardır. ^{19, 20}

 

 

GELECEK: Optik Koherens Tomografi (OKT), retinal sinir lifi tabakasının (RSLT) kesitsel görüntülerini alabilen güncel bir görüntüleme tekniğidir. Son yıllarda optik nevrit ve MS'te RSLT  kalınlığının önemi ortaya çıkmıştır. OKT ile akut atak sırasında oftalmoskopik olarak normal görünen optik diske rağmen RSLT'nın kalınlaştığı, optik nevrit atağından 3-6 ay sonra ise inceldiği tespit edilebilmektedir.^{21, 22} Daha da ilginç olan, optik nevrit geçiren MS hastalarında daha belirgin olmakla birlikte, optik nevrit atağı geçirmemiş olan MS hastalarında da RSLT'nın ince bulunmasıdır. Bu incelmenin görme kaybının ilerlemesi ile korele olduğu gösterilmiştir. OKT, MS hastalığının aktivitesinin takibinde ve tedavi etkinliğinin monitorizasyonunda kullanılabilecek değerli bir tanı-izleme yöntemi olabilir. 

Gelecekteki MS riskinin potansiyel göstergeleri olarak beyin omurilik sıvısında aksonal hasarın biyomarker'ları araştırılmaktadır. Bir santral sinir sistemi aksonal rjenerasyon inhibitörü olan Nogo -A, spesifik olarak MS hastalarında artmış bulunmaktadır. Bu biyomarker tanı ve tedavide gelecek için umut vaadetmektedir.²³

 

 

 

KAYNAKLAR:

1. 1.Volpe NJ. Optic Neuritis: Historical Aspects. Journal of Neuroophthalmology 2001; 21:303-309.
2. 2.Miller NR, Newman NJ. Optic neuritis. In: Miller NR, Newman NJ, editors. Walsh & Hoyt's Clinical Neuro-ophthalmology; The Essentials, 5^th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1999. p. 204-205.
3. 3.Confavreux C, Vakusic S, Moreau T, Adeleine P.  Relapses and progression of disability in Multiple Sclerosis. NEJM 2000;343:1430-1438.
4. 4.Optic neuritis study group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: Final follow-up from the Optic Neuritis Treatment Trial. Arch Neurol 2008;65: 727-732.
5. 5.Agostoni E, Frigerio A, Protti A. Controversies in optic neuritis pain diagnosis. Neurol. Sci 2005; 26: 75-78.
6. 6.Foroozan R, Buono LM, Savino PJ, Sergott RC. Acute demyelinating optic neuritis. Curr Opin Ophthalmol 2002; 13: 375-380.
7. 7.Abou Zeid N, Bhatti T. Acute inflammatory demyelinating optic neuritis. Evidence based visual and neurological considerations. The Neurologist 2008; 14:207-223.
8. 8.Kidd DP, Plant GT. Optic neuritis. In: Kidd DP, Newman NJ, Biousse V eds. Neuro-Ophthalmology. 1st ed. Philadelphia: Elsevier; 2008.p.134-152.
9. 9.Swanton JK, Rovira A, Tintore M. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007; 6: 677-686.
10. 10.Plant GT. Optic neuritis and multiple sclerosis. Curr Opin  Neurol 2008; 21:16-21.
11. 11.Beck RW, Cleary PA, Anderson MM Jr. et al: A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. The Optic Neuritis Study Group. N Engl J Med 1992; 326:581-8. 
12. 12.The Optic Neuritis Study group. High and low risk profiles for the development of multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis. Arch Ophthalmol 2003; 121: 944-949.
13. 13.Beck RW, Trobe J. What we have learned from the optic neuritis treatment trial. Ophthalmology 1995; 102:1504-1508.
14. 14.Galetta SL, Markowitz C, Lee AG. Immunomodulatory agents for the treatment of relapsing MS: A systematic review. Ann Intern Med. 2002; 162:2161-2169.
15. 15.Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; 343:898-904.
16. 16.Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Affect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study. Lancet 2001; 357:1576-82.
17. 17.Arnold AC. Evolving Management of Optic Neuritis and Multiple Sclerosis.  Am J Ophthalmol 2005; 139(6): 1101-1108.
18. 18.Sellebjerg F, Nielsen HS, Frederiksen JL. A randomized, controlled trial of oral high dose methylprednisolone in acute optic neuritis. Neurology 1999; 52: 1479-1484.
19. 19.Then Bergh F, Kempfel T, Schumann E. Monthly intravenous methylprednisolone in relapsing-remitting multiple sclerosis-reduction of enhancing lesions, T2 lesion volume and plasma prolactine concentrations. BMC Neurol 2006; 6:19.
20. 20.Zivadinov R, Rudick RA, De Masi R. Effects of IV methylprednisolone on brain atrophy in relapsing-remitting MS. Neurology 2001; 57:1239-1247.
21. 21.Pro MJ, Pons ME, Liebmann JM. Imaging of the optic disc and retinal nerve fiber layer in acute optic neuritis. J Neurol Sci 2006; 250:114-119.
22. 22.Frohman E, Costello F, Zivadinov R. Optical coherence tomography in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2006; 5: 853-863.
23. 23.Jurevicz A, Matysiak  M, Raine CS. Soluble Nogo-A, an inhibitor of axonal regeneration, as a biomarker for multiple sclerosis. Neurology 2007; 68:283-287.