İNSÜLİN DİRENCİ VE TANI YÖNTEMLERİ

İnsülin direncini değerlendiren testler arasında bazıları [açlık insü- lini, açlık insülin/glukoz oranı, HOMA (homeostasis model assess- ment), QUICKI (Quantitative insüline sensitivity check index), oral glukoz tolerans testi (OGTT}, Matsuda indeksi, Belfioreine indeksi] ucuz, kolay uygulanabilir ve karmaşık işlemler için ekipman gerek- tirmezken, hiperinsülinemik öglisemik klemp tekniği, insülin süpresyon testi, sık örneklemeli intravenöz glukoz tolerans testi, insülin hipoglisemi testi gibi testler daha komplike testlerdir. Son yıllarda çok farklı indeksler de farklı formüllerle gündeme gelmiştir ancak literatürde en sık kullanılan insülin direnci testleri ve bunlar- la ile ilgili bazı detaylar tablo 2’de sunulmuştur.

İnsülin direnci ile ilgili yukarıda bahsedilen testlerin klinik araştır- malarda kullanılması uygundur. İnsülin direnci ile ilişkili durumların bilinmesi amacı ile açlık kan şekeri, HbAlc veya standart karışım yemek testi uygulanabilir. Glukoz tolerans durumunu gösteren OGTT (ve bazı durumlarda beraberinde ölçülebilecek insülin cevapları) diabet tanısı amacı ile rutinde de kullanılmaktadır ancak OGTT tek başına insülin direnci testi olarak değerlendirilmemeli- dir. Yukarıda adı geçen testlerin günlük poliklinik ortamında kulla- nılması; hasta tedavi ve takibine yön vermesi uygun değildir. Obe- zite pratikte en önemli insülin direnci nedenidir, ama bilinmelidir ki obezite İD'ye neden olur, insülin direnci nedeni ile obezite geliş- mez. Hastanın muayenesinde akantozis nigrikans varlığı insülin direnci için önemli bir bulgudur. Günlük hayatta metabolik send- rom kriterlerini taşıyan vakalarda insülin direncinin olduğu kabul edilmelidir [(2005 IDF kriterlerine göre bel çevresinin o toplum için belirlenen değerlerin üzerinde olması yanında şu üç kriterden ikisinin varlığı: a) kan şekerinin 100 mg/dl veya üzeri, b) kan basın- cının 130/85 mmHg üzeri veya antihipertansif tedavi alıyor olması,

c) trigliserid düzeyinin 150 mg/dl üzerinde olması veya HDL-K erkeklerde 40 mg/dl-kadınIarda 50 mg/dl altında olması veya antihiperlipidemik tedavi altında bulunmak)].

 

İnsülin ölçümünde kullanılan kitlerde aynı kan örneği için farklı rakamsal değerler (2 misline kadar fark) elde edilebilmektedir, dolayısı ile özellikle klinik çalışmalarda farklı zaman periyodların- daki ölçümlerde aynı kitin kullanılmasına özen gösterilmelidir (aynı çalışmada farklı kitlerle ölçüm yapılmamalı). Aşikar diyabeti bilinmeyen vakalarda herhangi bir insülin direnci testi uygulama- dan önce kişinin glukoz tolerans durumu bilinmelidir. Uzun zamana yayılan klinik araştırmalarda ölçülen insülin dirençlerinde aradan geçen zamanda glukoz intoleransının gelişip gelişmediği mutlaka değerlendirilmelidir.

İnsülin direnci çalıştayının tanı yöntemleri ile ilgili çalışma grubu- nun vermek istediği üç temel mesaj şudur:

İnsülin direnci ile ilgili yukarıda bahsedilen testlerin klinik araş- tırmalarda kullanılması uygundur.

Yukarıda geçen testlerin günlük poliklinik ortamında kullanıl- ması, hasta tedavi ve takibine yön vermesi uygun değildir.

Obezite pratikte en önemli insülin direnci nedenidir, ama bilinmelidir ki obezite insülin direncine neden olur, İD nedeni ile obezite gelişmez.

 

Referanslar

Antuna-Puente B, Disse E, Rabasa-Lhoret et al. How can we measure insulin sensitivity and resistance Diabetes Metab 37: 179-188, 2011.

Borai A, Livingstone C, Kaddam I et al. Selection of the appropriate method for the assessment of insulin resistance. BMC Med Res Method 11.158-168,2011.

Dube S, Errazuriz I, Cobelli C et al. DiabetMed 30: 664-667, 2013.

Muniyappa R, Lee S, Chen H et al. Current approproaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advante- ges, limitations and appropriate usage. Am J Physiol Endocri- nol Metab. 294: E15-E26, 2008.

Semple RK. How does insulin resistance arise, and how does it cause disease ? Human geneticlessons. Eur J Endocrinol 2016 (Baskida)

 

İnsülin direncinin moleküler mekanizmaları 3 grupta incelenebilir.

Prereseptör bozukluklar

İnsülin hormon molekülünde polimorfizm ve mutant insülin

İnsülin antikorları

İnsülin reseptör bozuklukları

Reseptör mutasyonu

Reseptöre karşı antikor

Postreseptör bozukluklar

Sinyal ileti sisteminde defektler (İnsülin Reseptör Substrat (IRS) fosforilasyon ve defosforilasyon bozuklukları, adipokin ve proinflamatuvar sitokinler, Nükleer faktör kappa-B (NFkB) ve İnhibitör kappa beta kinase (IKK) aktivite bozuklukları, mitokondrial reaktif oksijen ürünleri artışı)

GLUT4 mutasyonları

Diğerleri

İnsülin reseptörü 2 alfa ve 2 beta subunitten oluşmaktadır. İnsüli- nin bağlanması sonrası insülin hücre içi sinyal ileti sistemini başlatmaktadır. İnsülinin reseptöre bağlanması, alfa subünitte konformasyonel (yapısal) değişikliğe neden olarak beta subünitin tirozin kinaz aktivitesi kazanmasını sağlar. İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesi hem insülin reseptöründe diğer tirozin rezidülerinin otofosforilasyonuna hem de sitoplazmadaki inaktif IRS'Ierin tirozin rezidülerinin fosforlanarak aktif hale geçmesine neden olur. Bugün için bilinen 4 adet IRS subtipi (IRS1, IRS2, IRS3, IRS4) vardır. IRS1 ve IRS2 insülin direncinin oluşmasında etkili olan ve en çok araştırılmış subtiplerdir.

Tirozin rezidülerinin fosforlanması sonucu aktif tirozin kinaz haline geçen insülin reseptörü, sitoplazmadaki inaktif IRS1-4’Ieri tiroizin rezidülerinden fosforlayarak aktifleştirir. Aktif IRS'Ier hücre içinde 2 farklı sinyal yolağının akışını tetikler. Bunlar fosfoinositoI-3 fosfat (PI3K) ve Ras-Mitojen aktive Protein (MAP) Kinaz yolağıdır (Sekil 1).

