Polikistik over tan›m›
Polikistik over tan›m›
Over ultrasonografisine göre bir overde 2-9 mm çap›n- da periferik dizilimli 12 veya daha fazla follikül bulunursa ve/veya over hacmi büyükse (>10 ml) polikistik over olarak tan›mlan›r (6). Bir tek polikistik over görülmesi polikistik over tan›m› için yeterlidir. Histolojik olarak overlerde fazla say›da folikül bulunur, iç teka hücre katman›nda hipertrofi ve luteinizasyon oluflmufltur ve over tunikas› kal›nlaflm›flt›r (7). Ultrasonografi görüntüleri ile histolojik bulgular aras›nda iyi korelasyon vard›r (8).
Polikistik overlerin, polikistik over sendromu yoksa uzun dönemde olumsuz etkilere neden olmas› beklenmez. Ancak overin afl›r› uyar›lma sendromu (ovarian hyperstimulation syndrome-OHSS) için risk faktörü oluflturur (9). Polikistik overleri bulunan ancak PKOS’u olmayan kad›nlar, normal overleri bulunan kad›nlara göre daha fazla folikül, oosit ve embryo olufltururlar ve canl› do¤um yapma olas›kl›klar›
%80 daha fazlad›r. Ancak fertilizasyon ve düflük h›zlar› benzerdir (10).
Tan› belirteçleri
Polikistik over sendromunun tan›s› hiperandrojenizmin klinik ve laboratuvar bulgular›n›n bulunmas›na ve geç ortaya ç›kan konjenital adrenal hiperplazi gibi hiperandrojenizme neden olabilecek di¤er bozukluklar›n d›fllanmas›na dayan›r.
‹lk kez 1935’de Stein ve Leventhal kad›nlarda PKOS’u amenore, hirsutizm ve polikistik overler olarak tan›mlad›lar.
Daha sonra 1990’da National ‹nstitutes of Health (NIH) PKOS tan› kriterlerini belirledi. Bunlar:
Kronik oligomenore / anovulasyon varl›¤›,
Hiperandrojenizm biyokimyasal veya klinik bulgular›n›n bulunmas›,
Ve konjenital adrenal hiperplazi, androjen sektrete eden tümör, Cushing sendromunun d›fllanmas›d›r.
NIH kriterlerleri polikistik over görüntüsünü içermemekte idi. Bu durumda daha genifl bir tan›mlamaya ihtiyac› duyuldu ve en son 2003’de Rotterdam kriterleri oluflturuldu; polikistik over tan›s› için belirlenen 3 kriterden en az ikisinin bulunmas› gerekti¤i bildirildi. Bu üç kriter:
Oligo / anovulasyon
Hiperandrojenizm klinik ve/veya biyokimyasal bulgula- r›n›n bulunmas›
Ultrasonografide polikistik overlerin görülmesi
Di¤er etiyolojilerin d›fllanmas›d›r (6).
Polikistik overler, tedavi edilmemifl non-klasik veya iyi tedavi edilmemifl klasik konjenital adrenal hiperplazili olgular- da da görülebilir. Hiperandrojenizm belli bir süre sonunda over morfolojisini etkilemekte ve polikistik over görüntüsüne neden olmaktad›r. Bu nedenle hiperandrojenizmi olmas›na ra¤men henüz over morfolojisi etkilenmemifl ergen k›zlarda tan› için polikistik over US görüntüsü flart de¤ildir (1). Roterdam konsensusu PKOS’nun fonksiyonel bir bozukluk oldu¤unu vurgular; tan› için polikistik overlerin olmas› gerekmemek (12) ile birlikte sadece polikistik overlerin bulunmas› da tan› için yeterli de¤ildir (13,14).
Klinik bulgular
Polikistik over sendromu bulgular› menarfl yafl› civar›nda ortaya ç›kar (15). Prematüre pubarfl adrenal androjenlerin erken üretilmesi ve sal›nmas› sonucunda gerçekleflir ve PKOS’un öncü bulgusu olabilir (16). Gestasyon yafl›na göre düflük do¤um a¤›rl›¤› gibi olumsuz intrauterin koflullar›n neden oldu¤u sorunlar prematüre pubarfl ve polikistik over sendromu gibi bozukluklar›n geliflimine zemin haz›rlayabilir (17,18). Polikistik over sendromu olan olgularda genellikle oligomenore (mensturasyonlar›n y›lda 9’dan az olmas›) veya amenore ile kendini gösteren kronik anovulasyon vard›r. Anovulatuvar döngüler k›sa dönemde disfonksiyonel uterus kanamalar›na ve infertiliteye, uzun dönemde ise endometrium kanserine neden olabilir (1). Hiperandrojenizmin klinik bulgular› olan hirsutizm, akne ve alopesi görülebilir. Olgular›n önemli bir k›sm›nda santral obezite bulunur (19).
