ERKEN DÖNEMDEKi KADINLARDA SERUM LEPTİN VE ADİPONEKTİN DÜZEYLERİ İLE KEMİK MİNERAL YOĞUNLUĞU ARASINDAKİ İLİŞKİ

GİRİŞ;

Vücut ağırlığı, hem kadın hem erkeklerde kemik kitlesinin güçlü bir belirleyicisidir.1- 5 Vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi ile kemik kırık riski arasında zıt ilişki vardır.

Kalp-damar hastalıkları ve diabetes mellitus gibi birçok artmış riske karşın,10 obezite osteoporoza karşı koruyucu görünmektedir.11-13 Obezite ilişkili mekanik yük, vücut ağırlığı ile kemik mineral yoğunluğu (KMY) arasındaki aynı yönlü ilişkiye katkıda bulunuyor olabilir. Bunun kısmen nedeni, vücut yağ dokusu ya da kas aracılı mekanik etkiler nedeniyle kemiğe artmış oranda binen yüktür.11 Bununla beraber, bu koruyucu etki aynı zamanda yük taşımayan kemik bölgelerinde de gözlenmiştir.12 Bu gözlem, iskelete binen yükten öte faktörlerin de olaya karışıyor olabileceğini düşündürür.14

Vücut ağırlığı, yağ kitlesi ve yağsız vücut ağırlığından oluşur. Bu bileşenlerden vücut yağ kitlesinin, vücut ağırlığı ya da yağsız vücut ağırlığına oranla KMY’yi belirlemede daha önemli rol oynadığı öne sürülmüştür.13 Kesin mekanizma tam olarak bilinmemekle beraber, özelikle hormonal faktörlerin (östrojen, insülin, leptin, adiponektin) bu ilişkide rol alıyor olabileceği ileri sürülmüştür. Ancak, bugüne dek yapılan çalışmalar, bu faktörlerin -östrojen dışında- bu ilişkide bağımsız rol oynadığını göstermekte tartışmalı sonuçlar rapor etmiş ve yetersiz kalmışlardır. Bu çalışmada adiponektin, leptin ve insülin rezistansı ile KMY arasındaki olası ilişkilerin araştırılması amaçlanarak ‘Yağ dokusu kaynaklı adiponektin ve leptin, kemik mineral yoğunluğunun bağımsız belirleyici faktörlerinden olabilir.’ hipotezi test edildi.

 

GENEL BİLGİLER

Osteoporoz kemik kütlesi kaybı ve kemik mikromimarisindeki değişiklikler sonucu, kırık riskinde artma ile giden metabolik bir kemik hastalığıdır. Muhtemelen insanlıkla birlikte varolan bir sorundu ancak insan ömrünün uzaması ile son zamanlarda önemli bir sağlık sorunu haline gelmeye başladı.15 19. yüzyılın başında bir Đngiliz cerrah olan Sir Astley Cooper ‘yaşamın ileri dönemlerinde kemiğin kazandığı hafiflik ve yumuşaklığa’ ve ‘kemiğin bu durumunun artmış kırık gelişimine yolaçtığını’ belirtmiştir.16 Aynı dönemde Johann Lobstein osteoporoz tanımını yapmıştır, ancak muhtemelen tarif ettiği ‘osteogenesis imperfacta’ idi.17 1940 yılında Amerikan klinisyen ve endokrinolog olan Fuller Albright postmenopozal osteoporozu tanımlamış ve bunun östrojen eksikliğine bağlı kemik yapımının azalmasının bir sonucu olabileceğini öne sürmüştür.18 Daha sonra osteoporozun 2 tip olduğu ve birinin menopoz sonrası östrojen eksikliğine bağlı olduğu, diğerinin yaşlanmaya bağlı iskelet zayıflaması ve kalsiyum kaybı ile ilişkili olduğu belirtilmiştir.19 Son olarak bu bakış açısı da yerini şimdiki görüşe bırakmıştır: ‘Osteoporoz, farklı birçok patogenetik mekanizmanın biraraya gelerek kemik kitlesi kaybına neden olduğu ve kemik mikromimarisinin bozulduğu süreci ifade eder, şeklinde tanımlanabilir’.20, 21 Bu faktörlere eşlik eden artmış düşme riski osteoporotik hastalardaki kırıkların gelişimine katkıda bulunur.15

Genetik faktörler erişkin kemik kitlesindeki değişkenliğin %60-80’inden sorumludur.22 Ancak şu da bir gerçek ki, erişkin KMY’si büyüme sürecinde kazanılan doruk kemik kitlesi ve sonrasındaki kemik kayıp hızı ile doğrudan ilişkilidir. Kemik kitle kazanımının çoğu 12 ile 18 yaşlar arasında gerçekleşir. Bu dönemde çevresel ve hormonal çok önemli etkileşimler sözkonusudur. Kemik oluşumunu bozan ya da rezorbsiyonu kolaylaştıran herhangi bir hastalık ya da hormonal dengeleri değiştirebilen durumlar, bu periyodda doruk kemik kitlesinin daha az olmasına ve yaşamın ileri dönemlerinde artmış kemik kırık riskine neden olacaktır.23

 

Kemik yeniden yapılanma süreci erişkin kemiğinin ana görevini oluşturur. Kemik yeniden yapılanması ya da kemiğin çok hücreli üniteleri yıllar önce Frost31 ve diğerleri32 tarafından tanımlanmıştır. Bu olaylar trabeküler kemiğin yüzeyinde düzensiz Howship lakünaları olarak ya da kortikal kemikte nispeten daha uniform silindirik haversian sistemler olarak gerçekleşebilir. Bu süreç hematopoietik öncüllerin osteoklast haline dönüşerek aktif hale geçmeleri ile başlar ve normalde osteoblastik silsile hücreleri ile etkileşimi gereksinir. Rezorbsiyon süreci kısa, yerine koyma süreci uzun olduğundan kemik döngüsündeki herhangi artış kemik kitlesinde kayıp ile sonuçlanacaktır. Ayrıca, dolmamış Howship lakünaları ya da haversian kanalları arttıkça kemik daha da zayıflayacaktır. Aşırı rezorbsiyon trabeküler yapıların tamamen kaybına da neden olur. Böylece, kemik oluşumu için kalıp kalmaz. Bu nedenle, osteoklastik rezorbsiyondaki artışın kemik kırılganlığı ile sonuçlandığı birçok yol vardır. Bununla beraber, pubertal büyüme atağı sırasında olduğu gibi yüksek rezorbsiyon oranları, her zaman kemik kaybı ile ilişkili değildir. Bu yüzden, osteoporoz gelişimi için yeniden yapılanma sırasında yeterli olmayan kemik oluşum cevabı da gerekli bileşendir.15

Kemik rezorbsiyonu ve kemik oluşumunun düzenlenmesinde hem sistemik hem lokal faktörler önemli rol oynamaktadırlar (Şekil 2.2a ve 2.2b).

 

Ayrıca, osteoporotik kırıkların insidansını özellikle kalça ve elbileğinde düşmenin sıklığı ve yönü de belirler.

Daha önce de belirtildiği gibi, osteoporozun temel belirleyicisi kemik rezorbsiyonu ve kemik oluşumu arasındaki dengesizlik sonucu kemik kitlesinin azalmasıdır. Osteoporoz gelişimine katkıda bulunan 2 temel etken gonadal işlevlerin yitirilmesi ve yaşlanmadır. Yaşamın 4 ve 5. dekadlarından itibaren hem kadın hem erkeklerde yılda % 0.3-0.5 oranında kemik kaybı olur. Menopoz sonrasında kemik kaybı 10 kat artar.33-35 Maymunlarda ve farelerde olduğu gibi, insanlarda da over işlev kaybını takiben gelişen kemik kitle kaybı, eşlik eden kemik rezorbsiyon ve kemik oluşum hızındaki artış ile birliktedir. Ancak kemik rezorbsiyonu kemik oluşumundan öndedir ve özellikle trabeküler kemiklerde osteoklast sayısı artmıştır.36-39

Yaşlanmayla birlikte olan kemik kaybının mekanizması menopozdan sonraki erken dönemde gonadal işlevlerin yitirilmesi sonucu gelişen kemik kaybı mekanizmasından farklıdır. Her kemik yeniden yapılanma döngüsünde oluşan kemik miktarı yaşla birlikte azalır, bunun nedeni muhtemelen osteoblast desteğinin azalmasıdır. Bu yüzden, postmenopozal kemik kaybının aksine, ki burada aşırı osteoklastik aktivite sözkonudur, yaşa bağlı gelişen osteoporozda osteoblast miktarının ihtiyaca oranla göreceli azalması daha ön plandadır. Osteoblast ihtiyacını yeni yapılan çok hücreli üniteler ve yeni kemik oluşum döngüleri belirler.31, 40 Postmenopozal osteoporoz ve yaşlanma (senil) osteoporozu yalnızca altta yatan mekanizma açısından değil, tutulan kemikler açısından da farklılık gösterir. Özellikle, postmenopozal osteoporozda kemik kaybı esas olarak trabeküler kemikte iken (örneğin, vertebralar), senil osteoporozda esas olarak kortikal kemikte (örneğin, uzun kemikler) olur. 30