 

PI3K yolağı: Tirozin rezidülerinden fosforlanmış IRS1 ve IRS2 aktiftir ve PI3K’ı fosforlayarak aktifleştirir. Bu yolak hücre içinde nükleusa kadar giden yolaklar ile (Akt, mTORc, vb) insülinin meta- bolik etkilerini oluşturur. Farklı hücrelerde bir miktar değişiklikler olmakla birlikte protein sentezi, lipogenez ve glikojen sentezinin uyarılması, glukojenoliz ve glukoneogenezin inhibisyonu, prolife- rasyonun ve diferansiyasyonun uyarılması, otofajinin inhibisyonu ve Nitrik Oksit (NO) sentezinin artması bu yolakla ilgili mekanizma- lardır. Hücre zarından glukozu alarak hücre içine taşıyan glukoz taşıyıcı proteinlerin (GLUT) hücre yüzeyine taşınarak glukozun hücre içine alınması ve hücre içinde enerji kaynağı olarak kullanıl- ması da bu yolağın uyardığı ve yürüttüğü en önemli mekanizma- lardan birisidir.

Ras-MAPK yolağı: Aktive olmuş insülin reseptörü sayesinde aktifleşen IRS'Ier Ras (küçük GTPaz) molekülünü fosforlar ve aktif hale geçirir. Ras daha sonra mitojen aktive protein (MAP, MAPKi- naz, MAPKinazKinaz) gibi moleküllerin ardışık olarak fosforlanma- sına yol açarak aktifleştirir ve c-Jun gibi transkripsiyon faktörlerini aktifleştirerek bunların nükleusa geçmesini ve proliferasyon ile ilgili mekanizmaları başlatmasını sağlar. Bu yolak insülinin farklı hücreler- de (düz kas gibi) mitojenik ve vasküler etkilerini oluşturur. Bu etkiler- le hücre büyümesi ve farklılaşması da sağlanmış olmaktadır.

Hücre içinde hiperglisemi ve hiperlipideminin (glikolipotoksisite) neden olduğu seramid yükselmesi ve serbest oksijen radikallerinin artması uzun zincirli yağ asitlerinin artmasına ve diaçil gliserol üreti- minin (DAG) oluşumuna neden olmaktadır. Bu DAG, protein kinaz-C’nin (PKC) farklı subtiplerini aktive ederek (PKC-Beta, PKC-delta, PKC-teta), IRS'Ierin serin/threonin aminoasitlerinden fosforlanmasına sebep olur. Bu fosforlanma, hücre içi sinyal iletimi- ni duraksatır. IRS1 ve IRS2’deki tirozin fosforilasyonundaki herhan- gi bir bozukluk alt sinyal yolaklarında iletimin engellenmesine

 

Son yıllarda özelikle egzersiz sonrası kas hücrelerinden birtakım miyokinlerin salgılandığı ve metabolizma üzerinde etki gösterdiği gösterilmiştir. Egzersiz sonra kas hücresinden salgılan IL-6, makrofajlardan salgılananın aksine anti-inflamatuvar ve insülin hassasiyetini arttırıcı etki göstermektedir. IL-6 kas hücresinden glukojen depolarının azalması sonucu Ca/nuklear faktör of activa- ted T-lymphocytes (NFAT) ve Glycogen /p38 mitojen activated protein kinaz (MAPK) aracılığı ile salgılanır ve parakrin, otokrin ve endokrin etki ile insülin etkinliğini arttrır. İL-6 kendi reseptörü olan IL-6 reseptör (glikoprotein 130) bağlanarak AMPK (AMP kinaz) ve PI3K yolağını aktifleştirrek glukozun hücre içine alınmasını ve yağ oksidasyonunu arttrır. Kas dokusundan salgılanan diğer myokin- ler arasında IL-15 ve IL-8 kas dokusu ve yağ dokusu arasındaki iletişimi sağlar. Kas kitlesinde azalma veya sedanter yaşam kas hücrelerinden salgılanan bu miyokinlerde eksikliğe neden olarak insülin direncinin artmasına neden olur.

Referanslar

Guo s. Insulin signaling, resistance and metabolic syndrome insights from Mouse models into disease mechanisms. Jour- nal of Endocrinology. (2014) 220, T1-T23

Samue VT, Shuman GD. Integrating mechanisms for insulin resistance: Common threads and missing links. Cell (2012) 148(5): 852-871.

Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. Jour- nal of Clinical Investigation. (2000) 106, 171-176.

Stumvoll M, Goldstein BJ, Van Haeften T. Type 2 diabetes: Principles of pathogenesis and therapy. Lancet. (2005) 365, 1333-1346.

Pedersen BK, Metabolic responses and unique environmental adaptations. Muscles and their myokines. Journal of Experi- mental Biology( 2011) 214, 337-346.

 

İnsülin direnci veya tip 2 diyabeti olan hastaların birinci derece yakınlarında İD daha sık görülür. Bu durum genetik faktörlerin önemli bir rolü olduğunu göstermektedir. Ayrıca aşırı beslenme ve sedanter yaşam gibi çevresel faktörler de insülin direnci gelişi- mine yol açan faktörler arasındadır. Aşırı beslenme veya metabo- lizma bozuklukları sonucu dolaşımda artan serbest yağ asit düzey- leri (lipotoksisite) ve hiperglisemi (glukotoksisite) de insülin direnci- ni başlatan ve devam ettiren faktörlerdir. Tip 2 diyabeti gelişimi sürecinde insülin direncinin önce hangi dokuda başladığını sapta- mak kolay değildir.

Obezite İlişkili İnsülin Direnci

Tip 2 diyabetli bireylerin çoğu obezdir. Obezite özellikle adipoz dokuda aşırı yağ depolanması ve bunun sonucunda inflamatuvar bir sürecin başlaması ile karakterizedir. Adipoz dokuda ortaya çıkan fonksiyon bozukluğu ile dolaşıma serbest yağ asitleri ve inflamatuvar sitokinler salınmaktadır. Dolaşımda aşırı artan serbest yağ asitleri kas, karaciğer, kalp gibi dokular tarafından alınmakta- dır. Yüksek düzeylerde serbest yağ asitleri bu dokularda Iipotoksi- site gelişimine neden olmaktadır. Lipotoksisite lipid ara ürünlerinin aracılığı ile insülin sinyalizasyonunu bozmakta ve insülin direncine neden olmaktadır. Obezite ilişkili insülin direncinin lipotoksisite ve inflamasyon ile oluştuğu düşünülmektedir.