Laboratuvar bulgular›
‹nsulin direnci, hiperandrojenizm, LH fazlal›¤› ve ultrasonografide polikistik over görüntüsü laboratuvar bulgular›d›r. Bu bulgular olgularda farkl› flekillerde bulunabilir. Polikistik over sendromu olan adölesanlarda serum androjen düzeyleri yükselmifltir. Olgular›n %80’ninde androjen kayna¤› overdir ve bu durum fonksiyonel ovarian hiperandrojenizm (FOH) olarak adland›r›l›r. FOH gonadotropin veya human korionik jonadotropin (HCG) uyar›s›na 17-hidroksiprogesteron cevab›n›n artmas› ve glukokortikoid ile adrenal bask›lanmaya ra¤men serum testosteron düzeylerinin bask›lanmamas› ile tan›mlan›r. Olgular›n %60’›nda deksametazon ile bask›lanabilir fonksiyonel adrenal hiperandrojenizm (FAH) bulunur. Fonksi- yonel adrenal hiperandrojenizm ACTH uyar›s›na orta derece- de 17 hidroksipregnenolon veya DHEA yüksekli¤i ile tan›m- lan›r. FAH’l› olgular›n yaklafl›k yar›s›nda FOH da bulunur (20). Polikistik over sendromu olan ergenlerin normale göre daha yüksek LH düzeyleri bulunur ve insulin dirençleri vard›r (20).
Olgularda serum LH düzeylerinin yüksek olmas›na ra¤men, serum LH düzeyinin veya LH/FSH oran›n›n yüksek bulun- mas›, gonadotropin sal›n›mlar›n›n pulsatil ve siklusun de¤iflik dönemlerinde de¤iflken olmas› nedeniyle tan› koydurucu de¤ildir (1).
Ergenlerde PKOS
Adölesanlarda PKOS’u tan›mlamak için oluflturulmufl ayr› kriterler yoktur. NIH ve Rotterdam kriterleri kliniklerde kullan›lmaktad›r. Ancak burada ergenlere özgü baz› durumlar göz önüne al›nmal›d›r:
Erken perimenarflial dönemde fizyolojik anovulasyonu PKOS’a ba¤l› anovulasyondan ay›rmak zor olabilir çünkü menarfltan sonraki ilk iki y›l anovulasyon çok s›k görülür.
Adölesan dönemde overlerin multifoliküler olmas› normaldir ve polikistik overden ay›rt etmek zor olabilir.
Transvajinal ultrasonografi uygun olmayabilece¤i için overleri görüntülemek özellikle obez adölesanlarda zor olabilir.
Serum androjen düzeylerini ölçerek androjen fazlal›¤›n› tan›mlamak adölesan yafl grubu normal de¤erleri ile ilgili çok az veri olmas› nedeniyle zor olabilir (21).
Patogenez
Polikistik over sendromunda görülen bozuklular tek bir nedene ba¤l› de¤ildir. Çeflitli genetik bozukluklar çevresel koflullar ile birleflince PKOS tablosu ortaya ç›kmaktad›r. Bu tablo içerisinde insulin direnci merkezde rol oynuyor gibi görünmekte ve obeziteden ba¤›ms›z olarak olgular›n yaklafl›k
%50-70’inde bulunmaktad›r (22,23). ‹nsulin direnci ve buna ba¤l› olarak geliflen fazla insulin sal›n›m› androjen yap›m›n›n artmas›na (24), fazla androjen ise menstürel bozukluklara, over kistlerinin geliflimine ve hirsutizme neden olmaktad›r (1).
‹nsulin direnci ayr›ca glukoz intolerans›, tip 2 DM, hipertansi- yon, dislipidemi ve kardiyovasküler bozukluklar›n geliflme riskini artt›rmaktad›r (24). Hiperinsulinemi ve hiperandrojenemi PKOS gelifliminde iki ana etmendir ancak henüz neden olufltuklar› ve birbirleriyle iliflkileri tam olarak ayd›nlat›lama- m›flt›r (22,25). Farmakolojik olarak insulin düzeylerinin düflürülmesi hiperinsulinemiyi önledi¤i gibi androjen düzey- lerinin de düflmesine ve over fonksiyonlar›n›n düzelmesine neden olmufltur (22,25). Ancak androjen düzeylerinin bilateral ooferektomi, GnRH agonisti (25) veya antiadrojenik bilefliklerin (22) verilmesi gibi yöntemler ile düflürülmesinin insulin direnci ve hiperinsulinemi üzerinde etkili olmad›¤› görülmüfltür. Bu bulgular hiperandrojeneminin insulin direncine neden olmad›¤›n›, insulin direncinin hiperandrojenemiye neden oldu¤unu düflündürmektedir.