 Östrojenin Merkezi Rolü

Osteoporoz patogenezinde östrojenin kritik rol aldığı görüşü, postmenopozal kadınların, -ki doğal olarak östrojen düzeyleri düşmektedir-, osteoporoz geliştirmede en yüksek risk taşıdığının gösterilmesi ile ortaya atılmıştır. Morfolojik çalışmalar ve belirli biyokimyasal ölçümler göstermektedir ki, yeniden yapılanma menopozda hızlanmakta, hem kemik yapım hem yıkım belirteçleri yükselmektedir.32, 41 Bu

 

yüzden, Albright’ın orijinal hipotezinin tersine, kemik rezorbsiyonunda artış ve bozulmamış kemik yapımı, östrojen eksikliğindeki kemik kaybının itici gücü olmaktadır.15 Fakat, menopozdan sonra yıllarca devam eden hızlı ve devamlı kemik kaybı, bozulmuş kemik yapım cevabı göstermelidir, çünkü hızlı pubertal büyüme döneminde kemik rezorbsiyonu daha hızlı olduğu halde, eşlik eden kemik yapımı yeterlidir. Bununla birlikte, östrojen eksikliği durumunda, artmış mekanik yüke karşı normalde artması gereken kemik yapımı yeterince olmamaktadır. Bu da östrojenin hem antikatabolik hem anabolik olduğunu düşündürmektedir.42

Östrojen eksikliği 70 ve 80’li yaşlarındaki kadınlarda hala kemik kaybında rol oynamaya devam etmektedir. Östrojen tedavisi ile kemikteki bozulmanın azalması bunun kanıtıdır.43 Üstelik, yakın zamanda insanlarla yapılan çalışmalar göstermiştir ki, yaşlılarda nispeten normal kemik döngüsü için gerekli östrojen düzeyi meme ve uterus gibi klasik dokuları uyarmak için gerekli düzeyden daha düşüktür.44 Kırık riski postmenopozal kadınlarda östrojen düzeyi ile zıt yönde ilişkilidir, ve meme ve uterus dokusunu uyarmak için gerekli östrojen düzeyinin dörtte biri dozda östrojen kemik rezorbsiyonunu azaltmak ve kemik kitlesini artırmak için yeterlidir.45

Östrojen her iki cinste de pubertede epifizyal kapanmada önemli rol oynar, ayrıca hem erkek hem kadında kemik döngüsünü düzenler. Gerçekte, erkeklerde östrojen kemik rezorbsiyonunu önlemede androjenden daha etkilidir. Ancak androjenin de rolü vardır.46 Östrojen aynı zamanda erkeklerde doruk kemik kitlesinin kazanımında da önemlidir.47 Yaşlı erkeklerdeki osteoporoz ile düşük androjen düzeyleri arasındaki ilişkinin, düşük östrojen düzeyleri ile olandan daha güçlü olduğu ileri sürülmüştür.48

Östrojen düşüklüğü kemik yeniden yapılanma hızını artırırken östrojen tedavisi bunu azaltır. Benzer şekilde, her yeniden yapılanma döngüsü ile kaybedilen kemik miktarını da azaltır. Hayvan modelleri ve hücre kültürleri bunun, östrojen etkisinin yalnızca kemik çok hücreli ünitelerinde değil, diğer kemik iliği hücrelerinde de görülmesine bağlı olabileceğini düşündürmektedir. Östrojen, 2 reseptör aracılığıyla etkisini göstermektedir: östrojen reseptör alfa (ERα) ve östrojen reseptör beta (ERβ). ERα östrojenin kemik dokusundaki etkilerinin gerçekleşmesindeki asıl aracı gibi görünmektedir.42 Osteoblastlar ERβ eksprese ederler, fakat ERβ agonistlerinin

 

kemikteki etkileri net değildir. Bazı çalışmalar östrojenin, ERα ve ERβ üzerindeki etkilerinin zıt yönde olduğunu gösterirken diğer bazı çalışmalar her iki reseptörün aynı yönde etki ettiğini düşündürmektedir.49, 50

ERα’nin tek nükleotid polimorfizmleri (SNP) kemik kırılganlığını etkiler. Bugüne kadar yapılan en büyük çalışmada bu reseptör için SNP’lerinden birinin kırık riskinde, kemik mineral yoğunluğundan bağımsız olarak önemli azalma gösterdiği saptanmıştır.26 Diğer çalışmalar ERα’nin tek nükleotid polimorfizmlerinin KMY’yi ve kemik kaybı oranlarını, ayrıca kemik kırık riskini etkileyebileceğini -hem erkek hem kadınlarda- göstermiştir.51, 52

Bir öksüz reseptör olan östrojen reseptörü ilişkili reseptör alfa (ERRα) kemik hücrelerinde de bulunur. Bu reseptör ERα ve ERβ ile sekans homolojisi gösterir.53 Östrojeni bağlama yeteneği olmamasına rağmen, ERα ve ERβ ile etkileşebilir ve kemik hücre işlevini değiştirmek üzere doğrudan etkili olabilir. Yakın zamanda ERRα’yı kodlayan düzenleyici bir varyantın premenopozal kadınlarda lumbar vertebra ve femur boyun KMY’sindeki belirgin fark ile ilişkili olduğu bulunmuştur.

54

Sex hormon bağlayıcı globülin (SHBG), plazmada bulunan cinsiyet hormonu bağlayıcı proteinlerden en önemlisidir. SHBG, yalnızca östrojen duyarlı dokularda östrojen biyoyararlanımını değiştirmekle kalmaz; aynı zamanda hücrelere girişi de etkiler. Epidemiyolojik çalışmalar SHBG’nin bağlayıcı protein olmasının ötesinde bağımsız olarak kemik kaybı ve kırık riskinde etkili olduğunu düşündürmektedir.55 Ayrıca, aromataz ile östradiolün lokal olarak oluşması ek bir rol oynuyor olabilir.56

Östrojen osteoblastik sıra hücreleri üzerinde etkili olabilirken, kemik üzerindeki etkileri aynı zamanda hematopoietik sıra hücreleri, örneğin osteoklast öncülleri, olgun osteoklastlar ve lenfositler üzerindeki etkilerine de bağlı olabilir. Lokal sitokinler ve büyüme faktörleri bu etkilere aracılık ediyor olabilir. Sıçan modellerinde ovariektomi sonrası kemik kaybı IL-1 ve TNF-α inhibisyonu ile önlenebilir ve bu durum IL-1 reseptörü veya TNF-α olmayan sıçanda görülmemektedir.57, 58 Östrojenin sitokin üretimi üzerindeki etkileri T-hücre aracılı olabilir.59 Hızlanmış osteoklast programlı ölümünde (apopitosis) östrojenin direk

 

etkisi artmış TGF-β üretimine atfedilmektedir.60 Diğer bir olasılık östrojen, yararlı etkilerini oksidatif stresi baskılayarak gösteriyor olabilir.61 Östrojen eksikliğinde, thiol antioksidan savunması azalabilir, sonuçta artan oksidatif stres TNF-α’yı indükleyebilir.62 Bu bulguların insan osteoporozu ile ilişkisi henüz aydınlatılmış değildir.