Yağ Dokusu İnsülin Direnci

Yağ dokusundan salgılanan serbest yağ asitleri kas ve karaciğerde insülin direnci oluşturmakta ve pankreasta beta hücre fonksiyonu- nu bozmaktadır. Bu teoriye göre özellikle obezite ile ilişkili insülin direncinin primer bölgesinin yağ dokusu olduğu iddia edilmektedir. Adipöz doku miktarının artması insülin direnci gelişiminde önemli- dir. Lipodistrofiler gibi adipöz doku eksikliği olan olgularda da insü- lin direnci izlenmesi ve yapılan çalışmalar, insülin direncinin, orga- nizmanın “yağ dokusu depolama kapasitesi yetersizliği” sonucu

 

geliştiğini düşündürmektedir. Adipöz doku fazla enerji alımının önünde bir tampon olarak görev yapar. Beyaz adipöz doku, alınan fazla enerjiyi bir noktaya kadar normal şekilde depolar. Belirleyicisi bilinmeyen bir sınır noktadan sonra adipoz dokuda depolanma yetersiz kalabilmektedir. Bu durumlarda fazla yağ perifere yönlen- mekte ve kas ve karaciğerde yağ birikimi izlenmektedir. Bu koşul ise ektopik yağlanma olarak tanımlanmaktadır. Farklı havuzlarda bulunan yağ dokusunun, yağ asiti metabolizmaları ve metabolik etkinlikleri farklıdır. Plazma non-esterifiye yağ asitlerinin (NEFA) yüksekliği ektopik adipöz doku yağ depolarının miktarı ile ilişkilidir. Ektopik yağ dokusunda yerleşimli adipozitler olgunlaşamamış ve küçüktür. Proinflamatuar sitokin salınım kapasiteleri de yüksektir. Fazla kalori alımı ile ektopik yağ birikimi arasında sıkı bir ilişki vardır. Ektopik yağ depolanması kas ve karaciğer dokusunda insü- lin direncine sebep olur.

Karaciğer İnsülin Direnci

İnsülin direnci bazı bireylerde ilk olarak karaciğerde başlayabilir. Endojen veya ekzojen kaynaklardan karaciğere gelen yağlar hepa- tik yağlanmayı artırarak insülin direncini başlatabilmektedir. Fruk- toz ve şekerli içeceklerin fazla tüketilmesi sonucunda da hepatos- teatoz, insülin direnci ve ileri dönemlerde tip 2 diyabet gelişebil- mektedir.

İskelet Kası İnsülin Direnci

İskelet kası glukoz metabolizmasında çok önemlidir ve postprandi- yal durumda insülinle uyarılmış glukoz uzaklaştırılmasının yaklaşık

%80-90’ını sağlar. Bu nedenle insülin direnci bölgelerinden biri olarak iskelet kası ile ilgili bir çok çalışma yapılmıştır. Obezitenin neden olduğu insülin direnci faktörünün ortadan kaldırılması için her iki ebeveyni de tip 2 diyabetli olan hastaların zayıf normal glukoz toleranslı çocuklarında iskelet kası İD çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmaların sonucunda insülin etkisindeki bozukluğun primer

 

olarak iskelet kasında olduğu ve glikojen sentez yolağını kapsadığı- nı ileri sürülmüştür. Bu çalışmalarda dikkat çeken diğer bir unsur bu bireylerde açlıkta var olan veya çalışma sırasında oluşturulan hiperinsülinemisine rağmen hepatik glukoz çıkışının baskılanma- ması ve dolaşımda yüksek olarak bulunan yağ asit seviyeleridir. Bu bulgular bu bireylerde aynı zamanda hepatik ve adipoz doku insülin direncinin varlığını da düşündürmektedir.

İskelet kasında lipidle uyarılmış insülin direncinin önemi fazladır. Kas hücreleri içerisindeki toksik lipid metabolitleri kas dokusunda- ki insülin direnci patogenezinde önemli rol oynar. Adipoz dokudan artan lipoliz sonucu dolaşıma geçen ya da gıdalarla fazla miktarda alınan yağ asitleri insülin direncini tetikleyebilirler. Çalışmalarda akut ya da kronik şekilde lipid maruziyetinin kas dokusunda insülin direncini tetikleyebildiğini göstermiştir. İskelet kası çalışmalarında incelenen bireyler her ne kadar zayıf da olsalar bebeklik dönemin- den itibaren ebeveynleri ile benzer beslendiklerine göre yağlı beslenmenin yol açmış olabileceği lipotoksistenin adipozit-karaci- ğer-iskelet kası insülin direncini tetikleyici etkisi ekarte edilemez.

Pankreas Etkilenimi

Daha önce bahsedilen diyabeti olmayan ancak diyabete yatkın bireylerdeki insülin direnci çalışmaları Tip 2 diyabet gelişiminde en erken bozukluğun İD olduğunu, insülin eksikliğinin daha sonra geliştiğini göstermiştir. Ancak yine de diyabet gelişimi için progre- sif pankreas beta-hücre kaybı gerektiği unutulmamalıdır. Son yıllarda beta hücrelerinde gelişen fonksiyon kaybından ve beta hücre ölümünden lipotoksisite ve inflamasyonun sorumlu olabile- ceğini göstermektedir.

Sonuç olarak literatürdeki insan çalışmaları insülin direncinin primer olarak nerede başladığından çok daha sonraki evreleri ile ilişkilidir ve farklı sonuçlara varabilmektedir. İlk defekti belirlemek

 

en azından insanlarda şu an için mümkün değildir. İnsülin direnci- nin birçok farklı sebebi mevcuttur. İlk bozukluğun yeri bireysel farklılık gösterebilir. Kas, adipoz doku ya da karaciğer ilk etkilenen bölge olabilir.

 

İNSÜLİN DİRENCİNİN KARDİYOMETABOLİK VE KARDiYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRLERİ ÜZERİNDEKİ ETKİSİ

 

Bilinen en güçlü anabolik hormon olan insülin önemli bir metabolik düzenleyicidir. İnsülin bir yandan glikojen, lipid ve protein sentezinde yer alan enzimlerin ekspresyonunu arttırken, diğer yandan da bu moleküllerin yıkılımından sorumlu enzimleri bloke ederek glukoz, aminasit ve yağ asitlerinin depolanmasını sağlar. İnsülinin hücre düze- yindeki etkileri ilgili bölümde de özetlendiği gibi, insülin reseptörünün (İR) aktivasyonu ile başlar. Ardından devreye giren sinyal yolağı nutrient metabolizması, mitokondri biyosentezi, hücre proliferasyonu, farklılaşması ve migrasyonu gibi pekçok olayı düzenler. Obez olgular- da İD ile hipergliseminin ilişkisini gösteren ilk çalışmalar, hiperinsüline- minin kardiyovasküler sonuçlarına da dikkat çekmeye başlamıştır. Bugün için, insülinin sadece metabolik değil, aynı zamanda bir endok- rin hemodinamik düzenleyici olarak çeşitli kardivasküler etkileri oldu- ğunu gösteren ve İD ile artmış kardiyovasküler (KV) risk arasındaki ilişkiyi kanıtlayan pekçok çalışma bulunmaktadır. Bu bölümde İD'nin yol açtığı metabolik ve KV risk özetlenmiştir.

Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık gelişiminde (ölümcül olan ve olmayan miyokard infarktüsü, ölümcül olan ve olmayan inme) risk oluşturduğu kabul edilen majör faktörler yaş, total kolesterol, sistolik kan basıncı, HDL kolesterol, diabetes mellitus ve sigara olarak tanımlanmıştır. Bunlara ilave olarak bazı biyolojik gösterge- ler (hs-CRP, ApoB, kreatinin veya eGFR mikroalbuminüri), subkli- nik kardiyovasküler hastalık ölçütleri (Bacak kol indeksi, koroner arter kalsifikasyon skoru ve karotis intima medya kalınlığı), aile öyküsü ve kardiyovasküler fittness derecesi de KV risk değerlendi- rilmesinde yardımcı olarak kabul edilmektedir.

Kardiyovasküler hastalık hastalık gelişiminden çoğunlukla tek bir major risk faktörünün değil, birden fazla risk faktörünün birlikte sorumlu olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, yüksek KV riskin metabo- Iik sendrom (MS) tanımını kullanılarak vurgulanması ve KV risk ile insülin direnci ilişkisinin ortaya koyulması büyük önem taşımaktadır.

 

lasyonunda MS varlığının yeni ortaya çıkan KV olayların %25’ini belirlediği gösterilmiştir. Metabolik sendrom tanımının parametreleri içinde KV risk açısından en belirleyici olan tip 2 diyabetin varlığıdır. Bu durumda genel olarak kabul gören, tip 2 diyabetin, yaş, kan basıncı, total kolesterol ve HDL ile birlikte kardiyovasküler hastalık riskile en anlamlı ilişkiyi gösteren faktörler olduğudur. KV hastalık gelişiminde risk oluşturan tüm faktörlerinin insülin direnci ile ilişki- sini daha ayrıntılı olarak ele alalım.

Abdominal Obezite ve İnsülin Direnci İlişkisi

Beden kütle indeksi artışı ile beraber metabolik ve kardiyovasküler hastalık riskinin de arttığı net olarak ortaya koyulmuştur. Ancak, subkutan yağ doku miktarından ziyade, özellikle santral (visseral, abdominal, omental) yerleşimli yağ dokusunun (VAD) bu belirtilen risk artışından sorumlu olduğu bilinmektedir. Adipoz doku leptin, rezistin, adiponektin gibi birçok adipokin ve TNF-a, IL-6, IL-8, IL-1/IL-1Ra gibi sitokinleri salgılayan aktif bir endokrin organdır. Visseral adipoz dokunun hipertrofik disfonksiyonel adipozitlerinden İD ile ilişkilendirilen leptin ve rezistin salınımı artarken, insülin duyarlı- Iığını arttıran adiponektin azalır. Visseral yağ dokusu lipolitik aktivite- si yüksektir ve buna bağlı olarak dolaşıma serbest yağ asitleri (FFA) salınımı artar. Bu yolla karaciğer, pankreas, böbrek, kas gibi organ- lara artan FFA akışı, ektopik yağ birikimini, lipotoksisiteyi ve insülin direncini tetikler. Nonadipoz dokunun yüksek FFA miktarlarını meta- bolize etme ve kullanma kapasitesinin sınırlıdır. Bu nedenle yağ dışı doku ve organlarda FFA artışı mitokondriyal disfonksiyona ve nonoksidatif FFA metabolizmasının artışına, diacilgliserol ve sera- midler gibi yan ürünlerin oluşumuna neden olur. Bütün bu değişimler lipotoksik etkiyle insülin duyarlılığındaki azalmaya katkıda bulunur.

Hipertrofik adipozitlerde artan hipoksi ve oksidatif stres, reaktif oksijen ürünlerinin artışını (ROS) tetikleyerek, adiposit ölümü, makrofaj infiltrasyonu ve sonuçta da TNF-a and interlökin (IL)-6

 

and monosit kemoatraktan protein (MCP)-1 gibi inflammatuvar sitokinlerin artışına yolaçar. Ortaya çıkan bu düşük dereceli inflamasyon insülin direncini daha da arttırır. Visseral adipoz doku içindeki hücrelerin %40’ına yakınım makrofajlar oluşturmaktadır. Endoplazmik retikulum stresi ve protein katlanmasında ortaya çıkan bozukluklar, DNA hasarı ve tamirindeki yetersizlikler yine lipid perok- sidasyonu ve ROS artışının sonucu gelişen diğer sorunlardır.

Abdominal obezlerde hipotalamo-pituiter-adrenal aksın işleyişi etkilenir ve kortizol salınımının diurnal varyasyonu bozulur. Visseral adipoz doku hem kortizolün etkilerine karşı daha duyarlıdır hem de kendisi kortizol üretme kapasitesine sahiptir. Sonuçta kortizol üzerinden adipogenez, lipoliz ve adipokin salınımı etkilenir ve insü- lin direnci artışına katkıda bulunur.

Visseral adipoz doku sempatik sinir aktivitesi artmıştır ve bu faktör lipolizi hızlandırarak sirkülasyona FFA akışını etkiler. Sempatik aktivite artışı ayrıca beyaz yağ dokunun, kahverengi yağ dokuya dönüşümünü de engeller. Hem FFA artışı hem de kahverengi yağ doku azalması insülin direncini arttırır.

Sonuçta visseral obezitenin yukarıda özetlendiği şekilde, pekçok mekanizma üzerinden insülin duyarlılığını etkilediği bilinmektedir. Obezitenin insülin direnci üzerinden tip 2 diyabet, hipertansiyon, aterojenik dislipidemi, protrombotik durum ve endotel disfonksiyo- nu gibi komplikasyonlara yol açtığını gösteren yeterli düzeyde kanıt bulunmaktadır. Aşağıdaki bölümde bu kanıtlara kısaca deği- nilmesi amaçlanmıştır.

İnsülin Direnci ve Tip 2 Diyabet İlişkisi

T2DM’un temel fizyopatolojik özellikleri kas, karaciğer ve ğ-hücresi glukoz duyarlılığında azalma ve insülin sekresyonundaki kompan- satuvar artış ile karakterizedir. ğ hücre insülin üretiminin, yüksek

 

insülin direncine bağlı olarak artan insülin gereksinimini karşılaya- maması, normal glukoz toleransının bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 diyabete progresyonuna neden olur. İnsülin direnci ile ilişkili kas, karaciğer ve yağ dokuda intrasellüler lipid, ön planda da diacilgliserol (DAG) birikimi, bu dokuların insülin sinyalizasyon yolağını bozar ve insülinle uyarılmış glukoz transportunu engeller. Kas doku glukoz taşıyıcısı GLUT-4’ün membrane translokasyonu ve aktivitesi yetersizdir, bu nedenle glukoz tüketimi zayıflar. Ayrıca karaciğerde yine aynı nedenle glukoz alımı ve glikojen sentezi bozulur, glukoz üretiminde insülin bağlı supresyon zayıflar ve hepa- tik glukoz atılımı artar. Hepatik glukoneojenik proteinlerin ekspres- yonuna saptanan artış bu verileri destekler niteliktedir. Bütün bu özellikler tip 2 diyabet gelişimine neden olur, diyabetik olguda ise hem açlık hem de toklukta hiperglisemisine katkıda bulunur.