‹nsulin tek bafl›na veya LH ile sinerjezik etki göstererek overde androjen yap›m›n› artt›rabilir (25,26). Bu etki stAR ve CYP-17 genlerinin etkinli¤inin artmas› ile gerçekleflmektedir
(27). ‹nsülin di¤er taraftan seks hormon ba¤lay›c› globulin (SHBG) ve IGF-1 ba¤lay›c› proteinlerin yap›m›n› azaltmakta, overde bulunan IGF-1 almaçlar›n›n etkinli¤ini artt›rmaktad›r
(24). Bu etkiler de dolafl›mdaki serbest testosteron ve IGF-1 düzeylerini artt›rmaktad›r.
Polikistik over sendromunda ana paradoks, sistemik insulin direncine ra¤men overlerin insulin etkisine duyarl› ol- mas› ve androjen yap›m›n›n artmas›d›r (24). Halbuki insulinin
hedef organlar›, hatta overler de insulinin metabolik etkilerine karfl› dirençlidir. Polikistik over sendromlu kad›nlarda hedef organlarda ve overlerde insulin almaçlar›nda mutasyon ve yap›sal bozukluk saptanmam›flt›r (22,28,29). Seçici insulin direncinin oluflmas›nda post reseptör sinyal mekanizmalar›n- daki bozukluk rol oynuyor gibi görünmektedir. Ancak kesin mekanizmalar henüz belirlenmemifltir ve bu konuda daha fazla araflt›rmaya gereksinim vard›r (24).
Ay›r›c› tan›
Pubertede hirsutizm, menstürel bozukluklar veya santral obezite ile baflvuran bütün olgularda hiperandrojenizm sebepleri akla gelmelidir (Tablo 1). Hiperandrojenizmin en s›k nedeni ise çok farkl› flekillerde kendini gösteren PKOS’dur. Hirsutizm, akne ve alopesi hiperandrojenizmin klinik bulgula- r›d›r. Bazen hiperandrojenizmin klinik bulgular› belirgin de¤ildir ve tamamen gizli olabilir. Adölesanlarda menstürel düzen- sizlikler 2 y›ldan uzun sürerse hiperandrojenizme yönelik tetkiklere bafllan›lmal›d›r. Tersine bazen menstürel düzensizlik olmamas›na ra¤men döngüler anovulatuvar olabilir ve infertilite tetkikleri s›ras›nda PKOS ortaya ç›kabilir (30).
Zor kontrol edilebilen obezite ve akantozis nigrikans veya belin kal›n olmas› (bel çevresi> 88cm) PKOS flüphesini akla getirmelidir. Öyküde prepubertal PKOS risk faktörlerinin (prematür pubarfl, konjenital virilizan bozukluklar, ailede meta- bolik sendrom öyküsü gibi) olup olmad›¤› belirlenmelidir (20). Hirsutizm hipertirikozdan ayr›lmal›d›r. Androjenik ilaçlar sorgulanmal›, di¤er endokrinopatiler (nonklasik konjenital adrenal hiperplazi, Cushing Sendromu, hiperprolaktinemi,
tiroid disfonksiyonlar›) gözden geçirilmelidir.
Laboratuvar incelemeleri ile hiperandrojenemi belirlenmeye ve nedeni bulunmaya çal›fl›l›r. Plazma serbest testosteron düzeyi hiperandrojenemiyi belirlemede hassas bir ölçümdür. Çünkü hiperandrojenik kad›nlar›n seks hormon ba¤lay›c› globülin düzeyleri azalm›flt›r. Örnekler sabah erken saatler- de ve menstürel döngünün orta foliküler safhas›nda al›n›rsa daha do¤ru fikir verir (20). Serum androjen ve kortizol düzeylerine bak›larak ay›r›c› tan›ya gidilir (fiekil 1). Pelvik
DHEA S
600 mg/dl
Testosteron
200 ng/dl
Kortizol Androjenler
Adrenal tm
Over tm 24 sa s kortizol
DHEA S
Testosteron S testosteron
Androstenedion
Deks supr Ø
Cushing bulg +
Cushing bulg -
ACTH U test
Cushing send
GD*
17 OHP veya di¤er str
Yüksek
5 SD
Hafif yüksek
2 SD
Normal
NKKAH
FAH PKOS
LHRH’ya 17 OHP
2 ng/ml >2 ng/ml FOH ‹diyopatik
PKOS
fiekil 1. Hiperandrojenizmin hormonal de¤erlendirimi
*GD: Glukokortikoid direnci
ultrasonografi ile overlerin polikistik olup olmad›¤› belirlenir. Glukoz metabolizmas› ve insulin direnci oral glukoz tolerans testi ile de¤erlendirilir. Serum lipid profilini de¤erlendirmek özellikle obez ve hipertansiyonu olanlarda metabolik sendrom tan›s› aç›s›ndan önemlidir.