 Kalsiyum, D Vitamini, Paratiroid Hormon

Osteoporozun esas olarak kalsiyum eksikliğine bağlı geliştiği kavramı, özellikle yaşlılarda, Albright’ın östrojen eksikliği teorisine karşıt öneri olarak ileri sürülmüştür. Azalmış kalsiyum alımı, yaşlılığa ya da hastalığa bağlı bağırsaktan azalmış kalsiyum emilimi, ya da vitamin D eksikliğine bağlı olarak sekonder hiperparatiroidi gelişebilir. Aktif form olan 1,25 dihidroksikolekalsiferol (kalsitriol), kalsiyum ve fosforun bağırsaktan optimal emilimi için gereklidir. Aynı zamanda paratiroid hormon sentezi üzerinde tonik inhibitör etkisi vardır. Dolayısıyla sekonder hiperparatiroidiye yol açan 2 yolak vardır.63

Vitamin D eksikliği ve sekonder hiperparatiroidi hızlı kemik kaybı ve artmış kemik kırılganlığının yanısıra, düşme riskini artıran nöromuskuler bozukluklara da yol açabilir.64, 65 Kalsiyum ve vitamin D eksikliği riski artmış olan yaşlı bireylerle yapılan klinik çalışmalar, bu 2 ilaçla destek yapılmasının sekonder hiperparatiroidiyi geri çevirdiğini, kemik rezorbsiyonunu azalttığını, kemik kitlesini artırdığını, kırık oranını azalttığını, hatta düşme sıklığını azalttığını ortaya koymuştur.63 Bununla beraber, yakın zamanda yapılan bir büyük çalışma, kalsiyum ve vitamin D desteğinin kırık insidansını belirgin azaltmadığını rapor etmiştir. Bu durumun, ilgili populasyonda vitamin D eksikliğinin daha hafif oluşuyla ilişkili olabileceği öne sürülmüştür.66

VDR polimorfizmleri yaygın olarak çalışılmıştır, fakat sonuçlar değişkenlik göstermektedir. Bunun nedeni kısmen bu reseptördeki belirli bir polimorfizmin etkisinin çevreyle etkileşimine, özellikle kalsiyuma bağlı olmasıdır.67 VDR polimorfizmleri aynı zamanda kalsitriol tedavisine yanıttaki farklılıkla da ilişkilidir.68 Bunun dışında kemik dansitesinden ve döngüsünden bağımsız olarak kırık riski üzerine de etkilidir ve bu düşme sıklığındaki farklılığa bağlı olabilir.69

 

Sekonder hiperparatirodizm, kısmi vitamin D eksikliği olduğunda da -yani 25- hidroksi vitamin D düzeyi 30 ng/mL’nin altına düştüğünde- görülebilir, bu da vitamin D düzeyi bu seviyelerde iken hatta biraz daha yüksek iken destek tedavisi verilebileceğini düşündürür.70 Vitamin D’deki mevsimsel düşme ve kış aylarında paratiroid hormon düzeyindeki yükselme artmış kırık riski ile ilişkili ve düşme sayısındaki artıştan bağımsızdır.71 Ayrıca, artmış PTH düzeyleri, zaten kırılgan olan yaşlılarda kemik kitlesinden ve vitamin D düzeyinden bağımsız olarak artmış mortalite ile ilişkilidir. Kesin mekanizmalar henüz aydınlatılamamış olmakla birlikte, bunun artmış kardiyovasküler ölüm riski ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.72 PTH translasyonu ve salınımını baskılayarak kalsiyum salınımını düzenleyen ‘kalsiyum duyarlandırıcı reseptör’ün polimorfizmleri ile kemik yapısında herhangi bir değişiklik ilişkilendirilememiştir.73

 RANK, RANKL ve Osteoprotegerin sistemi

‘Kemik rezorbsiyonunun uyarılması osteoblastik ve osteoklastik sıra hücrelerin arasındaki etkileşimi gereksinir’ kavramı yıllar önce ileri sürülmüştür ancak bunun moleküler mekanizması henüz yeni aydınlatılabilmiştir.74 TNF veTNF reseptör büyük ailesinden 3 üye olaya karışmaktadır (Şekil 2.3): Osteoblastlar RANKL üretirler, bu molekül hematopoietik hücreler üzerinde Nükleer Faktör-κβ reseptör aktivatörü (RANK) için bir liganddır, osteoklastların farklılaşmasını uyarır ve işlevlerinin devamını sağlar.

Osteoblastlar aynı zamanda osteoprotegerin (OPG) üretir ve salgılarlar. Osteoprotegerin, RANK/RANKL etkileşimini bloke edebilen bir tuzak reseptördür. Kemik rezorbsiyonunu uyaranlar osteoblastlarda RANKL ekspresyonunu artırırken, bazıları OPG ekspresyonunu da azaltırlar.74 Kemik hücreleri RANKL’ın membran bağlı formunu eksprese ediyor görünmektedir, böylece RANK’ın aktive olması için osteoblastların fiziksel olarak osteoklast öncülleri ile etkileşmesi gerektiği söylenebilir. Solüble RANKL T lenfositlerce üretilebilir ve RANK’ı bağlamada membran-bağlı RANKL kadar aktiftir.75 Transgenik farelerle yapılan çalışmalar göstermiştir ki, OPG’nin aşırı ekspresyonu osteopetrozise yolaçmakta, OPG’den yoksun bırakılmış fareler ise şiddetli osteoporoz fenotipi göstermekte ve artmış kırık

 

 Osteoblast farklılaşması ve işlevlerini belirleyen genler

Osteoblast farklılaşması ve işlevlerinde çok önemli görevleri olan sinyal transdüksiyon yolakları ve transkripsiyon faktörlerinin yakın zamanda keşfi osteoporoz patogenezini anlamada yeni ufuklara yol açmıştır. Gen delesyon çalışmaları göstermiştir ki, runt-ilişkili transkripsiyon faktörü 2’nin (Runx2) ya da bir aşağı akım faktörü, osterix’in yokluğu osteoblast farklılaşmasında çok önemlidir.85, 86 Đlginç olarak Runx2’nin aşırı ekspresyonu kemik kitlesinde azalmaya yolaçar.87 Bu transkripsiyon faktörlerinin polimorfizmlerinin osteoporozdaki rolü henüz tanımlanmamıştır.

Wnt sinyal yolağının osteoblast işlevini düzenlemedeki kritik rolünün ortaya konması özel önem taşımaktadır. Çünkü bunun kemik kütle ve gücünü belirlemede önemli bir rolü olduğu gösterilmiştir.88-91 LDL reseptör ilişkili protein 5 (LRP5) Wnt ligandlarınca transdüksiyon sinyali için kıvrımlı reseptör ile etkileşir. Yapısal aktivasyona neden olan LRP5 mutasyonu kemik yoğunluğunda artış ile sonuçlanabilir.88, 89 Her ne kadar hiçbirinde kırık olmasa da, LRP5 aktive edici mutasyonlu ailelerin fenotipi oldukça değişkenlik gösterir. Bazıları normal kemik mimarisi gösterirken diğerleri kemik aşırı büyümesine bağlı anormallikler gösterir.90 LRP5 mutasyonu şiddetli osteoporotik sendrom ve anormal göz gelişimi ile ilişkilidir.91 LRP5 polimorfizmleri kemik kitlesinde farklılıklar ve kırıklar ile ilişkilidir. 92, 93

Hayvan ve in vitro çalışmaları göstermektedir ki, Wnt sinyal yolağı osteoblast farklılaşması ve işlevi için çok önemlidir. Fare çalışmaları şunu düşündürmektedir: Hayvanlarda LRP5 aktive eden mutasyonlarla olan kemik kitlesindeki artış mekanik yüke artmış yanıta bağlıdır.94 Ayrıca, Wnt sinyali kemik gelişiminde önemlidir ve doruk kemik kitlesini etkiler.95 Kemik büyümesinin glukokortikoidlerce inhibisyonu Wnt sinyali üzerindeki etkilerince yapılıyor olabilir.96

Wnt sinyalinin osteoblast işlevini hangi yolla etkilediğinin kesin mekanizması aydınlatılabilmiş değildir. Fakat beta-katenin yolağının olaya karıştığı ve kemik morfogenetik protein 2 (BMP2) ile etkileştiğine dair kanıtlar vardır.97 BMP2 ve Wnt sinyal yolağı arasındaki etkileşimi sağlayan çok sayıda inhibitörün olduğu

 

gösterilmiştir. Bunlardan biri, sklerostin, SOST gen ürünüdür ve BMP2 ve Wnt sinyal yolağının her ikisini de inhibe ettiği gösterilmiştir.98, 99 Bu geni inaktive eden mutasyonlar yüksek kemik kitlesine neden olur (Van Bucham hastalığı ya da sklerostozis).100, 101 Diğer bir potansiyel inhibitör faktör osteoblastlarca üretilen kıvrım ilişkili salınan proteindir (SFRP).102