Hipertansiyon ve İnsülin Direnci

İnsülin hemodinamik etkileri olan ve kardiyovasküler fonksiyon- ların endokrin regülasyonda rol oynayan bir hormondur. İnsüline bağlı vazodilatasyon, insülin direnci varlığında vazokonstrüksi- yon yönüne kaymaktadır. Bunun yanısıra, VAD artışı, RAS ve sempatik sinir sistem aktivasyonu ile arttırarak sodyum ve su tutulmasına neden olur ve intravasküler volüm artışı sonucu hipertansiyon meydana gelir. İnsüline bağlı glukoz alımı ile ortalama kan basıncının negatif korelasyon gösterdiği ve insülin direnci arttıkça sistemik vasküler direncin arttığı bildirilmiştir. İnsülin direnci olan obezlerde norepinefrinin kontraktil etkilerine duyarlılık artmış ve klirensi azalmıştır. Endotel disfonksiyon sonucu ortaya çıkan NO azalması da yine vazodilatasyonu azaltarak kan basıncını yükseltir.

Dislipidemi ve İnsülin Direnci

İnsülin direncinde gözlenen ve yüksek derecede aterojenik potansiyel taşıyan dislipideminin üç komponenti bulunur: trigli-

 

serid artışı, HDL-koIesteroI azalması ve küçük-yoğun LDL-koIes- terol artışı. Kas ve karaciğer dokusunda ektopik DAG birikimi, proteinkinaz C aktivasyonu ve gelişen insülin direnci aterojenik dislipidemiden sorumlu temel defektlerdir. Karbonhidrat alımını takiben olması gereken fizyolojik kas glikojenezisi, yerini hepatik lipogenezis ve trigliserid sentezine bırakmıştır. Sonuçta triglise- rid düzeyleri yükselir, HDL-koIesteroI düşer ve LDL-koIesteroIün trigliserid içeriği artarak küçük yoğun LDL ortaya çıkar.

Endotel Disfonksiyonu

Vasküler endotel, normal koşullar altında birbirini dengeleyen vazodilatör (nitrik oksit) ve vazokonstriktör (anjiyotensin II) faktörleri sekrete eden aktif bir endokrin organdır. Vasküler endotelin bu iki fonksiyonu arasındaki dengenin kaybı endotel disfonksiyonu olarak tanımlanır. İnsülin direncinde, intrasellüler sinyal yolağının bozulması sonucunda L-Arginin transportu ve NO sentezi azalmaktadır. Aynı zamanda antioksidan kapasitenin azalması ve ROS'nin artışı da NO biyoyararlanımının azalmasına katkıda bulunmaktadır. İnsülin direnci endotel bağımlı vazodila- tasyonu bozarak ve NE gibi vazokonstrüktörlere duyarlılığı arttırarak KVH riskini arttırır. Voltaj bağımlı K- iyon kanal aktivite- sindeki uzun dönem değişiklikler sonucu gelişen ventriküler elektriksel remodeling, diyabetik kardiyak miyopatinin temelini oluşturmaktadır. Ayrıca, insülin direnci PI3K sinyalini de etki ederek uzamış QT ve aritmilere neden olmaktadır. İnsülin direnci ayrıca, kardiyak hipertrofi ve sol ventrikülin patolojik remodelin- gine yol açmaktadır. Tüm bunların sonucunda ise, sadece aterosklerotik KVH değil, kalp yetmezliği ve ani kardiyak ölüm riski de artmaktadır.

Hiperkoagülabilite-Protrombotik Durum

İnsülin direnci; plazminogen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), koagü- lasyon sistem bileşenleri Faktör-VII, Faktör-VIII ve von-WiIIeb-

 

rand Faktör ve fibrinojen düzeylerini yükselterek hiperkoagülabi- liteye eğilim oluşturmaktadır.

Özetle, özellikle abdominal obezitenin tetiklediği insülin direnci major bir fizyopatolojik bozukluktur ve başta tip 2 diyabet olmak üzere, hipertansiyon, dislipidemi, endotel disfonksiyonu ve hiperkoagülabilite ve protrombotik duruma yol açmaktadır. Bütün bu faktörler ise ciddi bir kardiyovasküler hastalık riski oluşturmaktadır.

 

ÏNSÜLIN DÏRENCININ KARDIYOMETABOLIK VE KARDIYOVASKÜLER RÏSK FAKTORLERI ÜZERINDEKÏ ETKISI

 

Referanslar

Stone NJ et al. 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline. Journal of the American College of Cardiology

Goff et al. 2013 ACC/AHA Cardiovascular Risk Assessment Guideline. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S49-73.

Dubó S et al.CardiovascuIar Action of Insulin in Health and Disease. Front Physiol. 2016 Mar 15;7:74.

John Beilby. Definition of Metabolic Syndrome. Circulation 2004;109:433-8.

Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing: comparison with the eugl- ycemic insulin clamp. Diabetes Care. 1999 Sep;22(9):1462-70.

Lorenzo C et al. Insulin resistance, beta-cell dysfunction, and conversion to type 2 diabetes in a multiethnic population: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study.Diabetes Care. 2010 Jan;33(1):67-72.

Cersosimo E, DeFronzo RA. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases. Diabe- tes Metab Res Rev. 2006 Nov-Dec;22(6):423-36.

 

Tedavi Yöntemleri

İnsülin direnci olan her hastanın tedavisine, bireysel değerlendir- me sonrası karar verilmelidir.

Yaşam Tarzı Değişikliği (YTD): Etkin bir yaşam tarzı değişikli- ği, insülin direnci olan olguların diyabete geçişini yaklaşık %50 oranında azaltabilir (DPP ve Finnish Diabetes Prevention Study çalışmalarında risk azaltımı %58). İnsülin direnci tedavisinde asıl hedef, kilo kaybının sağlanması ve fiziksel aktivitenin arttırıl- masına odaklanmış yaşam tarzı değişikliğinin gerçekleşmesi- dir. Birey sigara içiyorsa sigaranın bıraktırılması gerekir. Uygu- lanan yaşam tarzı değişikliği programının, düzenli kontrollerle gerekli değişiklikler yapılarak 6 aydan uzun süre (mümkünse hayat boyu) sürdürülmesi önemlidir.

