Ekojenite: Malign tiroid nodülleri sıklıklara ultrasonda hipoekoik ekojeniteye sahip- tir. Hiperekoik ekojenite malign nodüllerin çok azında görülmektedir. Bazı yayınlarda malign nodüllerin hiçbirinde hiperekoik ekojenite tespit edilmemiştir. Buna karşılık benign tiroid nodüllerinin birçoğu çevre normal tiroid dokusuna göre ekojenitesi daha azdır. Hipoekoik görünümün sensitivite ve spesifisitesi sırası ile %53 ve %73’tür.

4 Haziran 2025

Malign nodüllerin ultrason özellikleri:

Nodül kenar düzeni: İnfiltratif, spiküle, ve/veya irregüler, lobüler kenar düzeni en- kapsüle olmayan, invazif tiroid kanseri ile ilişkilidir. Benzer şekilde nodüllerin çevre tiroid dokusuna invazyon yapması malignansi için oldukça spesifik bir bulgudur. Şa- yet %50 veya daha fazla tümör tiroid kapsülünü tutarsa o zaman %75 doğruluk oranı ile preoperatif olarak papiller tiroid kanserin tiroid dışı yayılımı değerlendirilebilir.

Nodül çevresinde halo varlığı: Kısmi halo varlığı ya da halo olmaması malignite için bir kriter olarak rapor edilmiştir ancak sensitivite ve spesifitesi sırası ile %64 ve

%61 olup yüksek değildir, bu nedenle nodüllerin malignite sınıflaması için değerlen- dirmede kullanılması düşünülmemiştir.

Kalsifikasyonlar: Kalsifikasyonlar hem benign hem de malign nodüllerde buluna- bilir bu nedenle histopatoloji için sadece kısmen belirleyici bir bulgudur. Kalsifikas- yonun özelliği nodül ya da lenf nodu hakkında bilgi verebilir. Nodül solid kısmında görülen 1 mm’lik mikrokalsifikasyonlar papiller tiroid kanserlerinde görülebilir, bazı vakalarda mikroskobik psammoma cisimciklerinin histolojik olarak varlığı ile ilişkili olabilir. Nadiren ultrasonda ayrı bir lezyon olmaksızın görülen mikrokalsifikasyonlar da papiller tiroid kanseri ile ilişkilidir. Bu durum sıklıkla Haşimoto tiroiditi zemininde gelişen diffüz sklerozan varyant papiller tiroid kanserlerinde görülebilir.

Periferik veya kesintisiz yumurta kabuğu kalsifikasyonu kronik, uzun süreli varolan benign tiroid nodülü göstergesidir. Fakat bazı kanserlerde dejeneratif değişiklikler ve periferik kalsifikasyon görülebilir, bu nedenle tanısal biopsi yapılması uygun olabilir. Ancak yumu- şak dokuya doğru çıkma ve kalsifikasyonda kesinti olması maligniteyi gösterir.

Kaba, dağınık kalsifikasyonlar genellikle benign veya malign nodüllerde görülebilir.

Geniş alan kalsifikasyonları, medüller tiroid kanserinde görülebilir.

Nodülün içeriği: Nodül iç yapısının uniform olması kanser tanısı için faydalı bir belirleyici değildir. Kanser olan tiroid nodülleri tamamen solid olabileceği gibi kis- tik komponent de içerebilir ki bunlar karışık nodüller olarak tanımlanır. Hem benign hem de kanserli nodüllerdeki karışık patern kistik veya hemorajik dejenerasyon ya da oto-infarktüs sonucudur. Genel olarak kistik içerik ne kadar fazla ise nodülün malign olma olasılığı o kadar azdır. Kistik içeriği >%50 olan nodüller nadiren maligndir. Süngerimsi ya da balpeteği görünümü kolloid nodüller her zaman benigndir.

Kuyruklu yıldız gibi uzantısı olan parlak noktaların varlığı küçük kolloid birikimleri varlığın- da görülmektedir. Bu görünüm noktasal kalsifikasyonlar olan psammoma cisimciklerin- den (mikrokalsifikasyonlar) ayırt edilmelidir. Kuyruklu yıldız bulgusu nodülün kistik kıs- mında görülür ki bu da her zaman benign bir lezyon ile ilişkilidir. Aksine nodülün solid kısımda kuyruklu yıldız görünümü olması benign veya malign lezyonlarla ilişkili olabilir.

Nodülün şekli: Nodül normalde transvers doğrultuda büyür. Şayet bir nodül bu doğ-

rultunun aksine büyürse (uzunluğunun genişliğinden fazla olması) daha agresif bir lezyon olduğu anlamına gelir. Uzunluğun genişlikten fazla olmasının bazı yayınlarda

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

Tiroid nodüllerinin takibinde:

Ultrasonografi sitolojik olarak benign tiroid nodüllerinin takibinde ve başlangıç değerlendirmede İİAB indikasyonlarını karşılamayan nodüllerin izlenmesinde de faydalıdır. Seri US değerlendir- mesinde nodül boyutunda meydana gelen küçük değişiklikler aspirasyon tekrarı gerektirmez. Nodül hacminde %50’den daha fazla artış meydana geldiğinde veya nodül boyutunda %20 bü- yüme ki, iki ya da daha fazla boyutta en az 2 mm artış olması anlamlıdır, bu durumlarda tekrar değerlendirilmesi zorunluluğu ortaya çıkar. Buna karşılık tek başına boyut artışı malignansinin atlanması için zayıf bir belirteçtir. Bunun yerine ilk değerlendirmede sitolojik olarak benign olan bir tiroid nodülünde malignansi olma ihtimali şüpheli US bulgularının gelişimi ile daha fazla ilişkilidir. Bu durumu değerlendirmek günlük pratikte zordur. Çünkü tecrübeli kişiler yaptığında bile nodül boyut tanımlamalarında farklılıklar olabilir.

Nonpalpabl nodüller (insidentaloma)

İnsidentalomalar palpe edilemeyen tiroid nodülleridir. Tiroid dışı patolojiler nedeni ile yapı- lan görüntüleme yöntemleri sırasında tespit edilirler. Nonpalpabl tiroid nodülleri palpabl tiroid nodülleri ile benzer malignansi riskine sahiptir. Bu nedenle insidental nodüller zararsız olarak tanımlanmamalıdır. Bu hastalara mutlaka tiroid US ile değerlendirme yapılmalıdır.

Tiroid kanseri:

Ultrasonografi tiroid nodülleri veya yeni tespit edilen tiroid kanseri olan hastalarda lenf nodu durumunun değerlendirilmesinde önemli bir rol oynar. Yine tedavi edilmiş tiroid kanseri hasta- larında rekürensin tespitinde de önemlidir.

Lenfadenopati:

Ultrasonografi tiroid nodülü olan bir hastada veya yeni tanı almış tiroid kanserli hastalarda servi- kal lenfadenopatinin tespitinde önemlidir.

Tiroid kanseri tanısında: tiroid nodülü olan bir hastada şüpheli lenf nodlarının tanımlanması malignansi olasılığını arttırır. US şüpheli servikal lenf nodlarından İİA sitoloji örneği alınmak için de kullanılmaktadır.

Servikal lenf nodlarından yapılan US eşliğinde yapılan aspirasyon biopsisi ile alınan örneklerde tiroid kanser metastazlarını inflamatuvar lenf nodlarından ayırmak için sitolojik ve immünolojik inceleme yapılır. Şüpheli lenf nodlarından alınan aspiratta az miktarda salin ile iğnede yıkama yapılarak elde edilen örnekte tiroglobulin bakılması tanısal anlamda faydalı olur. Lenf nodların- dan yapılan aspiratlardan elde edilen yıkama sıvısında Tiroglobulin seviyesinin yüksek çıkması (şüpheli medüller tiroid kanseri olan hastalarda kalsitonin seviyesinin yüksek çıkması) sitoloji negatif olsa bile metastatik tiroid kanserinin varlığı anlamına gelir. Aksine tiroid nodülünden aspirasyonla yıkama yapmak tanı açısından faydalı değildir çünkü tiroid dokusu kanser olsun ya da olmasın tiroglobulin içerir.

TİROİD SİNTİGRAFİSİ VE RADYOAKTİF İYOT UPTAKE ÖLÇÜMÜ KILAVUZU

Tiroid sintigrafisi ve RAIU testi hipertirodizm ile desktüktif tirotoksikosiz (akut ve subakut ti- roidit) ve faktisiyöz tirotoksikoz ayırıcı tanısı amacıyla uygulanabilir. Hipertiroidizmde tiroid sintigrafisi bulguları:

Tiroid bezinde diffüz tarzda artmış aktivite birikimi, zemin aktivitede azalma ile birlikte tükrük bezlerinde azalmış aktivite tutulumu, Graves hastalığını düşündürür.

Geri kalan tiroid dokusunda azalmış aktivite birikimin eşlik ettiği, tek ya da birden fazla

fokal odakta artış aktivite birikimi, otonom fonksiyon gösteren tiroid nodülü/leri

Azalmış aktivite tutulumu gösteren fokal tek ya da birden fazla alan, hipoaktif tiroid no- dülü/leri

Destrüktif tiroiditte, faktisiyöz tirotoksikozda ve ekzojen iyot alımı durumunda azalmış aktivite tutulumu izlenir. Amiodaron tedavisine bağlı yüksek iyot alımı durumunda, tiroid bezinde hem iyot yakalama ve organifikasyon azalmış olup, bazalde Graves veya nontoksik multinodüer guatr varlığında amiodaron kaynaklı yüksek iyot maruziyeti nedeniyle hipertiroidinin oluştuğu tip 1 amiodaron ilişkili tirotoksikoz (AİT) ve amiodarona bağlı tiroid inflamasyonu ile giden tip II AİT ’da klasik tiroid görüntüleme ajanları (99mTcO4 − ve 123I −) ile bez görünür hale gelmez. Ancak 99mTc-sestamibi ile ayırıcı tanıya gidilebilir. Tip I AİT’da tiroidde 99mTc-sestamibi tutu- lumu korunmuşken, tip II AİT’da tiroid bezinde 99mTc-sestamibi tutulumu azalmıştır(13,14).

Muayenede ve/veya görüntülemede saptanan nodüllerin fonksiyonel değerlendirmesi

Tiroid nodüllerine klinik değerlendirmelerde sıklıkla rastlanmakta olup, malignite potansiyeli taşıyan nodüllerin ayrımı ve ince iğne aspirasyon biyopsisi (İİAB) yapılması önem taşımaktadır. Yüksek rezolüsyonlu ultrason (US), tiroid malignitelerinin değerlendirilmesinde yüksek doğru- luğa sahip bir görüntüleme yöntemi olup, US için standart bir risk değerlendirme ve raporlama sistemi (TI-RADS) mevcuttur (15). Ancak TI-RADS kriterleri tiroid nodüllerinin fonksiyonu hakkında bilgi vermez. Sintigrafik olarak hiperfonksiyone (“sıcak”) nodüllerin malignite için ne- gatif prediktif değeri %96-99’dur (3,16,17). Tiroid sintigrafisi otonom fonksiyone tiroid nodül- lerini gösterebilen tek yöntemdir. Her ne kadar bu nodüllerde malignite çok nadiren bulunsa da, indetermine sitoloji (Bethesda Klas III ve IV) sıklıkla raporlanmaktadır. Otonom fonksiyone nodüllerin önemli bir kısmında TI-RADS≥4 olduğu bildirilmiş olup bu nodüllere gereksiz bi- yopsilerin önlenmesi açısından TI-RADS modeline tiroid sintigrafisinin entegre edilmesi gerek- mektedir (4,18,19).

Diğer yandan, tiroid kanserleri çoğunlukla tiroid sintigrafisinde hipoaktif (“soğuk”) izlenmekle birlikte hipoaktif nodüllerin büyük çoğunluğu (%80-90’ı) benign olup, bu bulgunun malignite tanısı için duyarlılığı düşüktür. Dolayısıyla tiroid sintigrafisinde izlenen hipoaktif nodüllerin ti- roid US ile TI-RADS risk sınıflamasına göre değerlendirilmesi önerilir (15.20).

İndetermine Sitolojisi olan nodüllerin Fonksiyonel Değerlendirmesi

Tiroid nodüllerinde indetermine sitoloji önemi belirsiz foliküler lezyon veya önemi belirsiz ati- pi (ÖBFL/ÖBA, Bethesda Klas III) ve foliküler neoplasm (Bethesda Klas IV)’ı kapsamaktadır. Malignite riski Klass III’de %10-30, Klas IV’te %25-40 arasında değişmektedir. İİAB tekrarı, diğer radyofarmasötiklerle moleküler görüntüleme veya tanısal lobektomi yapılabilir ancak daha

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

önce yapılmadıysa ve özellikle TSH normalin alt sınırına yakınsa tiroid sintigrafisi yapılması ve sadece nonfonksiyone nodülü olan hastalarda moleküler test, diğer radyofarmasötiklerle molekü- ler görüntüleme ve tanısal lobektomi akılcı olacaktır (21).

99mTc-sestamibi ve 18F-FDG ile moleküler görüntüleme hipofonksiyone nodüllerde biyolojik davranışın ve agresifliğin değerlendirilmesini sağlar. 99mTc-sestamibi ve/veya 18F-FDG tutan nodüllerde malignite riski yaklaşık %35’tir (5,7). Ayrıca, 99mTc-sestamibi ve/veya 18F-FDG tu- tulumu göstermeyen nodüllerde de malignite riski çok düşüktür. (4,28,29). Dolayısıyla 99mT- c-sestamibi veya 18F-FDG ile tiroid görüntüleme, yüksek negatif prediktif değeri ile indetermine sitolojik sonucu olan nodüllerde ve tekrarlayan yetersiz/tanısal olmayan biyopsileri bulunan has- talarda tanıya yardımcıdır (3,22). 99mTc-sestamibi ve 18F-FDG ile moleküler görüntülemenin bir başka endikasyonu da büyük multinodüler guatrlı hastalarda malignite riski bulunan nodülün veya nodüllerin saptanarak İİAB’e yol gösterici olarak kullanılmasıdır (3-8,22).