 Lokal ve sistemik büyüme faktörleri

Daha önce de vurgulandığı gibi, yeniden yapılanma dengesizliği osteoporoz patogenezinin temel bileşenidir. Artmış kemik yeniden yapılanma faaliyetlerine karşın yetersiz kemik yanıtı ile karakterizedir.32, 40 Bu durum, kısmen osteoblastların yaşlanma sonucu çoğalma ve farklılaşma kapasitesindeki azalmaya bağlıdır. Bununla birlikte, lokal ve sistemik büyüme faktörlerinin üretiminde ve aktivitesindeki spesifik bozukluklar da kemik oluşum bozukluğuna katkıda bulunmaktadır. BMP’ler ve TNF ailesinin diğer üyeleri suçlanmıştır. Hem sistemik, hem lokal düzenleyici etkileri olan IGF ve TGF-β da kemik oluşumu üzerine etkilidir. KMY ve osteoporotik kırıkların insidansı ile IGF ve TGF-β’yi kodlayan genlerin polimorfizmleri arasında bazı ilişkiler bulunmuştur.103-105 Đzlanda ve Danimarkalıların katıldığı bugüne kadar yapılmış en büyük çalışmada BMP2 gen polimorfizmlerinin düşük KMY ve kırık riski ile ilişkili olduğu görülmüştür.106 Lokal IGF-1 üretiminin inhibisyonu glukokortikoid-nedenli osteoporozda önemli bir bileşendir.107

 Sitokinler, Prostaglandinler, NO, Lökotrienler

IL-1 gibi lokal sitokinlerin ve PGE2 gibi lokal prostaglandinlerin kemiği etkileyebileceği 30 yıldan beri bilinmektedir.108, 109 Takiben, birçok sitokinin kemik oluşumu ya da rezorbsiyonunu artırdığı ya da azalttığı gösterilmiştir (Şekil 2.2).30 Prostaglandinler hem uyarıcı hem inhibe edici özelliğe sahiptir. Bununla birlikte, kemik hücrelerince üretilen esas prostaglandin olan PGE2’nin baskın etkisi hem rezorbsiyonu hem de yapımı uyarmasıdır. Bu faktörlerin osteoporoz patogenezinde rol alabileceğini gösteren esas çalışmalar temel olarak ovariektomi sonrası kemik kaybı olan hayvan deneylerine dayanmaktadır.57, 58, 110, 111 Ancak, insanlarda da IL-1, IL-6, TNF-α’nın polimorfizmleri ve bunların reseptörlerinin kemik kitlesini etkileyebileceği gösterilmiştir.112-114

 

Prostaglandinler, özellikle PGE2, kemik hücrelerinde büyük oranda indüklenebilir siklooksijenaz 2 (COX2) aracılığıyla yapılırlar. COX2, kemik rezorbsiyonunu uyaran faktörlerin çoğunca indüklenir. Böylece bu ajanlara yanıtı kolaylaştırabilir. COX inhibitörleri ile tedavi, yük etkisine yanıtı ve sıvı shear stresi etkisini küntleştirir. Bu da prostaglandinlerin mekanik kuvvet yanıtında önemli rol aldıklarına işaret eder. Östrojen, bu etkiyi de kolaylaştırabilir.115, 116 Epidemiyolojik çalışmalarda, NSAID kullananlarda KMY’de küçük artışlar ve kırık riskinde azalmalar rapor edilmiştir.117,

118

Nitrik oksit (NO) kemik hücrelerince üretilir ve mekanik yüke karşı anabolik yanıtta bir kofaktör görevi görür.116, 119 Bununla birlikte, prostaglandinlerden farklı olarak, NO kemik rezorbsiyonunu inhibe edebilir, OPG sentezini artırarak bunu başarıyor olabilir.120 Bu etki izosorbid mononitrat ve diğer NO yolak aktivatörü alan hastalarda gösterilen KMY’deki artıştan sorumlu olabilir.121

Lökotrienler, lipooksijenaz ürünüdürler, kemikte rezorbsiyonu uyarır ve oluşumu baskılar.122 Yakın zamanda, araşidonat 15-lipooksijenazın (Alox15 geni tarafından kodlanır) farede kemik dansitesinde negatif düzenleyici olduğu gösterilmiştir.123 Ayrıca, insanda Alox15 gen polimorfizminin postmenopozal kadınlarda doruk KMY’deki farklarla ilişkili olduğu bulunmuştur.124

 Kollajen Anormallikleri

Tip I Kollajen α1 zincirini kodlayan genin birinci intronunun polimorfizmi ve artmış homosistein düzeyleri KMY’den bağımsız olarak kırık riski üzerinde etkilidirler. Bu heliks formasyonu ya da çapraz bağ oluşumundaki farklara bağlı olabilir.125-127 Bu da osteoporozda mineral ve matriks bileşeninin normal olduğu, yalnızca yapısal anormalliklerin kemik kırılganlığından sorumlu olduğu kavramı ile ters düşer.15

Visseral yağ dokusu ve osteoporoz

Vücut ağırlığı, yağ kitlesi ve yağsız vücut ağırlığından oluşur. Bu bileşenlerden vücut yağ kitlesinin, vücut ağırlığı ya da yağsız vücut ağırlığına oranla KMY’yi belirlemede daha önemli rol oynadığı öne sürülmüştür.13 Kesin mekanizma tam olarak bilinmemekle beraber, özelikle hormonal faktörlerin (östrojen, insülin, leptin,

 

adiponektin) bu ilişkide rol alıyor olabileceği ileri sürülmüştür. Menopoz sonrasında östrojenlerin ana kaynağını oluşturan,128 ve yağ dokusunda gerçekleşen androjenin östrojene aromatizasyonu,129 postmenopozal kadınlarda yağ kitlesinin kemik üzerindeki etkilerini kısmen açıklayabilir. Östrojen, erkeklerde bile kemik metabolizmasındaki değişikliklerin esas sorumlularından biri gibi görünmektedir.130-

132 Azalmış cinsiyet hormonu bağlayan globülin (SHBG) düzeyleri, ve buna eşlik eden serbest cinsiyet hormon düzeylerindeki artış, obezite ile KMY arasındaki olası ilişkiden sorumlu olabilir.133 Serum insülin düzeyleri ile KMY arasında ilişki rapor edilmiştir.134, 135 Obezite ile KMY arasındaki ilişkinin, insülinin osteoblastlar üzerindeki direk mitojenik etkilerine bağlı olabileceğini iddia eden çalışmalar olmakla beraber,136, 137 bu konuda henüz yeterli kanıt yoktur.

Kemik ve kemik iliği çok sayıda hücre içerir: osteoblastlar, osteoklastlar, hematopoietik hücreler ve adipositler. Kemik yeniden yapılanma sürecinde bunlardan ilk üçünün rol aldığı iyi bilinmektedir. Osteoklastlar dolaşımdaki ve kemik iliğindeki hematopoietik öncüllerden, osteoblastlar ise kemik iliği mezenkimal kök hücrelerden köken alırlar.138-140 Kemik iliği adipositleri osteoblastlar ve kondrositlerle ortak bir mezenkimal öncülü paylaşsalar ve kemik iliğindeki sayıları birçok patofizyolojik süreçte değişse de,141, 142 kemik biyolojisindeki rolleri kesin aydınlatılabilmiş değildir. Öte yandan, giderek artan sayıdaki çalışmalar şuna işaret etmektedir: Adipoz aracılı biyokimyasal sinyaller vücut yağ kitlesi ile KMY arasındaki ilişkiyi açıklayabilir. Bunlardan en önemlileri leptin ve adiponektindir.143, 144 Leptin esas olarak adipoz dokudan salınır ve yağ kitlesi ile korelasyon gösterir.145 Adipoz dokuya özgü diğer bir peptid yapıdaki sitokin olan adiponektinin düzeyi ise obezitede azalmıştır. 143 Bu ikisi dışında, interlökin-6 ve TNFα gibi proinflamatuar aracılar ve adipsin de adipositlerden salınır. Bu aracıların tümü kemik yeniden yapılanmasını etkileyici rol alabilir.140

 Adiponektin

Adiponektin de leptin gibi 1995/1996 yılında tanımlanmıştır. Fakat, üzerinde daha az çalışılmıştır. Adiponektin biyolojik özellikler ve etkiler bakımından farklılık gösterir.143 Adiponektin 4 farklı çalışma grubu tarafından adiposite özgü bir faktör olarak tanımlanmış, adipoz dokuda bolca ve özgül bir şekilde eksprese edildiği ve

 

buradan salındığı belirtilmiştir. Bu 4 grubun birbirinden bağımsız çalışmaları nedeniyle, ilk başta nomenklatür farklılık göstermiştir. GBP28 (gelatine binding protein 28),146 ACRP 30 (adipocyte complement related protein of 30 kilodalton),147 APM I (adipose most abundant gene transkript I)148 ve AdipoQ149 gibi 4 farklı terim kullanılmıştır. Yapısal olarak, adiponektin kollajen süper-ailesine mensuptur. Kollajen tip VIII ve tip X, kompleman faktörü C1q ve TNF-α ile homoloji gösterir. 30-kilodaltonluk 247 aminoasitten oluşan monomer protein 3 bileşenden oluşur. 1) Aşırı değişken (hipervariable) bölge, 2) Kollajen benzeri bölge: Aşırı değişken bölgeyi izleyen sinyal dizisidir. Bu bölge proteinin ikincil ve üçüncül yapısının oluşmasında önemlidir, 3) C-ucu globular bölge: Adiponektinin etkilerine aracılık eden kısımdır.144