Tıbbi Beslenme Tedavisi

Egzersiz

Uyku düzeninin sağlanması

Farmakolojik Tedavi

Cerrahi Tedavi

Tıbbi Beslenme Tedavisi

Tıbbi beslenme tedavisinde esas olan, beslenme düzeninin:

Bireyin yaşına, cinsiyetine, fiziksel aktivitesine, yaşam şekli ve fizyolojik durumuna uygun olması,

Bireyin gereksinimlerini yeterli ve dengeli bir şekilde sağlaya- bilecek tüm besin öğelerini kapsaması,

Lezzet ve uygulanabilirlik açısından birey tarafından kabul edi- lebilmesi,

Vücut ağırlığını, 6-12 ay içerisinde (en az %3-5’i olmak üzere,

%5-10’u) hedeflenen düzeye indirmesi ve sonradan korumayı sağlaması,

Kişiye özgün planlanmış olmasıdır.

Beslenme programı beslenme alışkanlıklarını uzun dönemde de-

 

ğiştirecek şekilde olmalı, kısa dönemli (şok) programlar uygulan- mamalıdır.

KALORİ DÜZENLEMESİ

İnsülin direnci olan bireylerin çoğu fazla kiloludur ve sağlana- cak kilo kaybı insülin duyarlılığını artırır. Bu nedenle beslenme programının en önemli hedefi, kilo fazlalığı olanlarda kilo kay- bina yol açacak kalori düzenlemesi olmalıdır.

Bireyin 3 günlük gıda alımından ortalama günlük kalori alımı hesap edilmeli ve günlük enerji alımı ortalama 400-600 kcal azaltılarak, haftada 0.5-1 kg ağırlık kaybı hedeflenmelidir.

Mümkün olduğunca düşük kalori (en az bazal metabolizma hızı düzeyinde) içeren beslenme programları ile uzun sürede kilo kaybı sağlanmalıdır.

Çok kısıtlanmış kalorili veya çok hazırlık ve masraf gerektiren beslenme programlarının birey tarafından uzun süre uygulan- masının mümkün olmadığı hatırlanarak, böyle programları uzun süreli öneri olarak sunmamak gerekir.

PROTEİN

Total kalori alımının %20-35’i proteinden alınmalıdır. Glome- rüler filtrasyon hızı belirgin düşük, kronik böbrek hastalığı olan hastalarda bu oran daha düşük olmalıdır. Çünkü fazla protein alımı fosfor yükünü arttırarak asidoza neden olur ve insülin direncini arttırır.

Toplam proteinin %30-40’ı hayvansal proteinlerden karşılan- malıdır.

Proteinin yeterli miktarda alınması tokluk hissi sağlaması ve yağsız vücut kitlesinin korunması açısından önemlidir. Protein- den zengin veya protein temelli beslenme önerilmemelidir.

YAĞ

Günlük enerji miktarının %25-35’i yağlardan alınmalıdır.

 

Yağ oranı %35'in üzerine çıktığı zaman satüre yağ atımı artarak LDL-koIesteroI artışı olur.

Yağ oranı %25’in altına düştüğünde ise, trigliserid yükselebilir ve HDL-koIesteroI düşüklüğü gelişebilir (yani çok düşük yağlı diyetler aterojenik dislipidemiyi arttırabilir).

Tekli doymamış yağ asidlerinin (zeytin yağı, fındık yağı, soya yağı, kanola yağı) kullanımı, aterojenik dislipidemiyi düzelttiği için faydalı olabilir.

Çoklu doymamış yağ asidlerinin de (esas olarak balık) benzer kardiyoprotektif etkileri vardır.

Bu nedenle dengeli beslenme programındaki yağ içeriğinde, doymuş yağ asid oranı %10’un altında, çoklu doymamış yağ asidleri yaklaşık %10 ve tekli doymamış yağ asidleri de

%10-15 oranında olmalıdır.

Günlük kolesterol miktarı <300 mg olmalıdır.

Yağda eriyen vitaminlerin (A, D, E ve K vitaminleri) emilimi olumsuz etkilenebileceğinden yağ oranı çok azaltılmamalıdır.

Oda ısısında katı olan yağlar mümkün oldukça tüketilmemeli- dir.

KARBONHİDRAT

Günlük kalori alımının %50-65’i karbonhidrattan oluşmalıdır.

Yüksek glisemik indeksi olan gıdalar (pirinç, patates gibi) yerine düşük glisemik indeksi olan gıdalar (meyve ve sebzeler) tercih edilmelidir.

Seker gibi basit karbonhidratların tüketimi total kalorinin

%10’dan az olmalıdır. İnsülin dirençli hastada diyabet gelişir- se, glisemik indeksi yüksek gıdalar daha da azaltılmalıdır.

Basit karbonhidratlar yerine, kuru baklagiller, tam tahıl ürünleri ve bulgur gibi kompleks karbonhidrat içeren besinler tüketil- melidir.

LİF

 

Günlük tüketilmesi gereken posa miktarı 1000 kaloriye karşılık 14 g'dır.

Hastalar lif oranı yüksek olduğu için işlenmiş tahıl (beyaz pirinç, beyaz un gibi) yerine tam tahıllı gıdalar (esmer pirinç, tam tahıl ekmeği gibi) seçilmelidir.

Lifli gıdanın tercihen fazla alınması, kardiyovasküler hastalık, diyabet, kanser riskini ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azal- tır.

DİĞER BESİN ÖĞELERİ

Sodyum; günlük önerilen miktar 100 mEq’dan azdır (2.3 g sodyum veya 6 g sodyum klorür). Daha fazla alındığında hiper- tansiyon ve kardiyovasküler hastalık gelişimi için risk oluşturur.

Vitaminler; dengeli beslenme programında vitamin ve mineral yetersizliliği oluşmaz. Ancak kadınlar için 1200 kcal, erkekler için 1500 kcaI'den düşük beslenme programlarında ek multivi- tamin kullanımına gereksinim duyulabilir.

Günlük sebze-meyve alımı olağan sınırlarda olan hastaların vitamin takviyesine gereksinim duymayacakları da unutulma- malıdır.

BESİN TİPİ TERCİHLERİ

Dengeli beslenme programında bireyler 2.5 porsiyon sebze ve 2 porsiyon meyve (her seferde 100 gr.’ı geçmemek üzere) tüketmelidir. Meyve ve sebze zengin lif, vitamin ve mineral içe- riği ve düşük glisemik indeksi olan karbonhidrat grubundandır. Yüksek miktarda tüketilmesi glisemi regülasyonunu bozar ve kilo artışına neden olur.

Meyve olarak: Yeşil elma, yerli muz, şeftali, nektarin, çağla, kayısı, armut, erik, ayva tercih edilmelidir. Meyvelerin çok şıralı olanlarından (kavun, karpuz, üzüm, Trabzon hurması, yaş incir vb) kaçınmak gerekir.