Konjenital Hipotiroidinin Değerlendirilmesi

İyot eksikliği dışında konjenital hipotiroidizmin etiyolojisinde 1) tiroid disgenezi 2) tiroid dis- hormonogenezi 3)hipotalamik-pituiter konjenital hipotiroidi 4) iyot yükü, maternal anti-tiroid antikorları veya gebelikte maternal anti-tiroid ilaç alımına bağlı geçici konjenital hipotiroidi yer alır (23). Yenidoğan taramalarında saptanan hipotiroidide etyolojinin araştırılması için tiroid sintigrafisi yardımcı olur. US, tiroid bezinin varlığını ve volümünü değerlendirmede kullanılır ancak ektopik tiroid bezinin ve tiroid dishormonogenezinin tanısında tiroid sintigrafisi daha duyarlıdır (24,25).

Hipertiroidizmin Destrüktif ya da Faktisiyöz Tirotoksikozdan Ayrımında

RAIU testi

Hipertiroidizmde (TDG ya da toksik uni-multinodüler guatr) RAIU değeri yükselirken destrük- tif ya da faktisiyöz tirotoksikozda düşük saptanır. Ancak bu sonuca varabilmek için hastanın iyot içeren medikasyon maruziyeti dışlanmalıdır.

Organifikasyon defektlerinde RAIU Testi (perklorat kovma testi)

Sodyum perklorat alımı sonrası 2. saatte RAIU değerlerinin >%10 azalması organifikasyon de- fekti ile uyumlu yorumlanır. %90dan fazla azalma total organifikasyon defekti ile uyumlu iken,

%10-90 arası değerler parsiyel defekti düşündürür (25).

Kontraendikasyonlar

Gebelik ve emzirme kesin bir kontrendikasyon olmamakla birlikte çekim öncesinde mutlaka sorgulanmalıdır. Tiroid sintigrafisi ve uptake testinde kullanılan radyofarmasötikler plasentadan geçebilmektedir ancak tek sintigrafik inceleme ve RAIU testi ile fetusun alacağı doz gebelikte izin verilen total tüm vücut efektif radyasyon dozunun altındadır. Ancak genel prensip olarak fetusun mümkün olan en düşük radyasyon dozuna maruziyeti hedeflendiğinden, gebe hastalarda tiroid bezinin değerlendirilmesi öncelikle US ile yapılmalı, klinik olarak beklemesinde sakınca olma- yan hastalarda tiroid sintigrafisi ve RAIU ölçümleri doğum sonrasına ertelenmelidir. Gebelik

sırasında yapılması zorunlu ise, radyofarmasötik olarak 99mTcO4 tercih edilmelidir. 123I, diğer iyot radyoizotopları ile kontamine olabileceği için gebelik durumunda kullanılması önerilmez.

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

T3’e dönüşmesinde görev alan 5’ deiyodinazların (D1, D2, D3) yapısında da yer almaktadır. Spesifik olarak, bu proteinler hormon metabolizmasında önemli bir rol oynar ve tiroid hor- monlarının üretimi sırasında üretilen serbest radikallere karşı güçlü bir antioksidan aktiviteyi yönlendirir.

Selenyum eksikliği, glutatyon peroksidaz eksikliğine ve böylece H2O2 birikmesine yol açmaktadır. Bu da tirosit harabiyetine, tiroid bezinde fibrozis oluşmasına sebep olur. Selenyum eksikliğinde tiroid bezinde peroksitler birikir ve deiyodinaz eksikliğine neden olarak tiroid hormon sentezini bozar. Ayrıca, T4’ün T3’e dönüşmesi de bozulmaktadır. Tüm bu etkiler selenyum eksikliğine ek olarak iyot eksikliği varlığında da ortaya çıkmaktadır

Epidemiyolojik verilere bakıldığında selenyum eksikliği tüm dünyada sık görülmektedir. Selenyumun dolaşımdaki seviyeleri dar bir güvenlik seviyesine sahiptir ve toksik seviyeleri ise ihtiyaç için normalde gerekli olan seviyelere yakındır. Aşırı selenyum konsantrasyonunun Tip 2 Diyabet riskini artırdığına dair veriler mevcuttur

Çin’de yapılan bir çalışmada düşük selenyum düzeyi artmış tiroid hastalık riskiyle ilişkilendi- rilmiştir. Selenyum düzeyi yeterli olan bölgelerde, düşük selenyum olan bölgelere göre hipoti- roidizm, subklinik hipotiroidizm, otoimmün tiroidit ve büyümüş tiroid prevalansı daha düşük saptanmıştır. Aynı yazarlar 2013-2019 yılları arasında Çin’e yürüttükleri bir kohortta, düşük selenyum alımının Anti-TPO antikor serokonversiyon insidansında artışa neden olduğunu gös- termişler. Bu bulgular selenyum eksikliğinin değiştirilebilir bir risk faktörü olarak Hashimoto tiroditine katkı sağladığı hipotezini desteklemektedir.

Genel olarak, mevcut çalışmalar selenyum takviyesinin dolaşımdaki tiroid otoantikorlarında bir azalmaya neden olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, hasta sayısı heterojenliği, farklı selenyum takviye formları, takviyenin süresi, tiroid fonksiyonlarının ve serum selenyum ölçümünün farklı cihazlarda değerlendirilmesi gibi nedenlerle veriler tutarsız olduğundan, kesin bir ilişki gösterilememektedir. Bir meta analizde, 3366 literatür verisi değerlendirilmiş ve sonuçta selenyum takviyesi, LT4 ile tedavi edilen otoimmün tiroiditli popülasyonunda 3, 6 ve 12 ay sonra ve tedavi edilmemiş popülasyonunda ise sadece üç ay sonra serum TPOAb seviyelerini düşürdü- ğü gösterilmiş. Ancak bu durumun klinik yansıması gösterilememiştir. Farklı bir meta analizde selenyum takviyesinin LT4 tedavisi alan ve almayan hasta gruplarında TSH ve tiroid ultrasonu üzerine hiçbir etkisinin olmadığı bildirilmiştir.

“SETI çalışması”, kısa süreli selenyum takviyesinin, kronik otoimmün tiroidit nedeniyle subk- linik hipotiroidizmi olan hastaların %50’sinde selenyumun kesilmesinden sonra 6 ay boyunca devam eden serum TSH düzeylerinin normalleşmesi ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

2000-2020 yılları arasında yayınlanmış otoimmün tiroid hastalığı olan hastalarda selenyum seviyelerini ve selenyum takviyesinin etkilerini sistematik olarak değerlendiren 17 makalenin derlendiği bir meta analizde ise selenyum içeren ilaçların otoimmün tiroid hastalığı olan has- talarının tedavisinde etkili olduğu ve sT3, sT4 ve TPOAb düzeylerini büyük ölçüde azalttığı gösterilmiş. Selenyum seviyesinin otoimmün tiroid hastalığı üzerinde büyük bir etkiye sahip olduğu vurgulanmıştır. Bu etkilerin klinik olarak ilgili ölçümlerle ilişkili olup olmadığı henüz gösterilememiştir.

İYOT DIŞI ESER ELEMENTLER, VİTAMİNLER VE TİROİD

Selenyum otoimmün tiroiditli olgularda inflamatuvar aktiviteyi azaltabilir. Oksidatif stresin Graves hipertiroidizmi (GH) ve Graves Orbitopatisi (GO) patogenezindeki rolü bilinmektedir. Bu nedenle antioksidan bir ajan olan selenyum ile hem in vitro hem de in vivo çeşitli çalışma- lar yapılmıştır. GH’de, reaktif oksijen türleri (ROS) tiroid ve periferik doku hasarına katkıda bulunur. GO’da doku hipoksisi ve ROS, fibroadipoz orbital dokuda ve ekstraoküler kasların perimisyumunda meydana gelen tipik değişikliklerde yer alır. Antioksidanların, GH hastalarında antitiroid ilaçların etkilerini ve ayrıca GO’lu hastalarda orbital dokuların yeniden şekillenme- sini iyileştirmek için önerilmiştir. Avrupa Graves Orbitopati Grubu (EUGOGO)’nin Avrupa ülkelerinde gerçekleştirdiği randomize, plasebo kontrollü, çok merkezli, klinik çalışmada marji- nal selenyum eksikliğine sahip olduğu bilinen hafif GO’da, selenyum ve pentoksifilinin etkisini araştırılmıştır. Çalışmanın sonunda altı ay süreyle günde iki kez verilen 100 μg selenyum tedavisi ile egzoftalmometri, klinik aktivite skoru (CAS), göz kapağı açıklığı ölçümü, diplopi ve görme keskinliği ölçümü dahil olmak üzere bileşik bir skordaki değişiklikle değerlendirilen genel göz sonucunun ve yaşam kalitesinin önemli ölçüde daha iyi olduğu saptanmıştır. GO’nun daha şid- detli formları hakkında hiçbir veri mevcut değildir. GH’li hastalarda selenyumun gerçek etkinliği sorgulanmaya devam etse de, hafif GO’nun tedavisinde kullanımının genellikle yararlı olduğu düşünülerek bu hastalarda selenyum tedavisi klinik uygulamaya dahil edilmiştir. Selenyum ek- sikliği olmayan bölgelerde yaşayan GO hastalarındaki etkisi ise bilinmemektedir. Hafif GO’lu hastalarda selenyum takviyesine ilişkin mevcut kanıtlar, selenyumun yaşam kalitesini ve GO’nun seyrini iyileştirebileceğini ve klinik kullanım olasılığını açabileceğini düşündüren umut verici sonuçlar sağlamıştır. Selenyumun, özellikle hastalarda selenyum eksikliği olduğunda, orta ila şid- detli GO’da yararlı etkilerinin olması da mümkündür. Graves orbitopatisinin tıbbi yönetimi için 2021 EUGOGO klinik uygulama kılavuzunda da hafif ve aktif GO’da, risk faktörlerinin kontrolü, lokal tedaviler ve selenyum eksikliği olan olanlarda selenyum tedavisi genellikle yeterli olarak belirtilmiştir.

Uzun vadeli sonuçlar için selenyumun etkisi hala açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu etkileri tanım- lamak için daha ileri klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

5.E.Çinko

Çinko, gen ekspresyonunda, hücre bölünmesinde ve büyümesinde, bağışıklık ve üreme işlevlerinde yer alan çeşitli enzimlerde rol oynar. İnsan sağlığı için gerekli bir mikro besindir. Çinko, hormon sentezi, reseptör aktivitesi, T4’ün T3’e dönüşümü ve taşıyıcı proteinlerin üretimi gibi farklı tiroid hormon metabolizmasında basamaklarında rol oynar. Çinko özellikle deiyodinaz enzim aktivitesini, TRH ve TSH sentezini düzenleyerek ve ayrıca ilgili temel transkripsiyon fak- törlerinin yapılarını modüle ederek tiroid hormonlarının sentezinde önemli bir rol oynamaktadır. Serum çinko konsantrasyonlarının serum T3, T4 ve TSH düzeylerini etkilediği gösterilmiştir. Çinko taşıyıcılarının (ZnT’ler) hipotalamus, hipofiz ve tiroidde bulunduğunu, ancak işlevlerinin bilinmediğini bildirilmiştir. Bu nedenle, çinkonun tiroid hormon metabolizmasının düzenlen- mesindeki rollerinin ve tiroid bezi işlev bozukluğu ile ilişkili çeşitli hastalıkların tedavisindeki öneminin daha fazla araştırılması önemlidir. Çinko ve tiroid hormon seviyeleri ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Hem hipotiroidizm hem de hipertiroidizmin düşük çinko konsantrasyonları ile ilişkili olduğu bildirilmektedir. Bir çalışma, tiroid otoimmün hastalarında tiroid otoantikorları ve tiroid hacmi ile çinko düzeyi arasında anlamlı bir pozitif korelasyon bulmuştur. Çinko

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

Tedavi

Aşikar hipotiroidi tanısı alan tüm vakalar levotiroksin replasman tedavisi almalıdır.

Serum TSH düzeyinin 10 mU/L olduğu bütün olguların tedavi edilmesinde genel bir fikir briliği vardır.

Biyolojik aktif olan T3 hormonunun, T4’ten dönüşümü ile oluştuğundan hipotiroidi tedavisinin temeli, L-tiroksin (LT4) dir. Yarı ömrü uzunluğu (yaklaşık bir hafta), günde bir kez kullanımı ile uygun T4 ve T3 kan düzeyi sağladığından tek başına replasman olarak yeterli olabilmektedir.

LT4’ ün günlük doz gereksinimi yaş, cins ve vücut ağırlığına göre değişmektedir. Kısmi tiroid fonksiyon rezervi olan olgularda, başlangıçta ortalama ihtiyaç 1.2-1.6 μg/kg (yaklaşık 75-100 μg/gün’dür). Tiroid dokusu hiç olmayan hastalarda ve santral hipotiroidisi olanlarda daha yüksek dozlar (100-250 μg/gün) gerekebilir

Genç hastalarda planlanan tam dozla tedaviye başlanabilir. Yaşı 60 üzeri koroner kalp hastalığı öyküsü olmayan aşikar hipotiroid olgularda başlangıç dozu 50 μg/gün, koroner kalp hastalığı varsa 12,5-25 μg/gün olmalıdır. Tedaviye başladıktan sonra, doz ayarlaması 4-8 haftalık period- lar ile TSH ölçümü ile yapılmalıdır. LT4 doz artışının 12,5-25 μg/gün olarak yapılması ve doz değiştirildikten sonra yeni ölçüm için 6-8 hafta beklenmesi uygundur.

Hedef doza ulaştıktan 8-10 hafta sonra TSH değerlendirilmeli ve gerekirse 12.5-25 μg/gün doz- lar şeklinde dozla oynanmalıdır. Uygun doza ulaştıktan sonra, olguların izlemi 6-12 aylık süreler- de serum TSH düzeyleri ölçülerek yapılmalıdır.