Adiponektin yalnızca olgun adipositlerde eksprese edilir.150 Adiposit farklılaşması süreci sırasında ekspresyon ve salınımı artar. Viseral adipositlere kıyasla subkutan adipositlerde adiponektin mRNA ve protein ekspresyonu daha fazladır.151 Đnsan kanında yaklaşık 10 µg/mL civarındaki yüksek konsantrasyonlara kadar ulaşabilir ve total serum proteinin %0.01’ini oluşturur. Erkeklerde adiponektin serum düzeyleri kadınlara göre belirgin düşüktür. Bu cinsiyet farkı puberte gelişimi sırasında serum androjenlerine bağlı olarak gelişir.143

Adiponektin reseptörleri (AdipoR): Adiponektinin etkileri en az 2 reseptör aracılığıyla olur,152 bu reseptörler 7-transmembran reseptör ailesine mensuptur, fakat işlevsel olarak G-proteini kenetli reseptörlerden farklıdırlar. AdipoR 1 esas olarak kasta eksprese edilir, globular adiponektin için yüksek affiniteli reseptör görevi görürken, tam uzunluktaki adiponektin için düşük affinite gösterir. AdipoR 2 ise esas olarak karaciğerde sentezlenir, hem globular hem de tam uzunluktaki adiponektin için orta-derecede affinite gösterir. Böylece, adiponektinin biyolojik etkileri yalnızca kanda dolaşan düzeylerine ve farklı adiponektin izoformlarının özelliklerine bağlı değil, aynı zamanda adiponektin reseptör alt tiplerinin dokuya özgü ekspresyonuna da bağlıdır.153

Adiponektinin Etkileri: Adiponektin yalnızca adipositlerden sentezlenmektedir, bununla beraber adiponektin düzeyleri obezitede, insülin rezistansı durumunda,

 

diyabette, kardiyovasküler hastalık durumunda düşer ve hastalık şiddeti arttıkça düzey daha da düşer. Adiponektindeki bu düşüş hastalıktan çok önce başlar, hatta düşük adiponektin düzeyleri diyabetin ve kardiyovasküler hastalıkların gelişeceğinin habercisi olabilir.154-158 Kilo kaybı ise adiponektin ekspresyonunda ve insülin duyarlılığında artışa neden olur.159 Bu gözlemler adiponektinin metabolik sendrom gelişiminde rol alabileceğini akla getirir. Adiponektinin metabolik sendrom bileşenleri (insülin rezistansı, hiperinsülinemi, trigliseritler, LDL, ve düşük HDL) ile ilişkisi iyi gösterilmiştir. Daha ileri düzeydeki kanıtlar birçok genetik çalışmaların sonuçlarına dayanan ve hipoadiponektinemi ile sonuçlanan polimorfizmlerin insülin rezistansı, diyabet ve kalp-damar hastalıkları ile sonuçlandığıdır. Bunlar özellikle daha genç kişilerde, yaşlılardaki gibi diğer risk faktörleri henüz gelişmemişlerde görülmektedir. Bu genetik yatkınlık aynı zamanda, PPAR-γ agonistleri ile tedavi yanıtını etkilemektedir. Özetle, bu klinik, epidemiyolojik ve hayvan çalışmaları obezitede adiponektin düzeylerinin azaldığını göstermiştir. Vücut yağ dokusundan bağımsız olarak, adiponektin düzeylerindeki bu düşüş, diyabet ve kalp-damar hastalıklarına yatkınlık yaratır ve bu da adiponektinin bu hastalıkların patogenezinde direk rol alabileceğini düşündürür.144

Deneysel çalışmalar bu direk etkiyi doğrulamış ve adiponektinin kalp-damar hastalıkları ve diyabet gelişimine karşı koruyucu etkisinin mekanizmalarını açıklamaya yardımcı olmuştur. Bunun gibi, adiponektinin immün hücrelerin aktivasyonu ve çoğalmasını (proliferation) ve aterojenik süreçte rol alan TNFα gibi inflamatuar aracıların salınımını baskıladığı gösterilmiştir. Aynı zamanda endotel hücrelerde vasküler adezyon moleküllerini downregüle eder, ve köpük hücrelerin oluşumunu ve düz kas migrasyonunu inhibe eder.160

Damar duvarındaki bu yararlı etkilerin yanısıra, az miktarda kilo kaybı sağlar. Daha da önemlisi insülin rezistansıni düzeltir.161 Deneysel çalışmalarda obez ratlarda, adiponektinin karaciğerdeki glukoz üretimini glukoneogenez enzimlerini inhibe ederek azalttığı gösterilmiştir. Böylece, kan glukozunu düşürücü etki oluşturur.162

Adipoz dokunun kendisi muhtemelen adiponektin için bir diğer hedef dokudur, 3T3 hücrelerinde adiponektinin aşırı ekspresyonu preadipositlerden adipositlere daha hızlı

 

hücre çoğalması ve farklılaşması ile sonuçlanır. Buna paralel olarak adipogenez ekspresyon genleri, artmış lipit içeriği, glukoz transportu için insülin duyarlılığı da artmaktadır. 163

Adiponektinin antiproliferatif etkileri diğer hücrelerde de gösterilmiştir. Bu etkiler direk olarak diğer büyüme faktörlerini bağlama aracılığıyla olur, böylece onların biyoyararlanımını kontrol eder. Bu adiponektinin yalnızca anti-aterojenik, anti- anjiojenik ve antiproliferatif etkilerinden sorumlu değildir, aynı zamanda kanserde de rol alabilir. Adiponektin düzeyleri mide ve meme kanserlerinde azalmıştır.164, 165 Deneysel çalışmalarda adiponektin farelerde tümör büyümesini inhibe eder, bunda kısmen tümör gelişimi için hayati olan yeni damar oluşumunu (neovaskülarizasyon) önemli oranda azaltması önemlidir.166

 Leptin

Leptin Latince leptos (ince anlamına gelir) kelimesinden türetilmiştir. 16 kilodalton ağırlığında, 167 aminoasit içeren polipeptid yapıda ve yapıca sitokinlerle homoloji gösteren adipoz doku kaynaklı bir hormondur.144 Esas olarak beyaz yağ dokusundan salınan leptin ob gen ürünüdür.167, 168 Adipositler adipoz doku kitlesi ile direk ilişkili olarak leptin salarlar.151 Salınımı beslensel durumdan da etkilenir. Ciltaltı yağ dokusundan salınım, viseral yağ dokusuna göre daha fazladır.169 Bunlar dışında birçok faktörün leptin üretim ve salınımını etkilediği gösterilmiştir. Örneğin, insülin, glukokortikoidler, TNF-α, östrojen leptin düzeyini artırırken; β3 adrenerjik aktivite, androjenler, serbest yağ asitleri, büyüme hormonu, ve peroksizom proliferator aktive olan reseptör-γ (PPAR-γ) agonistlerince leptin düzeyi azaltılır.170

Leptin reseptörleri 1995 ve 1996’da tanımlanmışlardır, sitokin reseptör Class I süperailesi üyesidirler, hem merkezi sinir sisteminde hem periferde eksprese edilirler.171

Leptinin etkileri:

Enerji metabolizmasına etkileri: Leptinin enerji dengesi üzerindeki etkileri iyi betimlenmiştir.172 Bunlardan birçoğuna, özellikle enerji alımı ve tüketimi üzerindeki etkilerine hipotalamik yolaklar aracılık eder. Öte yandan, kas ve pankreas β-hücreleri üzerine olan periferik etkiler ise direk yolladır.171 Đlk olarak,

 

obezite karşıtı hormon olarak görüldü ise de, leptinin birincil rolü enerji fazlalığından ziyade, enerji yeterliliğinin sinyalini vermesidir.173 Leptin düzeyleri kalori alımı kısıtlandığında ve kilo kaybı olduğunda hızla düşer.