Kabuklu kuru yemiş ve kurutulmuş meyveler: Zamanı, miktarı

 

ve kalorisi dikkate alınarak az miktarda tercih edilebilecek besin öğelerindendir.

Tahıllar: Bireyler tahılların en az yarısını tam tahıl almalıdır. Rafine tahıllarda (beyaz pirinç, beyaz ekmek, rafine ve tatlandı- rılmış kahvaltılık gevrek gibi) işlendiği için lif, demir ve B vita- minlerinden fakirdir. Zenginleştirilmiş tahıl ürünlerinde demir ve B vitamini eklenmiştir ama çoğunda lif yoktur.

Bireye özel günlük hesaplanmış kalori ihtiyacı esas olmak üzere erkeklerde en fazla 6 dilim (her öğün 2 dilim), kadınlarda en fazla 5 dilim tam tahıllı ekmek olarak önerilir. 1 dilim ek- mek=25 gr ağırlığında tam tahıl ekmeğidir. Ceviz, kakao, ayçe- kirdeği, patates gibi kalorili besinlerle zenginleştirilmiş olma- malıdır.

Süt ve süt ürünleri: Dengeli beslenme programında 3 su barda- ğı süt ürünü (süt, peynir, yoğurt ve kefir gibi) bulunmalıdır. Pro- tein, kalsiyum, D vitamini ve potasyum açısından zengindirler.

Et ve et ürünleri: Günlük 2-3 porsiyon tüketilmelidir. Et, deniz ürünleri, yumurta, bakla, bezelye, fındık ve tahıl tohumu prote- inden zengin besin ögeleridir. Kırmızı yağlı et ve işlenmiş et ürünü (hot dog gibi) yerine yağsız et tercih edilmelidir. Haftada 2-3 porsiyon yağlı balık tüketilmelidir.

Tatlandırıcılar: Su ana kadar insanlarda tatlandırıcı ile ilgili yan etki bildirilmemesine rağmen, uzun dönem güvenlik sonuçları elimizde yoktur. O nedenle genel olarak tatlandırıcı kullanmak önerilmemektedir. Ancak basit şekerden vazgeçilemiyorsa günlük 8-10 taneyi geçmeyecek şekilde kullanılabilir.

SIVI

Kilo kaybettirme programlarına dahil edilen hastalarda, günlük yeterli sıvı alınmalı ve 1-1,5 litresi sudan karşılanmalıdır. En faydalı sıvı sudur. Kalp, böbrek yetmezliği olanlarda sıvı alımı kısıtlanabi- lir.

Gazlı ve gazsız meşrubatlar ve diğer tatlandırılmış içecekler

 

 

(meyve suyu gibi) tüketilmemelidir. Hazır meyve suları yerine taze sıkılmış meyve suları (glisemik indeksi yüksektir!) tercih edilmeli ama bundan daha iyisi meyveyi bütün olarak posa- sıyla tüketmektir. Günde 20 ml doğal maden suyu tüketilebi- lir.

Alkol, uygun lipid profili olmak koşuIu ile aç olmamak kaydıyla, nöropati ve karaciğer fonksiyon bozukluğu yokluğunda, kadın- larda günlük en fazla 1 birim, erkeklerde 2 birim olacak şekilde tüketilebilir. Bir birim içki 8 g /10 ml alkol içerir. (1 birim içki= 250 ml bira, 80 ml kırmızı şarap, 120 ml beyaz şarap, 25 ml rakı, votka veya viski). Kilo fazlalığı ve obezite varsa önerilmez.

ÖĞÜN DÜZENİ

Dengeli beslenme programı 4-6 öğünden oluşmalıdır. Öğünler arasında en az 3-4 saat olmalıdır.

Sık aralıklarla beslenme, bir sonraki öğünde fazla yemeyi önler, daha geç acıkmaya ve bir sonraki öğünde daha az besin alınmasına neden olur.

Akşam öğününü geciktirmemek, kalori ve içeriğinin uygun olması kilo vermeyi kolaylaştırabilir.

GENEL OLARAK DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN NOKTALAR

Etkin kilo kaybının sağlanması için kalori kısıtlaması, uygun fiziksel aktivite ve motivasyonun birlikte devamı gereklidir.

Kilo kaybı sağlandıktan sonra korunması için motivasyonun devamı ve fiziksel aktivitenin sürdürülmesi önemlidir.

Kardiyovasküler ve diyabet risklerinin azaltılması için en ger- çekçi tedavi yaşam tarzı değişikliğidir. Bu tedavi gerçekleştiri- lemezse uygun farmakolojik tedavi verilebilir.

Bitkisel kaynaklı ve/veya diğer besin takviyeleri kullanılmamalı- dır.

Kısa sürede hızlı kilo vermeyi sağlayan, şok diyetler yapılma- malıdır.

 

Tek besin ögesinin ağırlıklı olduğu, karbonhidrat ve proteini ayıran proteinden zengin diyetler yapılmamalıdır.

Diyabetik ürünler yağ içeriği uygun olmadığı için önerilmemek- tedir.

Kronik diyaresi olan hastaların beslenme programı ise ileri tetkik edilmeli ve tanıya göre düzenlenmeli ve tedavi edilmeli- dir.

Düşük kalorili yağdan fakir beslenme programı, hastanın yaşam tarzı, tercihleri ve ko-morbiditelerine göre düzenlenme- lidir

EGZERSİZ

Egzersiz yapmadan önce doktoru tarafından değerlendirilip egzersize engel bir durum bulunmadığı belirtilmelidir.

Egzersiz günlük rutinin bir parçası haline gelmelidir.

Bir aktivitenin egzersiz sayılabilmesi için 10 dakika ve üzerinde olması gereklidir. Günlük rutin işler egzersiz sayılmamaktadır.

Hastalar;

Haftada en az 150 dakika,

Her bir seans en az 30 dakika olacak şekilde,

İki egzersiz arasında 48 saatten fazla süre olmaması müm- künse haftanın her günü yapması kaydıyla,

Orta şiddette (egzersiz şiddeti; maksimum kalp hızının

%50-70’i kadarıdır, hastanın yaşına göre hesaplanır: 220-yaş/%50-70) aerobik (yürüyüş, hafif koşu, bisiklet, yüzme, hızlı dans) egzersiz yapmaları konusunda cesaret- lendirilmelidir.

Haftada 1-2 gün yük bindirici (izometrik) egzersizler (itme, çekme, kaldırma, germe) eklenmelidir.

Egzersiz zamanı hastaya en uygun zaman olarak tespit edilir. Mümkün olduğunca sabah açken, çok sıcak ve soğuk or- tamlarda yapılmaması, öğünlerden 1-2 saat sonra yapılması tercih edilmelidir.

 

Kan şekeri ve tansiyon düşüklüğü veya yüksekliği durumun- da, retinopati, ağır periferik ve otonom nöropati varlığında endokrinoloji uzmanının izniyle uygun egzersiz programı be- lirlenmelidir.