HİPOTİROİDİ: TANI VE TEDAVİSİ

Yaşlıda 12.5-25 μg/gün dozlarla başlayarak 7-10 günde bir 12.5 μg/gün olarak doz artırılmalı ve hasta olası göğüs ağrısı açısından uyarılmalıdır.

Santral hipotiroidi tablosunda levotiroksin dozu 1.6 μg/kg hesaplanarak tedaviye başlanabilir takipler ve doz ayarlamaları sT4 düzeylerine göre yapılmalıdır. Sentral hipotiroidide TSH ölçü- mü takiplerde yardımcı olmaz.

Santral hipotiroidili olgularda, adrenal yetmezlik de tabloya eşlik ediyorsa önce mutlaka gluko- kortikoid replasmanı verilmeli, sonra tiroid hormonu başlanmalıdır. Tersi yapılırsa tiroid hor- mon ihtiyacı daha da artacağı için sorun yaşanabilir.

Tedavi hedefi:

LT4 replasman tedavisinde amaç TSH hedefine ulaşmaktır. TSH hedefi yaşa göre değişkendir. Genç ve orta yaşlılarda TSH hedefi 0,4-2,5 mU/L olmalıdır. Yaşlılarda ise (≥65-70 yaş) hedef TSH 3-6 mU/L olarak alınabilir. Çok yaşlılarda (>80-85 yaş) TSH ≤10 mU/L hedef olarak belirlenmelidir.

Gebelik planlayan olgularda TSH hedefi 0,4-2,5 mU/L olabilir.

Hipotirodiye ait bazı klinik değişikliklerin, serum TSH düzeyi normale dönse bile birkaç ay içinde normale dönebileceği konusunda hasta bilgilendirilmelidir.

Levotiroksin kullanımında dikkat edilmesi gerekenler

LT4, aç karına daha iyi emildiği için ilaç öğünden en az 30 dakika önce bir miktar su ile içilme- lidir. Bazı özel durumlarda gece yatarken, son yemekten üç-dört saat sonra boş mideye alınabilir. Mümkünse tedavide başlangıcında kullanılan ticari preparat ile devam etmeli ve preparat değişi- minden kaçınılmalıdır.

Tiroid hormonunun emilimini, proteinlere bağlanmasını ve metabolizmasını etkileyebilecek yeni ilaçlar başlandığında, gerekli aralık bırakılmalı ve 6-8 hafta sonra serum TSH düzeyi ölçüle- rek doz ayarlamalıdır (Bkz. Bölüm: Tiroid ve İlaçlar).

Tiroid hormonu ile birlikte demir sülfat, kalsiyum karbonat gibi ilaçlar kullanılacaksa en az 4 saat ara bırakılmalıdır. H. pylori gastriti, atrofik gastrit, Çölyak hastalığı gibi bazı gastrointestinal sistem hastalıklarında doz gereksinmesi artabilir.

Günlük doz 200 μg üzerine çıkan olgularda, uygun TSH düzeyi sağlanmadı ise hasta uyumsuzlu- ğu veya emilim sorunları düşünülmelidir. Tiroid hormon replasman tedavisi alanlarda %20 ora- nında aşırı doz kullanımı bildirildiğinden tedavide aşırı dozdan, kardiyovasküler sistem, kemik ve duygulanım bozukluğu gibi yan etkiler nedeni ile kaçınılmalıdır (Bkz. 7. Bölüm Subklinik Hipotiroidi).

Hipotiroidili LT4 tedavisi alan olguların %5-10’unda uygun TSH düzeyine rağmen semptomlar devam etmektedir. Bu tip olgularda LT3+LT4 kombine tedavisi düşünülmüştür. Yapılan çalışma- larda, T3+T4 kombine tedavisinin LT4 tedavisine üstün olduğuna yönelik kanıtlar yetersizdir. Tiroid ekstresi ve T3 kullanılmamalıdır.

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

LT4’ün emilimi mide asidinden etkilendiğinden, son zamanlarda LT4 yumuşak jel kapsülleri ve likit formları tedavide denenmektedir. Malabsorbsiyon durumlarında, barsak rezeksiyonlarında, bariyatrik cerrahi sonrasında bu formların daha yararlı olabileceğine yönelik yayınlar mevcuttur.

Yaşlı Hastalarda Hipotiroidi ve Tedavisi

Yaşlı hastalarda hipotiroidi nispeten sık görülmektedir; kadınların %5-20’sini, erkeklerin %3- 8’ini etkileyebilmektedir. Yaşlılarda hipotiroidinin en sık görülen nedenleri; OİTH’ye bağlı tiroid hasarı, tiroid cerrahisi, RAI tedavisi, amiodaron, sitokinler ve lityum gibi ilaçlardır. Hastalığa özgü klinik belirti ve bulgu olmadığından, gerekli olgularda tanı için serum TSH düzeyi bakılma- lıdır. Serum TSH düzeyi yüksek olan olgularda tercihen 1-2 ay sonra bir kez daha TSH ölçümü, serbest T4 düzeyi ve anti-TPO antikorları istenmeli ve tanı doğrulanmalıdır.

NHANES III çalışmasına göre; yaşla birlikte TSH düzeyi artmaktadır, bu nedenle yaşlı olgularda hipotiroidi tanısı için, o yaş için referans değerlerin üst sınırı kullanılmalıdır. NHANES III çalış- masına göre; yaşlı olguların %70’inde TSH düzeyi 4,5 mU/L’nin üzerinde bulunmuştur.

Sağlıklı 80 yaşın üzerine olan olgularda, TSH üst sınırı 6-8 mU/L kadar olabilir. Serum TSH dü- zeyinin >10 mU/L’nin üzerinde olduğu olgularda tedavi başlanmalıdır. Tedavide LT4 kullanılır.

Başlangıç dozu 12,5-25 μg/gün olmalıdır. Doz 7-10 günde bir 12.5 μg/gün olarak artırılmalı ve hedeflenen doza ulaştıktan 6-8 hafta sonra serum TSH düzeyi ölçülerek doz ayarlaması yapılma- lıdır, dozlarda artışın 12,5-25 μg/gün olarak yapılması uygundur. Doz değişiminden 6-8 hafta sonra TSH ölçülerek yeni dozun yeterliliği araştırılır. Yaşlılarda (≥65-70 yaş) hedef TSH 3- 6 mU/L olarak alınabilir. Çok yaşlılarda (>80-85 yaş) TSH ≤10 mU/L hedef olarak belirlenmelidir.

116

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

GO aktifse düşük doz immünomodülasyon (kortikosteroid) tedavi veya GO aktif değilse reha- bilite edici cerrahi önerilebilir.

2.3.b. Selenyum

Selenyum otoimmün tiroiditli olgularda inflamatuvar aktiviteyi azaltabilir. Hafif GO’da, ran- domize, plasebo kontrollü, hafif selenyum eksikliği olan bölgelerde yapılan bir çalışmada, altı ay süreyle günde iki kez verilen 100 μg selenyum tedavisinin göz bulgularında iyileşmeye neden olduğu ve yaşam kalitesini artırdığı saptanmıştır. Selenyum eksikliği olmayan bölgelerde yaşayan GO hastalarındaki etkisi ise bilinmemektedir.

Göz bulguları ve yaşam kalitesini iyileştirdiği ve genellikle GO’nun daha şiddetli formlara iler- lemesini önlediği için yeni başlayan, hafif ve aktif GO’lu hastalara 6 ay süreli selenyum tedavisi verilmesi önerilir (orta kanıt düzeyi).

Orta-Ciddi GO Tedavisi

Orta-ciddi GO’da tedavi yaklaşımı hastalığın aktif/inaktif olmasına göre değişir. Aktif hastalık varlığında ilk basamak tedavi medikal (kortikosteroid +/- mikofenolat) tedavidir. İnaktif hastalık varlığında ise rekonstrüktif cerrahidir.

Medikal tedavide hedef GO aktivitesini azaltmak, kas fonksiyonunu iyileştirmek, eğer varsa op- tik sinir kompresyonunu düzeltmek ve daha sonra gerekebilecek rehabilitatif cerrahi gereksini- mini azaltmaktır.

Kortikosteroid Tedavisi

Orta-ciddi ve aktif hastalıkta ilk basamak medikal tedavi anti-inflamatuvar ve immünsupresif özellikleri nedeni ile intravenöz (İV) kortikosteroid tedavisidir.

2021 EUGOGO kılavuzunda İV metilprednizolon ve oral mikofenolat sodyum (veya mofetil) ile kombinasyon tedavisi orta-ciddi ve aktif GO için birinci basamak tedavi olarak önerilmiştir (orta kanıt düzeyi).

Orta-ciddi, fakat inaktif GO olan olgularda kortikosteroidlere cevap beklenmez. GO süresi uzun olan olgular da muhtemelen hastalık inaktif fibrotik evreye ulaştığı için medikal tedaviden fazla fayda görmeyebilirler. Hastaların kortikosteroid tedaviden en fazla yarar göreceği dönem aktif hastalığın olduğu ilk aylardır. Yumuşak doku inflamasyonunu en iyi kontrol eden yöntem İV kortikosteroid tedavisidir ve birçok randomize çalışmada oral kortikosteroid tedaviye etki ve yan etki açısından üstün olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, İV kortikosteroid tedavisi ile 3-4 hafta içeri- sinde yanıt değerlendirilebilmekte ve yanıtsız hastalarda erken dönemde tedavi değişikliği yapı- labilmektedir. Çeşitli randomize klinik çalışmalarda, İV kortikosteroid tedavisinde cevap oranı

%70-80, oral kortikosteroid tedavisinde ise %50-60 olarak bulunmuştur. İV kortikosteroid tedavisiyle ilgili genel prensipler şunlardır:

Birbirini takip etmeyen günlerde ve tek seferde tercihen 500 mg/gün olacak şekilde uygulanmalı- dır. Haftada iki kez uygulanabilir, ancak “İV pulse”lar arasında en az iki gün geçmelidir.

GRAVES’ ORBİTOPATİ

117

İV kortikosteroid tedavide majör yan etki akut hepatik yetmezliktir. Fakat bu nadiren ve total dozun 8 gr’ı geçtiği hastalarda izlenmektedir. Dolayısıyla kümülatif metilprednizolon dozunun her kür için 8.0 gr’ı geçmemesi önerilmektedir.

Yüksek doz İV kortikosteroid verilecek olan hastalar, karaciğer disfonksiyonu (karaciğer enzim- leri, hepatit B ve C serolojisi), kardiyovasküler komplikasyonlar için potansiyel risk faktörleri (hipokalemi, kardiyak aritmiler, kontrolsüz ciddi hipertansiyon), peptik ülser, diabetes mellitus, idrar yolu enfeksiyonu, glokom, tüberkuloz varlığı açısından taranmalı ve tedavi sonrası gelişebi- lecek yan etkiler açısından izlenmelidir. Kontrollü diyabet ve/veya hipertansiyon, kortikosteroid tedavisi için kontrendikasyon kabul edilmemelidir. Ancak, karaciğer enzimlerinin normalin dört kat üstünde olduğu karaciğer disfonksiyonu, ciddi kardiyovasküler durumlar, ciddi hipertansi- yon, kontrolsüz diyabette İV kortikosteroid verilmemelidir. İV kortikosteroid tedavisinin po- tansiyel ciddi yan etkilerin tedavi edilebileceği deneyimli merkezlerde uygulanması önerilir (orta kanıt düzeyi).

İV kortikosteroid tedavisi için yapılan çalışmalarda etkinliği gösterilmiş farklı uygulama proto- kolleri mevcuttur.

Çoğu orta-ciddi ve aktif GO vakalarının tedavisinde kullanılan protokol; 6 hafta boyunca hafta- da bir kez 500 mg metilprednizolon, takiben 6 hafta boyunca haftada bir kez 250 mg metilpred- nizolon (kümülatif doz 4,5 gr) şeklindeki uygulamadır (yüksek kanıt düzeyi).

Bu ilk basamak tedaviye aşağıda anlatılan mikofenolat tedavisinin de eklenmesi önerilmektedir.

Daha ciddi (diplopi, ciddi proptozis, ciddi yumuşak doku tutulumu olan) olgularda yüksek-doz kortikosteroid rejimi (6 hafta boyunca haftada bir kez İV 750 mg metilprednizolon, kısmi veya tam cevap alınması halinde takiben 6 hafta boyunca haftada bir kez 500 mg metilprednizolon), (kümülatif doz 7,5 gr) önerilir (orta kanıt düzeyi). İlk basamak tedaviden cevap alınamazsa, ikinci basamak tedavi için seçeneklerden biri 2. kür İV metilprednizolon olabilir. Bu amaçla ilk uygulamadan en az 3-4 hafta sonra olmak üzere 7,5 gr kümülatif dozluk protokol tekrarlanabilir.

İlk basamak tedavisi olarak oral steroid önerilmez.

Sistemik glukokortikoidler kesinlikle kontraendike ise lokal subkonjonktival/perioküler triamsi- nolon asetat enjeksiyonları düşünülebilir (düşük kanıt düzeyi).

Son yıllarda GO patogenezine yönelik yeni biyolojik ajanlar ile yapılan çalışmalar belirgin olarak artmıştır.

Mikofenolat

Spesifik olarak aktive T ve B hücrelerini hedefleyen mikofenolatın orta-ciddi ve aktif GO teda- visinde hem monoterapi hem de İV kortikosteroid tedavi ile kombinasyonunun etkili olduğu 2 randomize kontrollü çalışma ile gösterilmiş ve bu nedenle EUGOGO 2021 kılavuzunda or- ta-ciddi ve aktif GO’nun ilk basamak tedavisinde İV metilprednizolon ile kombine kullanımı önerilmektedir (orta kanıt düzeyi). Buna göre; 6 hafta boyunca haftada bir kez 500 mg İV me- tilprednizolon + 0.72 g/gün mikofenolat sodyum (1g/gün mikofenolat mofetil) uygulanması; cevap alınırsa 6 hafta daha haftada bir kez 250 mg İV metilprednizolon ve 18 hafta 0.72 g/

118

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

gün mikofenolat sodyum (1g/gün mikofenolat mofetil) ile devam edilmesi, ilk 6 haftada cevap alınmazsa ikinci basamak tedavilere geçilmesi önerilmektedir. Ancak yukarıda bahsi geçen çalış- malardaki hasta popülasyonlarının homojen olmaması, çalışma sonuçlarının birbirleriyle tutarlı olmaması nedenleriyle bu ilacın orta-ciddi aktif GO birinci basamak tedavisinde yer alması için daha fazla kanıta ihtiyaç olduğunu düşünenler de vardır. Ayrıca gerek mikofenolatın kullanımı- nın ülkemizde GO tedavisinde endikasyonunun onaylanmamış olması ve gerekse İV metilpred- nizolonla kıyasladığında yüksek maliyeti nedenleriyle aktivite ve şiddet dereceleri yüksek olan hastalarda kullanılmasının düşünülmesi daha makul görünmektedir.