Nöroendokrin işlev ve geleneksel endokrin sistem üzerindeki etkileri: Lepob/ Lepob farede leptin eksikliği durumunda hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) aks aktive olurken, hipotalamus-hipofiz-tiroid (HPT) ve hipotalamus-hipofiz-gonad (HPG) aksları baskılanır. Leptin Lepob/ Lepob farede hiperkortizolemiyi azaltır, stresle uyarılmış hipotalamustan CRH salınımını da inhibe eder. Bununla beraber, insanda leptinin HPA aksı üzerindeki etkileri henüz tam olarak bilinmemektedir. Açlık sırasında leptin uygulanması, insanda açlığın tetiklediği HPA ve HPT akslarındaki değişiklikleri önleyebilmektedir. Ayrıca, leptinin periferik leptin reseptörleri aracılığıyla over, testis, prostat ve plasentada direk etkileri vardır.171, 174

Diğer endokrin etkileri: Leptinin immün işlevleri düzenleme, hematopoez ve anjiogenez üzerine olan etkileri de vardır. Malnütrisyon ve leptin eksikliği ile ilişkili olarak baskılanmış immün sistemi normale çevirir. Hematopoietik hücrelerin çoğalması ve farklılaşmasını uyarır, immün hücrelerce sitokin üretimi üzerine etkileri vardır, endotel hücre büyümesini ve anjiogenezi uyarır, yara iyileşmesini hızlandırır.170, 175

Adiponektin ve Osteoporoz

Adiponektinin kemik üzerindeki etkilerini araştıran çok az sayıda çalışma vardır. Đn vitro çalışmalar primer insan osteoblastlarında adiponektinin transkripsiyon, translasyon ve salınımının olduğunu göstermiştir. Ayrıca, ratların mandibulasında adiponektinin eksprese edildiği gösterilmiştir. Aynı çalışmada adiponektinin osteoblastlarca ekpresyonunun cilt altı dokusunca olandan çok daha az olduğu gösterilmiş ve serum adiponektin düzeylerine asıl katkıyı sağlayan yapının adipositler olduğu, bu çalışma ile adiponektinin adiposite özgü olmadığı öngörülmüştür.176 Adiponektin normal kemik iliği dokusunda bulunur. Đlik kaynaklı stromal hücrelerden adiposit oluşumunu COX-2 bağımlı bir mekanizma ile inhibe edebilir. Bu da pre-adiposit farklılaşmasının düzenlenmesinde yeni bir mekanizmayı düşündürebilir.177 Diğer hücre kültür çalışmaları adiponektinin insan osteoblast çoğalma  ve  farklılaşmasını  MAPK  (mitogen-activated  protein  kinase)  yolağı

 

üzerinden uyarabileceğini, yani osteoblastların adiponektinin direk hedefi olabileceğini düşündürmektedir.178

Öte yandan, adiponektinin RANKL sinyal yolağı olan TNFα-induced nükleer transkripsiyon factor-κB aktivasyonunu düzenleyebileceği belirtilmiştir.179, 180 Đn vivo hayvan deneyleri ise adenovirus aracılığıyla adiponektin desteği verilen farelerde 14 gün sonra trabeküler kemik kitlesinde, fakat kortikal kemikte değil, artış rapor etmiştir. Bunun azalmış osteoklast sayısı ile ilişkili olabileceği iddia edilmiştir.181

Adiponektinin kemik kitlesi üzerine olan etkilerini araştıran klinik araştırmalar da henüz yeterli değildir. Çoğu postmenopozal 38 kadın ve 42 erkek, toplam 80 diyabetik hasta ile yapılan çalışmada adiponektin düzeyi ile femur, distal radius bölgesel KMY ile lumbar ve torakal bölge hacimsel KMY’leri arasında ters ve anlamlı bir ilişki rapor edilmiştir.182 Bir diğer 80 kadın olgunun dahil edildiği çalışmada ise adiponektinin kemik kitlesi üzerine herhangi etkisinin olmadığı belirtilmiştir.14

Leptin ve Osteoporoz

Osteoblastların leptin saldığı,183 ve leptin reseptörlerinin insan kemik iliği stromal hücrelerinde bulunduğu gösterilmiştir.184 Bu bulgular leptinin kemik metabolizmasındaki rolüne işaret eder. Leptinin kemik metabolizması üzerindeki etkilerini araştıran in vitro ve hayvan çalışmalarının sonuçları tartışmalı olsa da, leptinin kemik metabolizması üzerine en az 2 farklı etkisi olduğu söylenebilir: Birincisi, direk etkiyle osteoblast farklılaşma, büyüme ve mineralizasyonu üzerine olan etkisi,183, 185 diğeri ise indirek etkiyle hipotalamus aracılığıyla kemik gelişimini baskılayıcı etkisidir.186

Leptinin osteoblast farklılaşmasını kolaylaştırdığını,183, 184 ve osteoklast oluşumu ile kemik rezorbsiyonunu inhibe ettiğini rapor eden çalışmalar vardır.187-189 Öte yandan, leptin yoksun, obez, hipogonadik ve yüksek kemik kitlesine sahip farelerle yapılan çalışmada leptinin intraserebroventriküler yolla infüzyonu kemik kaybına yol

 

açarken,186 hızlı kemik kaybı modellerinde leptinin ciltaltı yolla verilmesi kemik kaybını kısmen önlemektedir.187, 190

Lepob/ Lepob farede leptin eksikliği durumunda hiperkortizolemi ve hipogonadizme rağmen kemik kitlesinde gözlenen artış leptinin kemik gelişimi üzerine de etkili olabileceğini düşündürmüştür.191 Spesifik kimyasal nöron harabiyeti yaratılarak yapılan çalışmalar ön orta hipotalamusun (ventral medial hipotalamus-VMH) leptinin kemik üzerine olan etkilerde aracı olabileceğini düşündürmektedir. VMH’de yerleşik leptin duyarlı nöronların sempatik sinir sistemi üzerine etkileri bilinmektedir. Gerçekten de, sempatik sinir sistemi hasarlanmış fareler leptinin antiosteojenik etkilerine dirençlidirler. Öte yandan, leptinin osteoblastlarda transjenik aşırı ekspresyonu kemik kitlesi üzerine etkili değildir. Bu bulgular, leptinin kemik kitlesini azaltıcı etkisinin sempatik sinir sistemi üzerinden indirek yolla olabileceğini düşündürmektedir.186, 191 Tümü olmamakla birlikte bazı epidemiyolojik çalışmalar, beta adrenerjik blokerlerin kırık riskini azalttığını ve KMY’yi artırdığını göstermiştir.192, 193 Artmış beta adrenerjik aktivite kemik kitlesini azaltır, fakat diğer nöral yolaklar da etkilenmiş olabilir.194, 195 Yakın zamanda kannabinoid tip 1 reseptörlerin inaktivasyonu ya da antagonist verilmesi ile farelerin ovariektomiye bağlı kemik kaybından korunduğunun gösterilmesi ile diğer nöral yolakların da sorumlu olabileceği öne sürülmüştür.196

Leptinin kemik metabolizması üzerindeki etkilerini araştıran insan çalışmalarının sonuçları da kesin yargıya varmak için yeterli değildir. Bazı çalışmalarda serum leptin düzeyleri ile KMY arasında aynı yönde ilişki rapor edilmişken,197-201 bazı araştırmacılar hiçbir ilişki bulamadıklarını bildirmişlerdir.202-205 Öte yandan, diğer bazı çalışmalarda leptin ile KMY arasında zıt yönde ilişki rapor edilmiştir.14, 206, 207

Osteoporoz Tanısı Đçin Kemik Mineral Yoğunluğu Ölçümü

KMY ölçümlerinden önce, osteoporoz tanısı yalnızca uygun klinik zeminde patolojik kırıklar olduğunda, büyük oranda postmenopozal kadınlarda ve yaşlı erkeklerde konurdu. Günümüzde KMY ölçümü kırıklar oluşmadan önce osteoporoz ve  osteopeni  tanısı  için  ya  da  kırık  gelişmişse  tanıyı  doğrulamak  için

 

kullanılmaktadır.208 Amaç kırık geliştirme riski yüksek bireyleri tanımlayarak tedavi etmek ve böylece kırık geliştirme risklerini azaltmaktır.

Düşük KMY kırık için iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür. Postmenopozal kadınlarda T skorunda herbir 1.0 değerlik düşüş, etkilenen bölgeye göre kırık riskini 1.5-3 kat artırmaktadır.209-212 Yaş, birinci dereceden akrabalarda kırık öyküsü, düşük vücut ağırlığı, gecikmiş puberte ve aktif sigara içicisi olmak da artmış kırık riskine işaret etmektedir. 50 yaştan sonraki her 10 yılda risk 2-3 kat, 57 kg vücut ağırlığının altında olmak 1.2-2 kat kırık riskini artırmaktadır.213-216 Bütün bu durumlar düşük KMY değerleri ile de ilişkilidir.