Egzersiz zamanı hastaya en uygun zaman olarak tespit edilir. Mümkün olduğunca sabah açken, çok sıcak ve soğuk or- tamlarda yapılmaması, öğünlerden 1-2 saat sonra yapılması tercih edilmelidir.

Kan şekeri ve tansiyon düşüklüğü veya yüksekliği durumun- da, retinopati, ağır periferik ve otonom nöropati varlığında endokrinoloji uzmanının izniyle uygun egzersiz programı be- lirlenmelidir.

Egzersiz kilo kaybettirme programının bir parçası olarak uy- gulanacaksa, egzersizle kilo kaybetmek için günlük 45 dk'nın üzerinde egzersiz yapılması gerektiği unutulmamalı- dır. Böyle bir egzersiz programı, hastaya ayda yaklaşık bir kg kaybettirir.

UYKU

Erişkinlerin günlük uyku ihtiyacı 7-8 saattir. Uygun süreli ve kaliteli uyku, hastaların vasküler ve metabolik sağlıklarının daha iyi olma- sını sağlayacaktır.

B. Farmakolojik Tedavi

Yaşam tarzı değişikliğini uygulayamayan veya sonuç alınamayan insülin direnci vakalarında aşağıdaki durumlar varlığında hastanın durumuna göre metformin önerilebilir. Metforminin buradaki etkisi muhtemelen yaratabileceği iştah kaybı ve sağlanacak hafif kilo kaybıdır. Metformin DPP çalışmasında, prediyabetiklerde, diyabet gelişme riskin, %31 azaltmışır.

Bozulmuş açlık glukozu olan

Bozulmuş glukoz toleransı olan

HbAlc % 5,7-6,4 arasında olan

VKİ >35 kg/m2 olan

 

60 yaş altı olan

Gestasyonel diyabet öyküsü varlığında

Antidiyabetik bir ajan olan akarbozun prediyabetik hastalarda diyabeti önlemede ve kardiyovasküler sonuçlar üzerine olumlu etkisi (STOP-NIDDM study; risk azaltımı %25) gösterilmiştir. Bu sebeple prediyabetik hastalarda yaşam tarzı değişikliği esas olmak üzere diyabet gelişimini önlemede akarboz kullanı- labilir. Ancak bu ilacın, insülin direnci olan hastalardaki etkisiy- le ilgili veri yoktur.

Antidiyabetik bir ajan olan pioglitazonun, yüksek kardiyovaskü- ler riske sahip insülin dirençli olan fakat diyabeti olmayan hastalarda kardiyovasküler riski azalttığı (IRIS trial, KV risk azaltımı %24), prediyabetik hastalarda insülin direncini azalta- rak diyabet insidansını azalttığı (ACT-NOW study; diyabet ge- lişme riski azaltımı %72) ve diyabetlilerde olumlu kardiyovas- küler ve pleotropik etkiler gösterdiği (PROACTIVE study; KV risk azaltımı %16) kanıtlanmıştır. Ülkemizde diyabet tedavisin- de kullanım onayı olan ilaçlardan, sadece pioglitazon insülin duyarlılığını artırmaktadır (ADA-EASD kılavuzu, 2016). Yan etki- leri dikkate alınarak uygun olgularda pioglitazon kullanılabilir. Ülkemizde diyabeti olmayanlarda ruhsatı yoktur.

Ko-morbidite durumuna göre

insülin direnci olan vakalardaki öneriler

Obezitesi olanlarda orlistat önerilebilir.

Bozulmuş açlık glukozu olanlarda ilk doz akşam bağlanmak üzere 1000-2000 mg/gün dozunda metformin tercih edilebilir.

Bozulmuş glukoz toleransı olanlarda metformin ve akarboz kulla- nılabilir.

Diabetes mellitusu olanlarda farmakolojik önerilere uygun olarak, bireysel tedavi planlanmalıdır.

PKOS da kontraendikasyon yoksa metformin kullanılabilir.

 

Nonalkolik hepatosteatoz veya steatohepatitte öncelikle yaşam tarzı değişikliği olmak üzere uygun vakalarda pioglitazon tercih edilebilir.

Hipertansif olanlarda ACE/ARB tercih edilebilir. ACE/ARB kulla- nılamayan olgularda kalsiyum-kanal blokeri ve Ş-blokerlerden karvedilol veya nebivolol tercih edilebilir.

Dislipidemik vakalarda statinler ve/veya fibratlar kullanılabilir. Statin ve fibratların birlikte kullanıldığı durumlarda kas-iskelet sistemi yan etkileri açısından çok dikkat edilmelidir. Statin ve gemfibrozil birlikte kullanılmamalıdır. İntestinal kolesterol ab- sorbsiyonunu inhibe eden ezetimibe gibi ilaçlar statin ile birlikte kullanılabilir.

Antikoagülan Tedavi

65 yaş ve üzeri tüm hastalara kontrendikasyon yok ise düşük doz (75-100 mg) aspirin verilmelidir.

65 yaş altında kardiyovasküler hastalık açısından orta ve yüksek riskli olgulara düşük doz aspirin kontrendikasyon yoksa verilebi- lir. Aspirin kullanımında GİS kanama riski bakımından dikkatli olunmalıdır.

Cerrahi tedavi (Bariyatrik Cerrahi)

Son dönemlerde kullanımı, medyanın da etkisiyle fazlasıyla artan bir tedavi modalitesidir. Ancak post-operatif izlemin çok yakından yapılması ve vitamin-mineral-besin desteğinin endokrinolog ve diyet uzmanı tarafından yapılması şarttır. Aksi takdirde ciddi morbidi- te-mortalite yaşanabileceği unutulmamalıdır. Post-operatif izlemde- ki eksiklikler ve malabsorptif prosedürlerin postoperatif morbidite ve mortalite riskinin yüksek olması nedeniyle son zamanlarda tüm dünyada, restriktif bir prosedür olan sleeve gastrectomy'ye doğru bir yönelim görülmektedir. Bariyatrik cerrahiye verilecek hastaların seçimi de aşağıdaki ilkelerle dikkatle yapılmalıdır:

18 yaş altı ve 65 yaş üzeri olgulara önerilmemelidir.

 

Yaşam tarzı değişikliği ve tıbbi tedaviye yanıt vermemiş, emos- yonel olarak stabil olan, operasyon sonrası yeni beslenme rejimi- ne uyum gösterebilecek hastalarda;

Ko-morbid (DM, hipertansiyon, ciddi ve familyaldislipidemi ve obstrüktif uyku apnesi gibi) durumlardan biri olan ve VKİ >35 Kg/m2 ise,

Ko-morbid durumlar olmadığında VKİa40 kg/m2 ise ek bir tedavi modalitesi olarak düşünülebilir.