Rituksimab

B hücre CD20 molekülüne karşı etkili bir monoklonal antikor olan rituksimab, İV kortikoste- roid tedaviye yanıt vermeyen orta-ciddi ve yeni başlayan (<12 ay) aktif GO’lu hastalarda ikinci basamak tedavi olarak kullanılabilir (düşük kanıt düzeyi). Çalışmalarda 2 hafta ara ile 2 kez 1000 mg, tek doz 500 mg ve tek doz 100 mg olarak uygulanmıştır. Düşük doz (100 mg tek infüzyon) ile de iyi sonuç alınabileceği bildirilmiştir.

Tocilizumab

Anti-solubl IL-6 reseptör antikoru olan tocilizumab İV kortikosteroid tedaviye dirençli, aktif orta-ciddi GO’da 2. basamak tedavi olarak kullanılabilir (düşük kanıt düzeyi).

Teprotumumab

Anti IGF-1 reseptör antikoru olan teprotumumab ile yapılan çalışmalarda özellikle proptozis- te belirgin azalma ve diplopide düzelmeye neden olduğunun yayınlanması üzerine EUGOGO 2021 kılavuzunda ikinci basamak, ATA-ETA 2022 konsensus raporunda birinci basamak tedavi- de kullanılması önerilen, GO tedavisinde çok umut verici bir ajandır (orta kanıt düzeyi). Ancak şimdilik sadece ABD’de onay almış olması, çok pahalı olması, yan etkilerinin fazla olması, uzun dönem etki ve yan etkilerinin bilinmemesi ve İV glukokortikoidlerle kafa kafaya karşılaştırmalı çalışmalarının olmaması nedenleriyle ilk basamak tedavide önerilmesi için erken olduğu görüşü bildirilmiştir.

Siklosporin, Azatioprin

Siklosporin veya azatioprin ile oral kortikosteroid kombinasyon tedavisi, orta-ciddi ve aktif GO için ikinci basamak tedavide düşünülebilir.

Orta-ciddi aktif hastalarda inflamatuvar değişikliklerde ve diplopi ile proptozisde etkileri belirgin olmakla birlikte bu yeni biyolojik ajanlar glukokortikoid tedaviye göre daha pahalı tedavi yön- temleridir ve yan etkileri fazladır. Bu tür tedavilerin potansiyel ciddi yan etkileri yönetebilecek deneyimli merkezlerde uygulanması önerilir.

Orbital Radyasyon (OR) tedavisi

Diplopi (progresif) ve/veya gözde hareket kısıtlılığı (ekstraoküler kas tutulumu) gelişen aktif hastalarda OR düşünülmelidir. Düşük kümülatif dozlardaki OR’nin (10 Gy) daha yüksek doz- lardakine (20 Gy) benzer etkisi olduğu ve daha iyi tolere edilebileceği düşünülmekte ve >20 Gy dozlar önerilmemektedir. Kortikosteroid tedavi ile OR kombinasyonu her iki tedavinin tek ba- şına etkisine üstündür. Otuz beş yaşından genç hastalarda potansiyel malignite gelişim riski göz önünde bulundurulmalıdır. Diyabetik retinopati ve ciddi hipertansiyon, retinal mikrovasküler

GRAVES’ ORBİTOPATİ

119

değişiklikleri artırabileceği için OR için kontrendikasyon kabul edilmektedir. Retinopatisi olma- yan diyabet konusunda yeterli kanıt olmaması nedeni ile OR için rölatif kontrendikasyon olduğu kabul edilmektedir.

Orbital radyoterapi, özellikle diplopi ve/veya ekstraoküler motilite kısıtlaması varlığında, gluko- kortikoidlerle (oral veya İV) kombinasyon halinde, orta-ciddi ve aktif GO için etkili bir ikinci basamak tedavi olarak önerilir (orta kanıt düzeyi).

Cerrahi Tedavi

Orbital dekompresyon tedavisi, GO olgularında ilk tedavi olarak nadiren uygulanır. Ancak me- dikal tedavi başarısız olduğunda, özellikle DON varlığında düşünülmelidir. Rekonstrüktif cerra- hi en az altı aydır hastalığı inaktif olan kişilerde uygulanmalıdır. Cerrahi yöntem hastanın ihti- yacına göre seçilmeli ve belirli bir sıra dahilinde uygulanmalıdır (sırası ile orbital dekompresyon, şaşılık cerrahisi ve kapak cerrahisi). Bu tedaviler ülkemizde sınırlı merkezde, sınırlı sayıda cerrah tarafından uygulanabilmektedir.

Görmeyi Tehdit Eden (Çok Ciddi) GO

Bu durum acil tedavi gerektirmektedir.

Görmeyi Tehdit Eden Korneal Ülserasyon

Kornea iyileşene kadar: Sık topikal lubrikan uygulanması, nem odası yaratan gözlükler, blefaro- rafi, tarsorafi ve diğer geçici tedbirler uygulanmalıdır. Bu tedaviler yetersiz kalırsa sistemik steroid veya cerrahi dekompresyon düşünülebilir. Korneal perforasyon/ciddi ülserasyon gelişmesi duru- munda antibiyotik tedavi, acil yapıştırma, kalkan olarak amniyon membran uygulanması veya korneal greftleme yapılabilir. Korneal çatlama kontrol altına alındıktan sonra kapak kapanmasını iyileştirici (korneal çatlamanın tekrarlanmasını önleyici) tedavi verilmelidir.

Distiroid Optik Nöropati

DON olan hastalarda etkinliği kanıtlanmış tedaviler yüksek doz steroid kullanımı ve cerrahi dekompresyondur. İlk tercih edilecek tedavi yüksek doz iv kortikosteroiddir (500 mg - 1g me- tilprednizolon birbirini takip eden üç gün veya tercihen her iki günde bir);1-2 hafta içerisinde IV steroidlere yanıtsızlık veya yetersiz yanıt durumunda acil cerrahi dekompresyon yapılmalıdır (orta kanıt düzeyi).

Tedavi Sonuçlarının Değerlendirilmesi

Tedaviye başlamadan önce mutlaka yapılması önerilen GO-yaşam kalite anketi tedavi sonrasında da tekrarlanmalıdır, tedavi öncesinde yapılana göre düzelme olması beklenir. Orta-ciddi ve aktif GO tedavi sonuçlarının değerlendirilmesinde yakın zamanda revize edilmiş bir bileşik indeks önerilmiştir. Tamamen objektif ölçütlerden oluşan bu indeks kapak açıklığında ≥ 2 mm azalma, beş kriterli KAS’da ≥1 puan azalma (spontan veya bakışla olan ağrı hariç tutulur), egzoftalmusta

≥2 mm azalma, göz kası düksiyonunda ≥8° artış olmasını içerir. Bir gözde bu özelliklerden 2 veya daha fazlasında düzelme olması ve diğer gözde bozulma olmaması tedaviye olumlu yanıt olarak değerlendirilebilir.

GO Hastalarının Takip ve Yönlendirilmesi

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

182

Tümörün peritiroidal yumuşak dokuya mikroskobik invazyonunun olması

>5−20

RAI tedavi sonrası ilk TVT’de boyunda tiroid yatağı dışında RAI tutan metastatik odak olması

Agresif histopatolojik alt tiplerde olması (tall cell, hobnail varyant, kolumnar hücreli gibi)

Vasküler invazyonu olan PTK

Klinik olarak belirgin lenf nodu metastazı (<3 cm boyutunda) veya >5 mikroskobik (<2 mm boyutunda) lenf nodu metastazı varlığı (N1)

BRAFV600E mutasyonlu multifokal papiller tiroid karsinomu

Yüksek riskli (aşağıda yazılı tüm özelliklerden en az birini taşıyan PTK olguları):

Peritiroidal doku ve/veya yapıların makroskopik invazyonu

>20

Yaygın damar invazyonu olan foliküler tiroid kanseri

Kötü diferansiye tiroid kanseri

İnkomplet tümör rezeksiyonu

Uzak metastaz (M1)

Uzak metastaz düşündüren postoperatif ciddi serum Tg yüksekliği

≥3 cm boyutunda veya ekstranodal uzantılı lenf nodu metastazları (N1)

Yaygın vasküler invazyonu olan (>4 adet) folliküler tiroid kanseri

CERRAHİ SONRASI RİSK DEČERLENDİRMESİNDE TEMD ÖNERİLERİ

Cerrahi sonrası TNM klasifikasyonu ve risk değerlendirmesi mutlaka yapılmalıdır.

Bu amaçla ameliyat raporları detaylı yazılmalı, incelenmeli ve tecrübeli pataloglar tarafından detaylı değerlendirme yapılmalıdır.

TEMD patologların endokrin spesifik çalışmasını önermekte ve desteklemektedir.

Risk ve rezidü değerlendirmede postoperatif Tg düzeyleri, özellikle anti-Tg negatif hastalarda önemlidir.

Tg postoperatif yaklaşık dördüncü haftada en düşük düzeylerine iner. Ancak, RAI tedavisine karar vermede kullanılacak ideal bir Tg değeri tanımlanmamıştır.

Ülkemizde spesifik cerrahlar elinde özenle yapılan ameliyatlarda, hastaların önemli bir kısmında birinci ay Tg düzeyleri 0,5 ng/mL altında bulunabilmektedir.

Birinci ay Tg düzeylerinin yüksek kalması rezidü ve/veya yetersiz cerrahi konusunda klinisyeni uyarmalıdır.

Postoperatif dönemde varsa bakiye dokunun büyüklüğünü ve lenf nodlarının durumunu değerlendirmek ve RAI tedavisine karar verebilmek amacıyla, postoperatif birinci aydan itibaren deneyimli ellerde lateral kompartmanlar ve 2-3. ayda da tüm kompartmanlar US ile değerlendirilebilir.

204

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

1.4. MEN2 açısından değerlendirme ve yaklaşımlar: Tiroid bezinde multifokal tümör ve ailede MTK varlığı herediter MTK açısından uyarıcıdır. Bu olgularda çoğu zaman ge- netik test için yeterince vakit yoktur. Onkogen analizi olmasa dahi, bu olguların cerrahi öncesi feokromositoma açısından mutlaka araştırılması önerilir. Feokromositoma tanısı kesinleşen olgularda ise cerrahi öncelik feokromositomada olmalıdır.

MEN2A olgularında MTK’ye eşlik eden sendromik komponenti ve bunun sıklığını belirleyen ret proto-onkogen mutasyonunun tipidir (Tablo 2). MEN2A’da görülen FEO her zaman benigndir, adrenal glanda sınırlıdır, sıklıkla multisentriktir ve bilateraldir. Proto-onkogen mutasyonu olan olgularda, bir adrenal bezde FEO varsa diğerinde de 10 yıl içinde FEO gelişir. Olgularda HPT daha nadirdir, varsa hafif ve sıklıkla semptoma- tiktir. Glandlar senkronize tutulabileceği gibi asenkron gland hiperplazisi de görülebilir. MEN2A olgularında HPT taramasının FEO taraması ile eş zamanlı olarak yapılması önerilir. Kutonöz liken amiloid ise stresle artan, güneş ışığı ile hafifleyen bir kaşıntı ile prezente olur. Sıklıkla interskapular bölgededir. Kaşıntıya bağlı olarak daha sonra hiperpigmentasyon gelişir. Bazen MTK’dan yıllar önce başlar. Semptomlar nemlendirici ürünler, topikal glukokortikoidler, sistemik antihistaminikler ve fototerapi ile kısmen kontrol edilebilir. Vandetanible lezyonda komplet remisyon olduğu bildirilmiştir. Hir- schprung hastalığından ise ancak ilişkili ret proto-onkogen mutasyonu olup, kolon ile ilişkili yakınmaları olan hastalarda şüphe edilmelidir.

Evreleme ve risk sınıflandırması: Prognozu belirleyen en önemli faktörler yaş ve hasta- lık evresidir: tümör çapı, KT düzeyi lenf nodu ve uzak organ metastazının varlığı; bunlar arttıkça prognoz kötüleşir. Lenf nodu metastazını ve dolayısıyla prognozu belirleyen en önemli parametre ise tümör boyutudur. Tümörü T1 olan bir olguda lenf nodu metas- taz oranı %10’larda iken, T4 bir olguda metastaz olasılığı %86-93’tür. Tanı ve tedavi alanındaki tüm gelişmelere karşın olguların %70’inde tanı anında lenf nodu metastazı vardır. Tablo 3’te MTK için evreleme ve TNM sınıflaması verilmiştir.

Tedavi:

Cerrahi Tedavi

Tiroidektomi ve Santral Lenf Nodu Diseksiyonu

Tedavide ilk seçenek cerrahidir ve birçok kılavuz total tiroidektomi ve santral lenf nodu diseksi- yonunu (düzey VI) önerir. Yakın zamanda ise preoperatif KT <20 pg/mL ise sadece total tiroi- dektominin yeterli olduğu yönündeki görüş daha yaygındır.