Kırık için belki de en önemli risk faktörü, -kemik mineral yoğunluğundan da bağımsız olarak riski artıran- önceki kırık öyküsüdür.209, 217 Radyografi ile teşhis edilen ve vertebra boyunda kısalma dışında sessiz seyreden vertebral kırıklar da artmış kırık riskini öngörür.218

Düşmeler, özellikle ileri yaşlarda kalça kırıkları için önemli risk faktörleridir. Bu nedenle, düşmeyi artıracak her türlü faktör de dolaylı olarak kırığa katkıda bulunur. Örneğin, görme bozukluğu, nöromuskuler hastalıklar, denge üzerine etkili ilaçlar. Bu faktörlerin de değerlendirilmesi ihmal edilmemelidir.219

Kemik kaybını hızlandıran birçok ilaç ve hastalık da ileride gelişecek kırık riskinin öngörülmesi için önemlidir. Glukokortikoid tedavisi kemik kaybını hızlandırdığı çok iyi bilinen bir faktördür. 6 ay veya daha uzun süreli, günde 5 mg veya daha yüksek dozda prednisolon veya eşdeğeri glukokortikoid tedavisinin düşük KMY ile ilişkisi tanımlanmıştır.220 Tiroid hormon fazlalığı da KMY düşüklüğüne neden olan bir diğer durumdur. Lüteinizan hormon-salan hormon (LHRH) agonistleri, aromataz inhibitörlerinin de kemik kitlesini azalttığı rapor edilmektedir. Bunun nedeni olarak hipogonadizm yapmaları öne sürülmektedir.221, 222 Aynı şekilde, anoreksiya nervosa da hipogonadizm nedeni olabilir.223, 224 Menopoz sonrası östrojen eksikliği kemik kaybında hızlanmaya yolaçmaktadır. Kas-iskelet, gastrointestinal sistemleri ya da akciğeri tutan kronik inflamatuar süreçler, kronik böbrek hastalığı ya da organ nakli de azalmış KMY ve artmış kırık riski ile birliktedir.225, 226

 

Az miktarda alkol tüketimi (günde 1 kadeh) KMY’yi artırırken, daha fazlası kemik kitlesinde azalmaya ve artmış kırık riskine neden olmaktadır. Bunun muhtemel nedeni, artmış düşmelerdir.227

Nörolojik hastalıklar hareketsizlik nedeni olarak ya da antiepileptik ilaçlar vitamin D dengesini bozarak kemik kaybına neden olabilir.228, 229 Düşük 25-hidroksivitamin D düzeyleri (20 ng/mL’nin altı) kırık riskini artırır. Artmış riskin düşük KMY ile ilişkisinin yanısıra, düşük vitamin D düzeyinin direk nöromuskuler etki mekanizmalarla düşme sıklığını artırmasının da katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür.64, 230

Osteogenesis imperfacta ya da homosistinüri gibi doğuştan hastalıklar ya da kemiği tutan malign hastalıklar (örneğin, multiple miyelom), hiperplastik anemi gibi nadir görülen durumlar da azalmış kemik kitlesi nedenlerindendir.226, 231

KMY’nin ölçümle tayini dışında diğer bir anahtar belirleyici de kemik yeniden yapılanma hızıdır. Osteoklastik kemik rezorbsiyonunun artması –ki bu kollajen yıkım ürünleri düzeyleri ile ölçülebilir-, ya da artmış kemik yapımı –kemiğe özgü alkalen fosfataz, osteokalsin, ya da prokollajen peptid düzeyleri ile ölçülebilir- artmış kemik kaybı ve kırılganlık kırıkları riski ile ilişkilidir.15 Kemiğin mikromimarisini değerlendirebilen teknikler geliştirilmektedir ve böylece tanı daha ileriye götürülebilir.232 Gelecekte, kırık riskini tayin edebilen genetik profillerin tanımlanması olasıdır.

Günümüzde DEXA (Dual-energy x-ray absorptiometry) yöntemi ile lumbar vertebra ve proksimal femurun mineral yoğunluğu ölçümü postmenopozal dönemdeki kadınlarda kırık riskini değerlendirmede kullanılabilecek güvenli bir yöntemdir. 210, 233

Kemiğin mikromimarisindeki bozukluk direk olarak ölçülemediğinden, Dünya Sağlık Örgütü (WHO)’nün 1991 yılındaki konsensus panelinde, DEXA ile ölçülen KMY T skorunun -2.5 ya da daha düşük olması osteoporoz olarak tanımlanmıştır. KMY T skorunun -2.5 ile -1.0 arasında olduğu duruma da ‘osteopeni’ ya da ‘düşük kemik kitlesi’ tanımı yapılmıştır. 21 Osteopenik hasta sayısınının osteoporotik hasta

 

vertebralardaki osteofitler yalancı yüksek kemik mineral yoğunluğu ölçümüne neden olabilir. Bu nedenle, tanı için en düşük değerlerin alınması önerilmektedir.234 Bu hastada femur total T skoru, femur boynuna göre daha yüksek bulunmuştur. Femur total, küçük trokanter ve onun yakınındaki kortikal kemiği de içerir. Bu nedenle, daha yüksek skor vermiş olabilir. KMY ölçümü ile 10 mrem’lik radyasyon maruziyeti sözkonusu iken, akciğer filmi için bu değer 30-60 mrem’dir.

Femur boyun ve femur total ölçümleri, kırık riskini tahmin etmede en kullanışlı olanlardır. Ward üçgeni ölçümü oldukça değişkenlik gösterir ve klinikte kullanışlı değildir. Vertebral ölçümler daha genç ve erken postmenopozal dönemdeki kadınlarda özellikle önemlidir, çünkü menopoz sonrasında kemik kaybı vertebralarda kalçadan daha erken ve hızlı olmaktadır. Bununla beraber, yaşlı kadınlarda özellikle, vertebral ölçümleri etkileyebilecek ve sorun teşkil edebilen bir durum, yaşla gelişen sklerotik değişikliklerdir. Bunlar özellikle osteoartritle birliktedir ve yalancı yüksek kemik mineral yoğunluğu ölçümüne neden olurlar. DEXA ölçümü çıktısının dikkatlice incelenmesi, bu sorunun çözümüne katkıda bulunabilir.

Önkol (radius) KMY ölçümü rutin olarak önerilmemektedir, fakat primer hiperparatiroidili hastalarda en fazla kemik kaybı bu bölgede olduğundan, bu özel hasta grubunda bu ölçüm önerilmektedir.235 Gençlerde Z skorları T skorlarından daha fazla bilgi verir, çünkü skorlama kemik yoğunluğunun aynı yaş, boy ve ağırlıktaki kişilerle karşılaştırmasına izin verir. Daha genel olarak, -2.0 ya da daha düşük Z skoru, kemik kaybının ikincil nedenlerinin dışlanması için daha sıkı değerlendirme yapılması gereğine işaret eder.226, 235 Fakat, bu nedenler yalnızca gençlerde değil, tüm olgularda ayırıcı tanıda akılda tutulmalıdır.

 

BĐREYLER VE YÖNTEM

Çalışma evreni:

Çalışma evrenini Đç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji, Romatoloji ve Genel Dahiliye Üniteleri’ne osteoporoz araştırılmak üzere başvuran, en az son 6 aydır artık menstruasyon görmeyen, yaşları 45-65 arasında, ve menopoz durumları yüksek FSH düzeyi ile doğrulanmış (>40 U/l) kadınlar oluşturdu. Önce de belirtildiği gibi, gerek KMY gerekse de serum leptin ve adiponektin düzeylerini etkilediği bilinen birçok faktörün olması nedeniyle, bu iki hormon ile KMY arasındaki ilişkinin doğru bir şekilde test edilebilmesi amacıyla çalışma bu tür faktörlerin etkilerini dışlayacak şekilde planlandı. Bu amaçla Tablo-3.1’de sıralı durumları bulunan olgular çalışma dışı bırakıldı. Olguların mevcut bilinen hastalıkları, kullandıkları ilaçlar, sigara ve alkol alışkanlıkları, varsa geçmiş hastalıkları, varsa geçirilmiş cerrahiler, varsa geçmişte kullanılan ilaçlar sorgulanarak kaydedildi. Aşikar diyabetin dışlanması amacıyla, çalışmaya dahil edilen tüm olgulara oral glukoz tolerans testi uygulandı. Tüm olgularda 24 saatlik idrarda kalsiyum ve kreatinin klerensi tayini yapıldı. Kemik mineral yoğunluğu ölçümü radius, femur ve lumbar bölgelerde tayin edildi. Diğer çalışılan değişkenler aşağıda ‘ölçümler’ kısmında sıralanmıştır.