Mutasyon durumu bilinmeksizin hemitiroidektomi veya lobektomi uygulanmış olan olgularda, postoperatif ret proto-onkogen mutasyonu saptanırsa serum KT düzeyi yüksek veya görüntüle- mede MTK’ye ait rezidü varsa tamamlayıcı tiroidektomi yapılmalıdır. Postoperatif mutasyon ta- raması negatif olgularda ise tamamlayıcı tiroidektomi yapılmayabilir. Sporadik olgularda posto- peratif KT düzeyi yüksek ve boyun USG’de metastaz varsa tamamlayıcı tiroidektomi yapılmalıdır.

Lateral Lenf Nodu Diseksiyonu

Preoperatif görüntülemede santral boyun lenf nodu tutulumu varsa santral lenf nodu disek- siyonuna ek olarak o tarafa lateral boyun diseksiyonu da önerilir. Preoperatif görüntülemesi normal olgularda lateral boyun diseksiyonu için ATA kılavuzu KT değeri için bir sınır değer

MEDÜLLER TİROİD KANSERİ

205

belirlememekle birlikte, yüksek KT düzeyi durumunda ipsilateral lenf nodu diseksiyonu önerir. Ancak preoperatif değerlendirmede hem santral hem de lateral lenf nodu tutulumu var ve serum KT düzeyi >200 pg/mL ise karşı tarafa da lenf nodu diseksiyonu önerilir. ESMO kılavuzunun se- rum KT düzeyine göre spesifik lenf nodu diseksiyonları ile ilgili önerileri Tablo 4’te özetlenmiştir.

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2021 kılavuzu unilateral ve <1cm tümörler- de total tiroidektomi ile unilateral santral lenf nodu diseksiyonu önerirken, bilateral veya ≥1 cm tümörlerde total tiroidektomi ve bilateral santral lenf nodu direksiyonu önerir. MEN2A ve ailesel MTK olup tümör çapı >1 cm veya santral lenf nodu metastazı varsa, total tiroidektomi, santral ve lateral lenf nodu diseksiyonu önerilmektedir.

Preoperatif görüntülemede lenf nodu tutulumu saptanamayan olgularda intraoperatif santral lenf nodu metastazı şüphesi varsa, bu durumda ipsilateral lateral lenf nodu diseksiyonu öneri- lir. İlk ameliyatta lateral lenf nodu diseksiyonu yetersiz yapılmış (≤ 5 metastatik lenf nodu) ve preoperatif KT düzeyi <1000 pg/mL olgularda ise ATA kılavuzu o kompartmana yönelik lateral lenf nodu diseksiyonu önerir. Şekil 2’de TİİAB ile MTK tanısı alan olgularda tanısal ve tedavi yaklaşımları özetlenmiştir.

Metastatik olgulara yaklaşım

Rezeksiyon şansı olmayan, uzak metastazı olan MTK olgularında bölgesel hastalık kontrolüne yönelik, paratiroid fonksiyonlarını koruyacak biçimde ve organ komplikasyonundan kaçınılacak şekilde santral ve lateral lenf nodu diseksiyonunu da içeren operasyonlar önerilir.

Cerrahi Sonrası Takip

Hastalar postoperatif dönemde fizik muayene, boyun USG, serum KT düzeyi ve CEA düzeyi ile takip edilir. ATA kılavuzu KT ve CEA düzeyinin postoperatif 3. ayda ölçülmesini önerir. Düşük veya normal serum KT düzeyi olan olguların ilk yıl 6 ay ara ile, sonrasında ise yıllık olarak takibi yapılır. Postoperatif KT yüksek ancak ≤150 pg/mL ise boyun USG yapılması, metastaz saptan- mazsa 6 ayda bir fizik muayene, USG ve serum KT, CEA düzeyleri ile takibi önerilir. Postoperatif serum KT >150 pg/mL ise, boyun USG ve akciğer BT önerilir. Bu yöntemlerle odak saptana- mazsa kontrastlı karaciğer MRG ya da 3 fazlı kontrastlı karaciğer BT, kemik sintigrafisi ve pel- vik-aksiyel iskelet MRG ile tarama önerilir. Odak saptandığında cerrahinin mümkün olabildiği bir durum varsa operasyon önerilir.

Postoperatif KT düzeyi sürekli yüksek ancak tüm incelemelere rağmen odak saptanamıyorsa se- rum KT ve CEA düzeyinin ikiye katlanma süresi (doubling time) takip edilmelidir. İkiye kat- lanma süresi 6-12 ay olan olgularda bulgulara göre ek tedaviler uygulanmalıdır. İkiye katlanma süresi >2 yıl olanlarda 6 ay aralıklarla takip uygundur. İkiye katlanma süresi <6 ay olan olgularda ise 5-10 yıllık sağ kalım oranları düşüktür ve buna göre hareket edilmelidir. Bunun dışında KT düzeyi stabil olmasına rağmen CEA düzeyi hızlı artış gösteren olgularda ve akciğer metastazı olan MTK’li olgularda tümör hacminin “iki katına çıkma süresi” <1 yıl ise prognoz kötüdür. Bu hastalarda sistemik tedavi önerilir.

206

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

Sistemik tedavi

Metastatik veya lokal ileri evrede olan progresif veya semptomatik hastalığı olanlarda hedefe yönelik tedaviler (konvansiyonel radyoterapi, tirozin kinaz inhibitörleri, immünoterapi) önerile- bilir. Tedavi kararı için semptom varlığı, hastalık progresyonuna bağlı yapısal sorunlar, hastalığın lokalizasyonu ve metastazın yeri gibi çeşitli klinik faktörler değerlendirilir.

Yetersiz biyokimyasal yanıtı olan ancak herhangi bir odak saptanamayan olgularda konservatif yaklaşım, yani takip tercih edilebilir. Uzak metastazı olmayan lokal hastalıkta öncelikli tedavi cerrahidir, ancak EBRT (eksternal beam radiation therapy) veya radyoterapi de uygulanabilir. Asemptomatik, küçük lenf nodu metastazı olan olgularda tekrarlayan operasyonların kür sağ- lamaması ve cerrahi komplikasyon riskini arttırması nedeniyle bu hastalarda aktif takip tercih edilebilir.

Sistemik kemoterapi

Birçok kılavuzda sitotoksik kemoterapi tedaviler düşük etkinlikleri, ciddi yan etkileri ve tümörde direnç gelişmesine neden olma riskleri nedeniyle önerilmez. Günümüzde metastatik veya lokal ileri evre MTK tedavisinde kinaz inhibitörleri, yüksek afiniteli RET inhibitörleri, radyonüklid tedaviler ve immünoterapi denenmektedir.

Tirozin Kinaz İnhibitörleri

RET proto-onkogen mutasyonları tiroidin tirozin kinaz reseptörörünün aşırı üretilmesine ve bunun sonucunda hücre proliferasyonu, anjiyogenez ve apoptoz ilişkili hücresel mekanizmaların aşırı aktivasyonu neden olur. Bu durum tüm herediter MTK olguları ve sporadik MTK olguları- nın %40-50’inde tümör gelişiminden sorumludur.

Metastatik ve lokal ileri semptomatik veya progresif MTK olgularında ilk onaylanan sistemik tedavi ajanı tirozin kinaz inhibitörlerinden cabozantinib ve vandetanibdir. Cabozantinib yüksek riskli RETM918T mutasyonu olan olgularda daha etkilidir. Diğer tirozin kinaz inhibitörleri (lenvatinib, anlotinib, regorafenib) ile ilgili çalışmalar halen devam etmektedir.

NCCN panelinde ise diğer tirozin kinaz inhibitörlerinin de (sunitinib, lenvatinib, sorafenib ve pazopanib) kullanılması önerilirken vandetanib veya cabozantinib tedavisine rağmen hastalık ilerliyorsa dacarbazin veya kombine kemoterapiler önerilir.

Metastatik veya ileri evre MTK tedavisinde ponatinib, anlotinib ve TPX-0046 gibi birçok tirozin kinaz inhibitör ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.

Yüksek Selektif RET Kinaz İnhibitörleri

İki spesifik RET kinaz inhibitörü (selpercatinib, pralsetinib) 2020 yılında ret proto-onkogen mutasyonu olan metastatik ve ileri evre MTK olgularının tedavisi için onaylamıştır. NCCN kılavuzunda da selpercatinib ve pralsetinib yüksek potansiyelleri ve düşük toksisiteleri nedeniyle önerilir. Bu tedaviler ret proto-onkogen somatik mutasyonu olan olgularda önerilir. Yan etkileri hipertansiyon, karaciğer enzim artışı, hiponatremi ve diaredir.

RAS Mutasyonu olan MTK Olgularında Hedefe Yönelik Tedavi

MEDÜLLER TİROİD KANSERİ

207

Ret proto-onkogen mutasyonu olmayan sporadik MTK olgularının yaklaşık %40’ında HRAS ve KRAS mutasyonları görülür. HRAS’a yönelik olarak tipifarnib (farnesiltransferaz inhibi- tör) tedavisinin faz II çalışmaları devam etmektedir.

İmmunoterapi

İmmünoterapinin anaplastik tiroid kanseri tedavisinde rolü olmasına rağmen, ileri evre MTK ile ilgili net bir öneri yoktur. Günümüzde bu alanda çalışmalar devam etmektedir. Bu tedavilerin ana hedefi RAS mutasyonlarıdır. Semptomatik, ilerlemiş, yüksek tümör mutasyon yükü (≥10 mutasyon/megabaz) olan progresif MTK tedavisinde NCCN kılavuzu pembrolizumabı önerir.

Eksternal Radyoterapi

Boyun ve mediastinal lokal rekürrens riski yüksek olan seçilmiş olgularda (üst havayolu obstrük- siyonu riski olanlar) ATA 2015 kılavuzu postoperatif adjuvan radyoterapi (RT) önerir. Ayrıca beyin, kemik ve deri metastazı olan olgularda palyatif amaçlı RT uygulanabilir. Ancak tedaviye karar verirken elde edilecek potansiyel yarar ile yan etki risklerinin dengesi açısından dikkatli düşünülmelidir.

Nükleer Tedavi

Seçilmiş olgularda hedefe yönelik radyoimmünoterapi hem ATA 2015 hem de ESMO 2019 kılavuzları tarafından önerilir. Somatostatin analogları ile konjuge peptit reseptör radyonüklid tedavi (90Y-DOTATOC, 77Lu-octreo-tate) uzun süredir kullanılmaktadır ve %62,4 gibi önemli bir oranda hastalık kontrolü sağladığı gösterilmiştir.

8. Taşıyıcı olgulara yaklaşım: Ret proto-onkogen mutasyonu saptanan taşıyıcılara da proflaktik total tiroidektomi önerilir. Çocuklarda tiroidektominin yaşını belirleyen faktör mutasyonun risk kategorisidir. Son ATA kılavuzunda çok yüksek risk grubunda (M918T) olan çocuklara yaşamın ilk yılında, yüksek risk kategorisinde olan çocuklara ise 5 yaşından önce proflaktik tiroidektomi önerilir. Ancak yüksek risk grubundaki çocuklarda bazal veya uyarılmış KT düzeyi yüksekse ti- roidektomi daha erken yaşlarda yapılabilir. Ultrasonografide patolojik lenf nodu saptanırsa veya KT düzeyi >40pg/mL ise santral lenf nodu diseksiyonu da yapılmalıdır. Orta risk grubundaki mutasyonların saptandığı çocuklarda ise fizik muayene, ultrasonografi ve serum KT düzeylerine göre operasyon 5 yaşına kadar ertelenebilir. MEN2B grubundaki taşıyıcılarda KT düzeyi <30-60 pg/mL olsa da mümkün olan en kısa sürede proflaktik tiroidektomi ve santral lenf nodu diseksi- yonu yapılmalıdır. RET mutasyonu taşıyan yetişkinlerde ise KT düzeyine göre total tiroidektomi ve uygun lenf nodu diseksiyonu önerilir. Taşıyıcı olgulara yaklaşım Şekil 3’te özetlenmiştir.

TİROİD HORMON DİRENCİ (BOZULMUŞ TIROİD HORMON DUYARLILIĞI)

245

güçtür ve ileri tetkik gerekir. TSH alfa-subunit ölçümü bu ayrımı yapmak için oldukça faydalıdır. TSHoma’da alfa-subunit artışı TSH seviyesindeki artışa kıyasla daha fazla olduğundan alfa-su- bunit/TSH molar oranının yüksek olması tanı için önemlidir. Bu oran “alfa-subunit (μg/l)/TSH (mU/l)x10” formülüyle hesaplanır. Ancak alfa subunit ölçümünün de bazı kısıtlılıları vardır. TSH salgılayan mikroadenomlarda normal olabilir. Postmenopozal kadınlarda artan gonadot- ropinlerin etkisiyle fizyolojik olarak çok yüksek saptanır. Ayrıca bazı non-fonksiyone adenomlar ve akromegalide de yüksek saptanabilir. Tüm bu kısıtlılıklar göz önünde tutularak, alfa-subunit/ TSH molar oranı >3.2 olmasının TSHoma lehine olduğu kabul edilir. Ancak bu testin yaygın olarak bulunabilir olmaması kullanımını sınırlamaktadır.

Dinamik testler de TSHoma ile ayrımı için kullanılabilirler. Tiroid hormon direnci olan hasta- larda TRH stimülasyon testine normal veya abartılı cevap vardır ayrıca T3 verilmesini takiben TSH’da baskılanma görülür. Oysa otonom tümörlerde TSH sekresyonu bu testlere cevapsızdır.

TSHomalarda tirotoksikoz bulgularının daha belirgin olması tanı konusunda fikir verebilir. TSH düzeyinin belirgin yüksekliği de TSHoma ihtimalini arttırmaktadır. Özellikle laboratuvar test- lerinin sınırlı erişiminin olduğu durumlarda seçilmiş vakalarda hipofiz MRG ayırıcı tanı açısın- dan fikir verici olabilir. Ancak insidental hipofiz adenomlarının sıklığı ve bazı küçük lezyonların MRG‘de atlanabileceği hesaba katıldığında kesin tanı koydurucu olmadığı unutulmamalıdır. Bununla birlikte THD-beta aile öyküsü bulunan birinde bu testleri yapmak gerekli değildir. TSHoma, THD ayırıcı tanısı tablo 2’de verilmiştir.