 

Tablo 3.1: Çalışma dışı bırakılma nedenleri

 

Aşikar Tip 2 Diabetes Mellitus varlığı

Statin ya da fibrat türevi hipolipidemik ajan tedavisi almış olmak, ya da alıyor olmak

Bisfosfonat/SERM/kalsitonin tedavisi alıyor olmak ya da almış olmak 4.Glukokortikoid tedavisi alıyor olmak ya da almış olmak

Romatoid artrit varlığı

Hipertiroidi ya da hipotiroidi varlığı ya da öyküsü 7.Hiperparatiroidi varlığı ya da öyküsü 8.Hipoparatiroidi varlığı ya da öyküsü 9.Malabsorbsiyon öyküsü

10.Osteomalazi varlığı ya da öyküsü

11.Kalp yetmezliği 12.Karaciğer yetmezliği

13.Kronik heparin tedavisi alıyor ya da almış olmak 14.Đmmobilizasyon öyküsü

Malign hastalık

Kronik böbrek hastalığı

Antikonvülzan ilaç kullanımı ya da öyküsü 18.Patolojik kırık öyküsü

Son 6 ayda HRT almış olmak

Düzenli ya da sık NSAID alım öyküsü

Nitrik oksit salarak etki ettiği bilinen ilaç (Nitratlar, Nebivolol v.s.) kullanım öyküsü

Kronik alkolizm

 

Araştırmanın Etik Yönü

Prospektif, kesitsel ve gözlemsel bir çalışma planlandı. Olgulara tedavi bağlamında değil, fakat tetkik kapsamında müdahale yapıldı. Müdahale çalışması olması nedeniyle, tüm olgulardan yazılı onam formu alındı. Üniversite etik kurulunun onayı alındı (Etik Kurul Görüşme Tarihi: 15.12.2005, Karar no:LUT 05/109-19).

 

Ölçümler

Çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan tüm olgularda şu ölçümler yapıldı:

Vücut Ağırlığı (kg): Olgular üzerinde yalnızca iç çamaşırı var ve ayakkabısız iken (yaklaşık 0.1 kg), çalışma boyunca aynı tartı aleti kullanılarak tartıldı.

Boy (cm): Olguların dik dururken ve sırtları duvara dayalı iken kafa-ayak tabanı mesafesi (yaklaşık 0.5 cm hata payı), çalışma boyunca aynı mezur kullanılarak ölçüldü.

Vücut-Kitle indeksi (kg/m2): BMI=Boy/(vücut ağırlığı)2 formülü ile hesaplandı.

Bel çevresi: Tüm olgularda, çalışma boyunca aynı mezur kullanılarak ve yaklaşık 0.5 cm hata payı ile ölçüldü. Bu değişken, visseral adipositenin bir göstergesi olarak kabul edildi.

OGTT: 10-12 saatlik açlığı takiben sabah alınan (0.dakika) kan örneğinden hemen sonra olgunun 75 gram oral glukoz alması sağlandı, ve bunu takiben 120 dakika sonra diğer kan örneği alındı. Her iki serum örneğinde de glukoz düzeyleri YSI 2700 STAT Analyzer (Yellow Springs Instruments) kullanılarak ölçüm yapıldı.

Đnsülin düzeyi: Açlık plazma glukozu ile eşzamanlı olarak kan örneği alındı. Radyoimmünoassay yöntemle (Linco Laboratories) ölçüm yapıldı.

HOMA-IR skoru: Açlık plazma glukozu (mg/dL) x insülin (µu/mL)/405 formülü ile hesaplandı.

Adiponektin: 10-12 saatlik açlığı takiben sabah alınan kan örneğinin serumları ayrıştırılarak

-80 0C’de saklandı. Ölçüm için Linco Research marka (Missouri, USA) I-125 işaretli murin adiponektin RIA (Radioimmunoassay) yöntemli hazır kitler kullanıldı.

Leptin: 10-12 saatlik açlığı takiben sabah alınan kan örneğinin serumları ayrıştırılarak   -80 0C’de saklandı. Diagnostic System Laboratories (DSL) marka

 

(Texas, USA), Leptin Coated-Tube IRMA (immunoradioimmunoassay) kitleri kullanılarak düzeyi ölçüldü.

Lipid profili: LDL, HDL, trigliserit düzeyleri Auto Analyzer (model 747-200, Roche-Hitachi) kullanılarak ölçüldü.

KMY ölçümü: Hologic 2000 dual X-ray absorptiometry kullanılarak vertebra ve proksimal femur, distal radius bölgelerinde ölçüm yapıldı.

Tanımlar

Osteoporoz: Belirtilen bölge için KMY ile hesaplanan T skorunun -2.5 değerinden küçük olması

Osteopeni: Belirtilen bölge için KMY ile hesaplanan T skorunun -1 ile -2.5 değeri arasında olması

Overweight (kilolu): Olgunun vücut kitle indeksinin 25.0-29.9 kg/m2 arasında olması

Obez (şişman): Olgunun vücut kitle indeksinin ≥ 30.0 kg/m2 olması

IFG (Bozulmuş açlık glukozu): Açlık plazma glukozunun 100-125 mg/dL arasında olduğu ve aşikar diyabet tanısının sağlanmadığı durum

IGT (Bozuk glukoz toleransı): OGTT’de 120. dakika plazma glukozunun 140-199 mg/dL arasında olduğu ve aşikar diyabet tanısının sağlanmadığı durum

Đstatistiksel analiz

Değişkenler: Sürekli değişkenler sıklık, ortalama ya da ortanca şeklinde belirtilmiştir. Normal dağılıma uyan sürekli değişkenler ortalama ve standart sapma (mean±SD), normal dağılıma uymayan değişkenler ortanca ve çeyreklikler arası fark

 

25 ve 75 (IQR 25 ve 75) olarak verilmiştir. Normal dağılıma uygunluk Kolmogorov- Smirnov testi ile değerlendirilmiştir.

Karşılaştırma testleri: Ortalama ve standart sapma ile verilen değerler için (karşılaştırılan grup sayısına göre) t-test ya da tek yönlü ANOVA, ortanca ile verilen değerler için Mann-Whitney U test ya da Kruskal-Wallis testleri seçilmiştir. Sıralı değişkenler ise ki-kare testi, örneklem büyüklüğüne göre de gerektiğinde Fischer kesin testleri kullanılmıştır. Çift gözlü tablolarda p<0.05 değeri istatistiksel anlamlı olarak kabul edildi.

Đlişki (korrelasyon) analizi: Sürekli ölçümle belirtilen tüm değişkenler arasında doğrusal ilişki arandı. Đlişki katsayısı ‘r’ ile, önemlilik değeri ise ‘p’ ile belirtildi. Kategorik değişkenler (örneğin, sigara alışkanlığı) ile sürekli değişkenlerin (örneğin, herhangi bir bölgedeki DEXA yöntemiyle tayin edilmiş olan KMY ham değeri) ilişkisi student t-testi ile değerlendirildi.

Çok değişkenli regresyon analizi: Bağımlı değişkeni hangi bağımsız değişkenlerin etkilediğinin tayini için tek değişkenli analizde p-değeri <0.15 olanlarla, bağımlı değişkeni etkilemesi akla yatkın olanlar ‘geriye doğru eleme (backward selection)’ modeline dahil edilmişlerdir. Sonuçta denklemde kalması gereken değişkenler ve katsayıları hesaplanarak sonuçları verilmiştir. Bağımsız değişkenlerin bağımlı değişkeni yüzde ne kadar tanımlayabildiklerini gösteren tanımlayıcılık katsayısı R2 ile ifade edilmiştir. Bağımlı değişkende olan değişimin ne kadarının hangi bağımsız değişken tarafından ortaya çıkarıldığı β katsayısı ile verilmiştir.

 

4.5.KMY ölçümleri ile laboratuar değerleri arasındaki ilişkiler

Test edilen metabolik parametrelerden;

Leptin ile femur boyun, femur total ve lumbar bölge KMY ham değerleri arasında aynı yönde, ürik asit ile femur boyun ve lumbar bölge KMY ham değerleri arasında yine aynı yönde ilişki gözlendi. Leptin ve ürik asit düzeyleri ile radius KMY arasında ilişki gözlenmedi. Öte yandan, adiponektin ile femur boyun, femur total ve lumbar bölge KMY ham değerleri ile ters, radius distal bölge KMY ham değerleri ile aynı yönde ilişki saptandı (Tablo 4.5). Açlık plazma glukozu ile femur boyun ve femur total bölge KMY ham değerleri arasında ilişki gözlenmesine karşın, açlık plazma insülin düzeyi ya da HOMA-IR skoru ile hiçbir bölgenin KMY ham değeri arasında ilişki yoktu.

Leptin ve adiponektin ile değerleri arasındaki ilişki Şekil 4.1’deki grafikte gösterilmiştir. BMI ile leptin arasında aynı yönde, adiponektin ile zıt yönde bir ilişki saptanmıştır.