Tablo 2. TSHoma THD ayırıcı tanısı

TSHoma

Tiroid Hormon Direnci

Prevelans

2.8/1.000.000

1/40.000

K/E

1,3

1,4

Aile öyküsü

Yok

Var

TSH

N/Yüksek

α-subunit

Yüksek

Normal

α-subunit/TSH molar oranı

>3.2

TRH'a TSH yanıtı

<1,5 kat artış

>5 kat artış

L-T3 supresyonu ile TSH

Baskılanmaz

Baskılanır

Hipofiz MR

Makroadeom/mikroadenom

Normal/mikroadeom/hiperplazi

THR gen mutasyonu

Negatif

Pozitif

Laboratuvar interferansları (Heterofil antikorlar)

Ölçme metoduna bağlı olarak serumda bulunan bazı antikorlar yanlış yüksek sT4 ve sT3 düzey- lerine yol açabilirler. Heterofil antikorlar, tiroid hormonlarına karşı antikorlar ya da kit antikor tespit edicilere karşı antikorlar ölçümleri yanıltabilir.

246

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

Otoimmün hastalıklarda ve romatoid faktör pozitifliğinde tiroid hormonlarına karşı reaksiyon görülebileceği ve interferansa yol açabileceği bildirilmektedir.

Bu antikorların varlığı kanda araştırılabilir. Ya da başka bir yöntemle/başka bir markanın kiti ile çalışılan başka bir laboratuvarlarda ölçümlerin tekrar edilmesi pratik bir yaklaşım olacaktır.

Tiroid hormon bağlanma anormallikleri

Serbest T4 düzeyini ölçen birçok laboratuvar aslında T4 bağlanma panel kiti kullanır. Bu neden- le, bazı tiroid hormon bağlanma bozukluklarında aslında serum sT4 ve sT3 düzeyleri normal olsa da kitler bunları yüksek ölçebilir. Ailesel disalbuminemik hipertiroksinemi, kalıtsal ve edinilmiş tiroksin bağlayıcı globulin fazlalığı ve transtiretin fazlalığı bu bozukluklardandır. Bunun için en iyi yöntem denge diyaliz yöntemi ile sT4 ve sT3 ölçümü yapmaktır. Ancak bu testin elde edil- mesi de kolay değildir, bu bozuklukları dışlamak bazen zor olabilmektedir.

NonTR-THD

Ayırıcı tanıda dikkate alınması gereken bir hastalıkta NonTR-TRH’dir.

Tanımlanabilir bir THRB gen mutasyonu olmayan ancak tiroid fonksiyon testleri ve klinik bul- guları THD-beta ile tutarlı olan kişilerde NonTR-THD düşünülmedlir.

Aile öyküsü olması da NonTR-THD tanısını destekler.

Ötiroid hasta sendromu

Bu tabloda gerçek bir tiroid hastalığı yokken ağır bir hastalığa bağlı olarak tiroid hormon değişik- likleri oluşur. Ötiroid hasta sendromunda hemen hemen tüm uygunsuz tiroid fonksiyon testleri formları görülebilir. En sık izlenen form serum sT3 düşüklüğü ve rT3 yüksekliğidir. Yüksek sT4 seviyeleri ile birlikte uygunsuz normal/yüksek TSH seviyeleri sıklıkla ağır hastalıkların nekahat döneminde ve akut psikotik hastalıklarda izlenen bir tablodur. Ötiroid hasta sendromunda altta yatan hastalığın ortadan kalkmasıyla birlikte tiroid fonksiyon testlerinin normalleştiği görülür.

Dinamik testlerin kullanımı

TRH uyarı testi: Bazı vakalarda TRH uyarı testi kullanımı gerekebilir. T3 supresyon testine göre daha kolay olsa da TRH elde etmek kolay değildir. Bu testte 0.2 mg intravenöz TRH verilerek 0, 30. ve 60. dakikalarda TSH ölçümü yapılır. TSH düzeyinde artış olmaması ya da bir buçuk kattan daha az artış TSHoma lehine değerlendirilir. Tiroid hormon direnci vakalarında TRH’a TSH yanıtı normal veya fazladır.

T3 supresyon testi: T3 supresyon testine yanıt olmaması da TSHoma tanısını destekler. Werner testi olarak da adlandırılan T3 baskılama testi 50 ug/gün, 100 ug/gün ve 200 ug/gün olarak 3 gün boyunca ve 3 günde bir artacak şekilde, her 12 saatte bir bölünmüş dozda T3 verilerek yapılır. Genellikle hastaneye yatırılarak mümkünse monitorizasyon ile yapılması önerilmektedir. Yakın zamanda İtalya’da yapılan bir çalışmada, TSHoma ve THD ayrımında T3 supresyon testi- nin yüksek doğruluğa sahip olduğu ve TSH<0,11 mIU/L eşik değerinin %100 spesifite ile ayrım sağladığı gösterilmiştir. Bu testin ileri yaş ve kardiyovasküler hastalık gibi komorbid durumu olanlarda yapılması önerilmez.

TİROİD HORMON DİRENCİ (BOZULMUŞ TIROİD HORMON DUYARLILIĞI)

247

Tiroid hormon replasmanı: Direnç sendromlarında dışarıdan verilen tiroid hormonuna karşı küntleşmiş yanıt vardır. Direnç vakalarında, tiroid hormonu verilmesini takiben TSH, koleste- rol ve kreatin kinaz düzeyleri üzerindeki baskılayıcı; seks hormon bağlayıcı globulin ve ferritin düzeylerindeki uyarıcı etkiler görülmez.

Tedavi

Tiroid hormon direnci sendromlarının kesin bir tedavisi yoktur. Fazla tiroid hormon seviyeleri- nin etkileri mevcut direnç nedeniyle dengelendiğinden pek çok kişi asemptomatiktir ve bunlar için tedavi gerekli değildir.

Olguların yarısından fazlasında sinüzal taşikardi bulunmaktadır. Eğer taşikardi egzersiz intole- ransı yaratıyorsa, selektif β-bloker (atenolol) tedavisi başlanmalıdır. Propranolol kullanılması T4’ün periferde T3’e çevrimini baskıladığı için THD’de önerilmemektedir. Hipertiroidinin tre- mor, sıcak intoleransı, terleme, ajitasyon gibi semptomlarını kontrol etmek için yine atenolol kullanılabilir.

Dikkat eksikliği hiperaktivite varsa ayrıca spesifik yöntemler ile tedavi edilmelidir.

Bazı hastalarda, birkaç dokuda tiroid hormon direnci daha fazla olabilir ve hipotiroidi bulguları için seçilmiş bazı vakalarda levotiroksin tedavisi faydalı olabilir. Bu tip hastalarda doz yanıtın de- ğerlendirilmesi bireysel olarak yapılmalıdır. Çocuklarda büyüme, kemik olgunlaşması ve zihinsel gelişimin düzenli olarak değerlendirilmesi için kullanılabilir.

Genel olarak orta büyüklükte bir guatr görülmekte, nadiren büyük guatr gelişmektedir. Tedavide tiroidektomiden mümkün olduğu kadar kaçınılmalıdır. Guatr için TSH’ın baskılanması kul- lanılabilir. Ancak genellikle tiroid hormon artışına bağlı semptomlar gelişebilir, bu yüzden önerilmemektedir.

Tiroid bezini destrükte eden radyoaktif iyot ya da cerrahi tedavi gibi yöntemlerden özellikle kaçınılmalıdır. Yanlış bir tedavi nedeniyle ya da başka bir nedenle tiroid bezi zarar görenler için TSH’ı normal ya da normale yakın bir seviyeye getirecek kadar levotiroksin replasman tedavisi gerekebilir. Ancak istenen TSH hedefi için bazen 500-1.000 μg/gün levotiroksin gerekebilir.

Triiodothyroacetic asit (TRIAC) tiroid reseptörlerine yüksek afiniteli ancak biyo-aktivitesi düşük olan bir tiroid hormon analoğudur. TRIAC, mutant reseptörlere afinitesi T3’e göre yüksek ve etki süresi kısa olması nedeniyle tedavide önerilen bir ajandır. Tiroid hormon direnci durumun- da uzun dönem TRIAC kullanımına ait çalışmalar bulunmaktadır. Ancak rutinde kullanımı önerilmez.

Gebelik

THD-betalı bir kadın tarafından taşınan THRB gen mutasyonuna sahip bir fetüs, yüksek ma- ternal tiroid hormon düzeylerinin olumsuz etkilerinden korunur, ancak mutasyonu taşımayan fetuslarda fetal tirotoksikoz oluşabilir.

Hastalığı olan annelerde, erken doğum kayıpları artmıştır. Ayrıca etkilenen annelerden doğan mutasyonu olmayan bebekler, mutasyon taşıyan bebeklerle karşılaştırıldığında daha düşük

TİROİDİTLER

261

Amiodaron, iyot içeriği yüksek olan bir antiaritmik ilaçtır. İyot içeriği %37’dir. Amiodaron bir- kaç şekilde tiroid fonksiyonlarını etkilemektedir. Bu etki bireyin tiroid bezinin tedavi başlangı- cındaki durumuna göre farklılık göstermektedir.

Otoimmün tiroid hastalığı olan olgularda, Wolff-Chaikoff etkisinden kaçışta sorun olduğu için hipotiroidi gelişebilmektedir. Tedavi yaklaşımı standart hipotiroidi tedavisiyle aynı olup amioda- ronun kesilmesi gerekmemektedir.

Amiodarona bağlı tirotoksikoz da gelişebilmektedir. Tirotoksikozun 2 formu bulunmaktadır.

Tip 1 tirotoksikoz formunda, tiroid hormon sentezi artmıştır. Özellikle multinodüler guvatır olan olgularda, amiodarondan gelen fazla iyot sonucunda tiroid hormon sentezi için fazla mik- tarda materyal ortaya çıkmakta ve Tip 1 tirotoksikoz gelişmektedir. Tip 2 tirotoksikozda ise art- mış hormon sentezi değil destrüktif tiroidit sonucu artmış T4 ve T3 salınımı mevcuttur. Nodül dışı tiroid hastalığı olan bireylerde amiodaron tiroid folikül epitel hücrelerine direk toksik etki göstermekte ve yıkım oluşturmaktadır. Tip 1’de tedavide tiyonamidler tercih edilirken, tip 2’de prednizon 40-60 mg/gün dozunda kullanılmaktadır. Hipertiroidi tespit edilen olgularda amio- daron tedavisinin kesilmesi önerilmektedir. Amiodaron başlanmadan önce tiroid fonksiyonları bakılmalıdır. Tiroid fonksiyon bozukluğu tespit edilmese dahi, 3-4 aylık periyotlarla takip edil- melidir. Amiodaron kesildikten sonra da tiroid disfonksiyonu gelişebileceği unutulmamalı, en azından yılda bir kez tiroid fonksiyonları kontrol edilmelidir.

Lityum:

Lityum, intratiroidal iyot miktarını artırarak, iyodotirozin rezidülerinin birleşimini engellemek- te, T4 ve T3 salınımını inhibe etmektedir. Lityum kullanımının en önemli yan etkisi guvatır ve hipotiroidiye yol açmasıdır. Guatr %40-50, hipotiroidi %20-30 olguda görülmektedir. Tedavi sırasında tiroid fonksiyon bozukluğu sıklıkla görülebildiğinden, tedavi öncesinde mutlaka tiroid fizik muayenesi ile serum TSH ve anti-TPO ölçümü yapılmalıdır. Başlangıçta tiroid fonksiyon bozukluğu saptanmasa dahi, tedavi süresince 6-12 ayda bir periyodik olarak tiroid fonksiyonları bakılmalıdır.Tiroid disfonksiyonu saptanırsa tedavi edilmelidir, lityum tedavisinin kesilmesi ge- nel olarak gerekmemektedir.

İnterlökin-2:

Lösemi ve bazı metastatik kanser türlerinde, İnterlökin-2, diğer sitokin ve antikanser ilaçlar kom- bine kullanılmaktadır. Birçok çalışma, olguların yaklaşık %2’sinde ağrısız tiroiditi taklit eden kliniğin ortaya çıktığını göstermiştir.

İnterferon alfa:

En sık görülen tiroid anormalliği, klinik hastalık olmadan de novo antitiroid antikor gelişimidir (%5-15). Yaklaşık %5-10 olguda ağrısız tiroidit, hashimoto tiroiditi veya graves hastalığı gelişe- bilmektedir. Bu değişiklikler tedavinin başlangıcından 3 ay sonra ortaya çıkmakta ancak tedavi süresince devam edebilmektedir. Tedavi öncesi yüksek tiroid antikor titresi olanlarda tiroid dis- fonksiyonu gelişme olasılığı daha yüksektir

Tirozin kinaz inhibitörleri

272

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

geldiğinde sT4 ve sT3 normaldir. Ovülasyon indüksiyonu sırasında hızlı östrojen artışına bağlı TSH ve sT4 konsantrasyonlarında artış görülür.

Androjenler

Androjenler TBG’ de azalmaya neden olur, T4 ve T3 düşer. TTR ise artar. Östrojenler gibi ser- best hormon konsantrasyonları ve degrade olan günlük hormon konsantrasyonları normal kalır.

Periferal tiroid hormon metabolizmasını ya da hücresel düzeyde tiroid hormon girişini etkileyen ilaçlar

Tiroid hormon metabolizmasının major yolağı karaciğerde deiyodinasyon ve sulfasyon, karaciğer ve böbrekte glukoronidasyonudur. Karaciğerde sitokrom P450 CYP3a ile oksidatif deamidas- yon ise minör bir rol oynar. İlaçlar, tüm bu yolaklar aracılığıyla tiroid hormon metabolizmasını etkileyebilir.

III a. Sitokrom P450’ yi indükleyen ilaçlar

Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital gibi antiepileptikler, selektif serotonin “uptake” inhibitörü olan sertralin tiroid hormon metabolizmasının artırır.

Rifampin T4, sT4 ve rT3’ de belirgin azalma, T3’ de hafif artışa neden olurken TSH etkilenmez. Ötiroid bireylerde artan klirensi kompanse edebilmek için T4 yapımı artar. Tiroid volümünde artışa da sebep olabilir.

Replasman tedavisi alan hipotiroid hastalara bu ilaçların eklenmesi durumunda levotiroksin doz artışı, tedavinin kesilmesi durumunda da doz azaltımı gerekir.

Ritonavir

HIV tedavisinde kullanılan retroviral proteaz inhibitörüdür. Yüksek Aktiviteli Antiretroviral Tedavi (HAART) HIV tedavisinde standart hale gelmiştir ve bu tedavi başladıktan birkaç hafta sonra immun rekonstitüsyon inflamatuar sendromu olarak adlandırılan ve CD4+ hafıza hücrele- rinde artış ile karakterize bir tablo gelişir. HAART ile tedavi edilen hastaların %1-2’ sinde tedavi- nin birinci yılından sonra Graves hastalığı gelişir. Kök hücre naklinden sonra kullanıldığında ise tedavinin 16-28 ayında Graves hastalığı gelişebilir.

III b. T4 ve T3’ ün deiyodinasyonunu inhibe eden ilaçlar Propiltiyourasil

TİROİD VE İLAÇLAR

273

Tiyonamidler içerisinde sadece PTU’ nun DIO1 aktivitesini ihibe ederek T4’ ün T3’ e dönü- şümünü baskılar. Ancak PTU’ nun deiyodinasyonu bloke edici özelliği çok güçlü değildir ve bu etkiyi yüksek dozlarda gösterir.

Propranolol ve Nadolol

Tirotoksikoz semptomlarını kontrol etmek amacıyla kullanılan beta blokerler enzimatik aktivite- yi inhibe etmekten ziyade yüksek dozlarda kullanıldığında T4’ ün hücreye transportunu azaltarak membran etkilerini azaltırlar.

Ötiroid bireylerde monodeiyodinasyonun inhibisyonu T4, sT4 artışına, TSH azalmasına ve TRH’ ya TSH yanıtınıda azalmaya neden olur. Bu etkiler metoprolol, atenolol gibi beta bloker- ler ve labetalol (alfa ve beta bloker) kullanımında görülmez. Propranolol 160 mg/gün kullanıldı- ğında tiroksin monodeiyodinasyonunu inhibe eder ve serum T3 konsantrasyonunda düzelme ve sT4’ de artışa neden olur.

Tiroid hormonunun emilimini etkileyen ilaçlar

Demir

Oral ferröz sülfat olarak alınan demir levotiroksinin emilimini azaltarak TSH artışına sebep ol-

maktadır. Fe bir atomunun üç T3 molekülüne bağlanması ile barsaktan emilemeyen insolubl

kompleks haline gelir. Levotiroksin ile demir preperatları arasonda zaman farkı olmalıdır.

Kalsiyum karbonat

Kalsiyum karbonat, fosfat bağlayıcılar da T4 preperatlarının emilimini azaltır.

Safra asidi bağlayıcı reçinler, kolestiramin, kolestipol, kolesevelam tiroid hormonuna bağlanır ve absorbsiyonunu azaltır. Ötiroid olan hastalarda bu reçinlerin tiroid hormonları üzerine etkisi yoktur ama hipotiroid hastalarda T4 ile safra asidi bağlayıcı reçinler arasında birkaç saat olmalıdır.

Proton pompa inhibitörleri

Tiroid hormonunun emilimi için mide asiditesi gereklidir. Proton pompa inhibitörleri ve mide asit sekresyonunu azaltan diğer ilaçlar tiroid hormon emilimini azaltırlar. Levotiroksin almakta olan hastalarda proton pompa inhibitörü başlanması gerektiğinde levotiroksin dozu artırılmalıdır.

Siprofloksasin ve orlistat da bilinmeyen bir mekanizma ile tiroid hormon emilimini bozmaktadır.

İmmünitede Değişiklik Meydana Getirerek Tiroid Fonksiyonlarını Etkileyen İlaçlar

Sitokinler

274

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

İnterferon, interlökin, tümör nekroz faktör gibi sitokinler hepatit gibi enfeksiyonlar, malign me- lanom, renal hücreli karsinom gibi malignitelerin tedavisinde kullanılmaktadırlar. Çeşitli sito- kinler tiroid hormon sekresyon ve metabolizmasını değiştirir. Özellikle, IF-α ve IL-2 altta yatan kronik otoimmün tiroiditi olan bireylerde hipotiroidizme neden olabilir. Tiroid otoantikoru pozitif olan kişilerde sitokin tedavisi sırasında tiroid disfonksiyonu gelişme riski daha yüksektir. Bu nedenle, sitokin tedavisi başlanmadan önce TFT ve tiroid otoantikorları değerlendirilmesi tavsiye edilir. Tedavi yaklaşımı klasik hipotiroidizm yaklaşımı ile aynıdır. Nadiren bu ilaçlar oto- immün tiroiditi olan bireylerde Graves hipertiroidizmine yol açar. Tanı ve tedavi yaklaşımı klasik hipertiroidizm yaklaşımı ile benzerdir.

İmmün Kontrol Noktası İnhibitörleri

İmmün-kontrol noktası inhibisyonunda birincil hedefler arasında Programlanmış hücre ölüm-1 (PD-1), PD-1 ligandı (PD-L1) re- septörleri ve Sitotoksik T-lenfosit-ilişkili anti- jen 4 (CTLA-4) yer almaktadır. PD-1’e ve PD- L1’e karşı antikorlar geliştirilmekte olup birçok malignitede büyük umutlar vaad etmektedir. PD-1’i hedefleyen Nivolumab ve Pembrolizumab ve PD-L1’i hedef alan atezolizumab, avelumab ve durvalumab çeşitli endi- kasyonlarda kullanım onayı almışlardır. Malign melanom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri baş-boyun kanserleri, renal hücreli karsinom, Hodgkin lenfoma gibi solid tümörlerde kulla- nılmaktadır. Bu ajanlar, bağışıklık sisteminin aktivasyonunu sınırlamak ve böylece kanser hücresinin immün-aracılıklı yıkımını engellemek için kanser hücreleri tarafından kullanılan sistemleri hedefler. Aynı mekanizma ile hipofiz ve tiroid bezini de etkilerler. Sessiz tiroidit, Graves hastalığı, hipotiroidiye sebep olabilirler. Bu durumlar ilacın kesilmesini gerektirmez ve konvansiyonel yollarla tedavi edilirler.

Anti-CD52 Antikor (Alemtuzumab)

Alemtuzumab CD52’ ye karşı gelişen bir monoklonal antikordur. B-hücreli kronik lenfositik lösemi ve MS tedavisinde onaylıdır. İlginç olarak MS nedeniyle kullanılan hastaların 1/3’ ünde otoimmün tiroid hastalığı saptanırken, lösemide bildirilmemiştir. Adacık hücre transplantas- yonu sonrasında da görülebilir. Tedavi başladıktan sonra haftalar içinde tiroid disfonksiyonu gelişebilir, ancak en sık tedavinin ilk 3 yılında ortaya çıkar. En sık görülen tiroid problemi Graves hastalığıdır (vakaların %20-30’ unda) ve en sık da TRAb pozitif vakalarda görülür. Hastaların büyük kısmında aşikar hipertiroidi vardır ve bir kısmına oftalmopati de eşlik eder. Hipertiroidi spontan remisyona girebileceği gibi bir kalıcı çözüm de gerektirebilir. Alemtuzumab alan hasta- ların %5-7’ sinde hipotiroidi gelişir. Hipotiroidi daha çok anti-TPO antikoru pozitif olanlarda gelişir ve sıklıkla kalıcıdır. Nadiren sessiz tiroidit gelişebilir.

Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ)

Sunitinib, sorafenib, imatinib, motesanib bu grup ilaçlardandır. Kanser tedavisinde kullanılan TKİ, TFT’de anormalliğe yol açabilir. Bu ilaçlar %14-85 oranda TSH yüksekliği riski ile bir- liktedir. Bu TSH yüksekliği geçici veya kalıcı olabilir. Bazen de sessiz tiroidit formunda tiro- toksikoz tablosuna yol açabilirler. Tiroid otoantikorları negatif olabilir. Bu ilaçlara bağlı olarak ortaya çıkan hipotiroidi ve hipertiroidi destrüktif tiroidite bağlı olduğu öne sürülmekle birlikte; tiroid peroksidaz ile interferans, tiroid vaskülarizasyonun inhibisyonuna bağlı tiroid atrofisi de öne sürülen mekanizmalardandır. Subklinik hipotiroidi geliştiğinde takip edilmeli, kalıcı olduğu

TİROİD DIŞI HASTALIK SENDROMU (TDHS)

283

Tedavi

Uzun süreli kritik hastalığı olanlarda tiroid hormon konsantrasyonlarını normalleştirmeyi amaç- layan müdahalelerin yararlı olup olmadığı şimdiye kadar tatmin edici bir şekilde yanıtlanamamış- tır. Genel olarak, düşük serum T3 ve/veya düşük T4 konsantrasyonları olan kritik hastalarda ti- roid hormon replasmanı faydalı görünmemektedir. TDHS sadece hastalık sırasında azalan serum tiroid hormon (TH) konsantrasyonlarıyla sınırlı değildir, aynı zamanda TH metabolizmasındaki organ ve dokuya özgü karmaşık değişiklikleri içerir. Dolayısıyla serumdaki TH konsantrasyonla- rını düzeltmek doku TH konsantrasyonlarını ve TH lokal etkisini düzeltmek demek değildir16.

Düşük serbest T4 indeksi ve serbest T3 indeks seviyeleri olan yanık hastalarında yapılan rando- mize bir çalışmada, T3 replasmanının plasebo ile karşılaştırıldığında mortalite veya metabolik hız üzerinde etkisi olmamıştır17. Bir başka çalışmada, düşük serum T4 konsantrasyonları olan 23 kritik hastaya T4 uygulanması, mortaliteyi veya sonucu değiştirmemiştir18. Hayvan deneyleri ve bazı klinik deneyimler, kardiyopulmoner bypass durumunda T3 replasmanının faydalı olduğunu gösterse de klinik çalışmalar bunu doğrulamamaktadır. Bu hastalarda aritmi insidansı, ameliyat- tan sonraki 24 saat boyunca inotropik veya vazodilatör ilaç ihtiyacı veya perioperatif morbidite ve mortalite açısından T3 replasmanı alanlar ve plasebo alanlar arasında fark saptanmamıştır19.

Tartışmalı bir konu da kalp yetmezliği olan hastalarda tiroid hormonu tedavisinin yeri olup ol- madığıdır. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda yapılan küçük bir randomize kontrollü çalışmada, orta süreli (3 aylık) levotiroksin tedavisinin kardiyak performans üzerinde faydalı etkilerini gös- termiştir. Buna karşın diğer bir randomize kontrollü çalışmada ise, tiroid hormonu analoğu 3,5 di-iyodotiropropionik asidin, kalp yetmezliğinde semptomatik faydaya dair kanıt olmamasına rağmen sadece bazı hemodinamik değişkenleri iyileştirdiğini gösterilmiştir. Bu konuda çalışma sayısı yetersizdir16.

Son olarak, hipotalamik nöropeptitler (growth hormone releasing hormone, growth hormone releasing peptide 2, gonadotropin releasing hormone, ve TRH), ön hipofiz bezini uyarmak ve böylece plazma konsantrasyonları ve hormon pulsatilitesi açısından endokrin işlevi eski hali- ne getirmek amacıyla uzun süreli kritik hastalığı olan hastalarda kullanılmıştır. Bununla birlik- te, hipotalamik nöropeptitlerle yapılan çalışmalar kısıtlı sayıda hasta içermektedir. Şu anda, bu nöropeptitler ile tedavinin morbidite ve mortalite açısından klinik fayda sağlayıp sağlamadığı belirsizdir14.

Özetle, YBÜ’de TDHS ‘lu hastalarda tiroid hormon tedavisinin etkinliği hakkında henüz kesin bir sonuca varılamamıştır. Mevcut bilgiler ışığında TDHS’de tiroid hormonu replasmanı öneren kanıta dayalı bir fikir birliği veya kılavuz yoktur.

Prognoz

TDHS olan hastalarda tiroid fonksiyonundaki değişikliklerin büyüklüğü, hastalığın ciddiyetine göre değişir. Ciddi sistemik hastalığı olanlarda uzamış fazda düşük T3 ve T4, artmış mortalite ve morbidite ile seyreder ve kötü prognoza işaret eder. Serum T4 düşüklüğü, hormon eksikliğinin bir sonucu olmaktan çok muhtemelen kritik hastalarda multi organ yetersizliğinin göstergesi- dir1,20. Yine rT3 düzeyi ile mortalite arasında ilişki izlenmiştir. Ciddi derecede hasta olmayan yaşlı popülasyonda rT3 ile yaşam beklentisi arasında ters ilişki izlenmektedir.

MİKSÖDEM KOMASI TANI VE TEDAVİSİ

Fatma Nur Korkmaz, Aşkın Güngüneş

TANIM

Miksödem koması, günümüzde artan sağlık taramaları ve farkındalık nedeniyle nadir karşılaşı- lan, ancak geliştiğinde mortalitesi uygun tedaviye rağmen %20-%50 arasında değişen mental durumda bozulma, hipotermi ve diğer birçok semptomla karakterize şiddetli hipotiroidizm tab- losu olarak tanımlanır(1, 2).

EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ

Miksödem koması gelişen hastaların demografik özellikleri genel olarak hipotiroidzim ile benzer- dir. Sıklıkla yaşlı kadınlar etkilenir (1).

Uzun süre tedavi edilmemiş hipotiroidi hastalarında çoğunlukla tetikleyici faktörlerin eklenme- siyle adaptif mekanizmalarını yetersiz kalması sonucu gelişir. Tetikleyici faktörler olarak enfeksi- yon, soğuk maruziyet, travma, ilaçlar(sedatif anestetik yada narkotik ilaçlar, lityum, fenitoin,a- miodaron gibi), cerrahi, gastrointestinal kanama, yanık sayılabilir(3-5). Santral hipotiroidi ve pembrolizumab ilişkili de gelişebilir(6-8).

KLİNİK BULGULAR

Miksödem komasının ayırt edici özellikleri mental durumda bozulma ve hipotermidir, ancak hipotansiyon, bradikardi, hiponatremi, hipoglisemi ve hipoventilasyon da sıklıkla mevcuttur (9).

Deride ve diğer dokularda anormal albümin ve glikozaminoglikan birikintileri (miksödem) ile birlikte gode bırakmayan ödeme sekonder ellerde ve yüzde şişlik, kalınlaşmış bir burun, şişmiş dudaklar ve makroglossi saptanabilir.

Tetikleyici bir enfeksiyon veya başka bir akut hastalık olasılığı her zaman göz önünde bulun- durulmalıdır; Bununla birlikte, hastanın enfeksiyonu olan her hastada ateş yüksekliği olmaya- bileceği akılda tutulmalıdır. Soğuğa maruziyet termoregulasyonunun sağlanamaması nedeniyle vücut sıcaklığının düşmesiyle sonuçlanır. Hipotermi varlığı vücut sıcaklığındaki düşüklük sap- tanmasının yanı sıra aktif enfeksiyona ateş yanıtının oluşturulamamasıyla da kendini gösterebilir. Hipoterminin derinliği yüksek mortalite ile ilişkilidir.

Hastalar sıklıkla koma halinde bulunmazlar, ancak değişik derecelerde bilinç değişikliği gösterir- ler (10). Bu genellikle letarji ve obtundasyon ile konfüzyon şeklindedir. Alternatif olarak, mik- södem çılgınlığı olarak adlandırılan belirgin psikotik özelliklerle daha aktif bir sunum ortaya

303

304

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

çıkabilir (11,12). Tedavi edilmeyen hastalarda koma tablosu görülebilir. Bazen eşlik eden hi- ponatremiye bağlı olarak fokal veya jeneralize nöbetler meydana gelebilir ve status epileptikus bildirilmiştir (13).

Çoğu hastada hipotermi mevcuttur. Hipoterminin şiddeti, mortalite ile ilişkilidir (9). Respiratuvar asidoz ile hipoventilasyon, esas olarak hipoksi ve hiperkapniye ventilatuar yanıtın azalmasıyla birlikte solunum dürtüsünün merkezi depresyonundan kaynaklanır (14). Katkıda bulunan diğer faktörler arasında solunum kaslarının zayıflığı, makroglossinin neden olduğu me- kanik tıkanıklık, plevral efüzyon ve uyku apnesi yer alır. Bazı hastalar mekanik ventilasyona ihtiyaç duyar. Hava yolunun açıklığının sağlanması, farenksin miksödemi nedeniyle komplike olabilir (15).

Hipotiroidi hastalarında kardiyak kontraktilite azalmasıyla ejeksiyon fraksiyonunda azalma, bra- dikardi, bazı hastalarda perikardiyal efüzyon gelişmesine bağlı kalp seslerinin derinden alınması görülebilir. Artmış sistemik vasküler rezistans nedeniyle diyastolik hipertansiyon ve nabız ba- sıncında azalma görülür. Kapiller geçirgenlik artmasıyla plazma volümünde azalma, asit, peri- kardiyal efüzyonve pretibiyal ödem gelişebilmektedir. Aşikar konjestif kalp yetmezliği, önceden kalp hastalığı yokluğunda oldukça nadirdir. Bu muhtemelen hipotiroidizmde oksijenasyon ve kalp debisi için daha düşük doku talebinden kaynaklanmaktadır. Klinik belirtileri arasında kalp seslerinde azalma, elektrokardiyogramda (EKG) düşük voltaj ve akciğer grafisinde büyük bir kalp silueti yer alır.

Azalmış intravasküler volüm nedeniyle glomeruler filtrasyonda azalma, gastrointestinal ödem ve motilitede azalma nedeniyle malnutrisyon, gastrik atoni ve paralitik ileus, soğuk, kaba, kuru cilt, derin tendon reflekslerinin azalması diğer klinik bulgulardır.

TANI

Miksödem koma tanısı başlangıçta öykü, fizik muayene ve diğer koma nedenlerinin dışlanmasına dayanır. Tanıdan şüphelenilen hastalarda tiroid fonksiyon testleri tanıyı doğrular.

Hipotermi, hiponatremi ve/veya hiperkapnisi ile beraber koma veya depresif mental durumu olan herhangi bir hastada miksödem koması akla gelmelidir (10). Olası miksödem koması var- lığına ilişkin önemli ipuçları, bir tiroidektomi skarının varlığı veya radyoiyodin tedavisi veya hipotiroidizm öyküsüdür. Aile üyelerinden alınan öyküde sıklıkla tiroid disfonksiyonunun öncül semptomları ve ardından ilerleyici letarji, stupor ve koma tablosu mevcuttur.

Serum T4 konsantrasyonu genellikle çok düşüktür. Serum TSH konsantrasyonu, primer hipoti- roidizmi gösterecek şekilde yüksek olabilir veya santral hipotiroidizmi gösterecek şekilde düşük, normal veya biraz yüksek olabilir. Miksödem komasında TSH düzeyi geniş spektrumda olabile- ceğinden tanı ve hastalığın ciddiyeti ile TSH düzeyi ilişkili değildir.

Santral hipotiroidizmi olan hastalarda ilişkili hipopituitarizm ve sekonder adrenal yetmezlik ola- bilir. Ayrıca, şiddetli hipotiroidizmde strese hipofizer ACTH yanıtı bozulabilir (16). Ek olarak, otoimmün aracılı primer hipotiroidizmi olan hastalarda eşlik eden primer adrenal yetmezlik ola- bilir. İdeal olarak kortizol, kosintropin uygulamasından önce ve sonra ölçülmelidir.

MİKSÖDEM KOMASI TANI VE TEDAVİSİ

305

Diğer laboratuvar bulguları arasında hiponatremi, anemi, hipoglisemi, hiperlipidemi, kreatinin yüksekliği bulunabilir. Beyin omurilik sıvısından örnek alınmışsa (genellikle ateşi ve mental du- rum değişiklikleri olan bir hastada enfeksiyonu ekarte etmek için), protein seviyelerinde orta düzeyde artış (<100 mg/dL) görülebilir (17). Hastaların yaklaşık yarısında hiponatremi mevcut- tur. Şiddetli olabilir ve mental durumdaki azalmaya katkıda bulunabilir. Hiponatremi uygunsuz antidiüretik hormon fazlalığı veya eşlik eden adrenal yetersizlik sonucu gelişir. Tek başına hi- potiroidizmin kendisi veya daha sıklıkla otoimmün adrenal hastalık veya hipotalamik-hipofizer bozukluğa bağlı adrenal yetmezlik sonucu hipoglisemi görülebilir. Varsayılan mekanizma azalmış glukoneogenezdir, ancak açlık ve enfeksiyon durumu da buna katkıda bulunabilir.

Elektrokardiyogramda bradikardi, düşük voltaj, nonspesifik ST-T değişiklikleri, değişen derece- lerde atrioventriküler blok ve uzamış QT saptanabilir. Akciğer grafisinde büyük bir kalp silueti görülebilir. Nöbetlerin yokluğunda elektroensefalogram (EEG) bulguları nonspesifiktir, ampli- tüd yavaşlar ve azalır, nadiren trifazik dalgalar olur (17).

Miksödem koması tanısı konan sınırlı sayıda hastayı temel alan bir miksödem koma tanısal skor- lama sistemi önerilmiştir (18). Puanlama sisteminde, presipitan bir olayın varlığı; hipoterminin derecesi; letarji, obtundasyon, stupor veya koma; bradikardinin derecesi, elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri, perikardiyal veya plevral efüzyonlar, kardiyomegali veya hipertansiyon; anoreksi, azalmış bağırsak hareketliliği veya paralitik ileus; ve hiponatremi, hipoglisemi, hipokse- mi, hiperkapni veya düşük glomerüler filtrasyon hızı (GFR) için puanlar verilir. Önerilen puanla- ma sisteminde ≥60 puan, potansiyel olarak MC için tanısaldır, oysa 45 ile 59 arasındaki puanlar, MC riski taşıyan hastaları gösterebilir. Ancak bu skorlama sisteminin en önemli limtasyonu az sayıda hastadan türetilmiş olmasıdır.

TEDAVİ

Miksödem koması, tedaviyle bile ölüm oranı yüksek olabilen bir endokrin acil durumdur. Bu nedenle, miksödem komasından şüpheleniliyorsa, laboratuvar onayı beklenmeden hemen teda- viye başlanmalıdır. Tiroid hormon tedavisi, glukokortikoid tedavisi (birlikte var olan adrenal yetmezlik olasılığı dışlanana kadar), destekleyici tedbirler ve birlikte var olan sorunların uygun yönetimi tedavinin bileşenleridir (9).

Tiroid hormon tedavisi

Bu hastalarda optimal tiroid hormon tedavisi tartışmalıdır, çünkü miksödem koması çok nadir- dir ve farklı tedavi rejimlerinin etkinliğini karşılaştıran klinik çalışma yoktur. Tek başına levoti- roksin (T4) tedavisi veya liotironin (T3) ve T4’ün birlikte başlanmasını öneren farklı görüşler mevcuttur (10,19-22).

T3’ün biyolojik aktivitesi daha fazla olduğu ve etki başlangıcı T4’ten daha hızlı olduğu için her iki hormonun birlikte verilmesi mantıklı olabilir. Ayrıca, T4’ün T3’e dönüşümü hem hipotiro- idizm hem de eşzamanlı herhangi bir tiroid dışı hastalık [nonthyroidal illness) nedeniyle bozul- muş olabilir. Diğer taraftan, T4’ten T3’e dönüşümdeki azalma, ağır hastalık karşısında koruyu- cu bir adaptasyon olabilir. T3 uygulanırsa, aşırı replasmanın önlenmesi önemlidir. Miksödem

306

TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KLAVUZU

koması olan 11 hastanın incelendiği retrospektif bir çalışmada, tedavi sırasındaki yüksek serum T3 konsantrasyonları mortalite ile korele bulunmuştur (23).

Gastrointestinal absorpsiyon bozulabileceğinden, T4 veya verilecek ise T3 intravenöz olarak ve- rilmelidir (19,20).

Miksödem koması olan hastalarda tiroid hormon tedavisinin optimal dozu belirsizdir. Hem çok yüksek (T4 >500 mcg, T3 ≥75 mcg) hem de çok düşük dozlar, ara dozlardan daha az etkili gö- rünmektedir (24).

Başlangıçta T4’ün 200 ila 400 mcg lik yükleme dozu intravenöz olarak uygulanabilir, ardından kişinin günlük alması gereken replasman dozunun (1.6 μg/kg) %75’i ile intravenöz olarak teda- viye devam edilebilir. Daha hafif ve daha yaşlı hastalarda ve kardiyak komplikasyon (miyokard enfarktüsü, aritmi) riski taşıyanlarda doz aralığının alt sınırı tercih edilir. Oral tedavi, ancak hasta klinik olarak iyileştikten sonra uygulanabilir(20).

Miksödem komalı hastalarda tiroksinin triiyodotironine dönüşümünün azalabileceği ihtimali göz önünde bulundurularak T4 ek olarak intravenöz T3 verilebilir. Tedavi sırasında yüksek serum triiyodotironinin mortalite ile ilişkisi göz önüne alındığında, yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

T3 verilecek ise; başlangıç dozu 5 ila 20 mcg, ardından sekiz saatte bir 2.5 ila 10 mcg’dir; yaşlı hastalar ve eşlik eden kardiyovasküler hastalığı olanlar için daha düşük dozlar seçilir. Klinik dü- zelme olana ve hasta stabil olana kadar T3’e devam edilir(20).

Hedeflenecek terapötik son noktalar, esas olarak, etkilenen çeşitli organ sistemleriyle ilgili klinik parametreler olmalıdır (örn: mental durum, sıcaklık, solunum fonksiyonu, kardiyovasküler du- rum, elektrolitler ve tiroid durumunun biyokimyasal ölçümleri gibi)(20).

Klinik ve biyokimyasal iyileşme tipik olarak bir hafta içinde belirgindir. Tedavinin işe yaradığını ve çok yüksek T3 düzeylerinden kaçınıldığını doğrulamak için her bir iki günde bir serum T4 ve T3 düzeyinin ölçülmesi mantıklıdır.

TSH’nin düşme eğilimi göstermemesi veya tiroid hormon seviyelerinin düzelmemesi, levoti- roksin tedavisini artırmanın ve/veya liotironin tedavisini eklemenin endikasyonları olarak kabul edilebilir. Diğer taraftan yüksek serum triiyodotironin düzeyleri, güvenlik endişeleri göz önüne alındığında tedaviyi azaltmak için bir göstergedir.

İyileşme sağlandıktan sonra (mental durum düzelir, pulmoner ve kardiyak fonksiyon düzelir), hasta tek başına oral T4 ile tedavi edilebilir. Başlangıç oral T4 dozu vücut ağırlığına, yaşa, eş- lik eden kardiyovasküler hastalığa ve son intravenöz doza göre belirlenmelidir. Kararlı durumda intravenöz dozdan oral doza geçilirken oral dozun yalnızca yüzde 75 ila 80’inin gastrointestinal sistemden emildiği akılda tutulmalıdır.

Ülkemizde tiroid hormonlarının intravenöz preparatı bulunmamaktadır. Ancak miksödem koma tedavisinde intravenöz T4’e ulaşılamadığı durumlarda oral T4 tedavisinin de etkin bir tedavi se- çeneği olduğunu gösterir vaka serileri mevcuttur (25,26). Bu vakalarda başlangıçta 300-500 mcg lik yükleme dozu ile T4 oral olarak verilmiştir.

MİKSÖDEM KOMASI TANI VE TEDAVİSİ

307

Glukokortikoid tedavisi

Miksödem koma t