Tedavi
Tedavi bulgulara ve hiperandrojenizmin kayna¤›na ba¤l› olarak de¤iflir.
Do¤um kontrol haplar›: Menstürel bozukluklar› ve/veya FOH’i olan olgularda ilk tedavi seçene¤idir. ‹çinde 30-35 μg etinil östradiol ve antiandrojenik progestin (drosperinon ve siproteron asetat) bulunan bileflimler tercih edilir. Plazma androjenlerini azaltarak etkili olurlar. Bunu da büyük ölçüde over fonksiyonlar›n› bask›layarak yaparlar. Ayr›ca SHBG düzeyini artt›rarak serbest testosteron düzeyini düflürürler ve DHEA-S düzeylerinde orta derecede azalmaya neden olurlar. Tedavinin birinci ay›nda androjen düzeylerini normale getirirler (20). Over kaynakl› androjen yap›m›n› 3. haftan›n sonunda bask›larlar. Akne üzerindeki etkisi 1-2 ayda görülür. K›llanma üzerinde etkili olabilmesi için k›l büyüme döngüsü nedeniyle 6-12 ay gereklidir. Do¤um kontrol haplar› ile terminal k›l büyümesi tamamen durdurulamaz sadece yavafllar bu nedenle kozmetik yöntemler de gereklidir (1).
Do¤um kontrol haplar› menstürel düzensizlikleri tedavi ederken kronik anovulasyonun neden oldu¤u endometrial hiperplazi ve kanser riskini azalt›r. Ancak ergenlerde DKH’ lar›n›n büyümenin durmas›, venöz tromboz ve migren bafla¤r›lar›na neden olma gibi çeflitli sak›ncalar› da vard›r. Üç ayl›k tedavi sonras›nda, olgu tedavinin etkinli¤i ve androjen düzeyleri aç›s›ndan yeniden de¤erlendirilmelidir (20). Genel bir kural olarak olgu jinekolojik olgunlu¤a eriflinceye (menarfl sonras› 5 y›l) veya vücut kitle indeksinde belirgin düflme oluncaya kadar DKH’n›n kullan›lmas› önerilmektedir. Bu noktada tedavinin birkaç ay kesilmesi ve normal düzenin oluflup oluflmad›¤›n›n de¤erlendirilmesi gerekir.
Antiandrojenler: Hirsutizm tedavisinde do¤um kontrol
haplar›na göre daha etkindirler. Hirsutizmi ve FAH’i olan olgularda tercih edilir.
Spironolakton: Anti mineralokortikoid ve antiandrojendir. Androjenlerin almaçlar›na ba¤lanmas›n› bozarak etkili olur. Günde 100-200 mg kullan›labilir. Yan etkisi fazla de¤ildir ancak menstürel düzensizlik, hiperkalemi, postural hipotansiyon, memelerde hassasiyet, poliüri, polidipsi, halsizlik ve bafla¤r›s› yapabilir. Terotojenik etkisi nedeniyle cinsel aktif ergenlerde do¤um kontrol haplar› ile birlikte kullan›lmas› önerilmektedir (1).
Siproteron asetat: Progestin ve antiandrojendir. Östrojen
ile birlikte verilir. Siklusun 1-10. günleri aras›nda 50-100 mg/gün dozunda, östrojen ise 1-21. günler aras›nda önerilir (20).
Flutamid: Daha spesifik bir antiandrojendir. Etkinli¤i spironolakton ve siproteron asetat gibidir. Nadiren karaci¤er yetmezli¤ine neden olabilir. Günde 250 mg dozunda do¤um
kontrol haplar› ile birlikte kullan›m›n›n adölesanlarda akne, sebore ve hirsutizm tedavisinde etkili bulunmufltur (31).
Finasterid: 5-alfa redüktaz inhibitörüdür. Di¤er antiandro- jenlere göre daha az etkindir (1).
‹nsulin duyarl›l›¤›n artt›ranlar: ‹nsülin direnci olanlarda tedavi seçene¤idir.
Metformin: Overde androjen yap›m›n› azalt›r. Tedaviye 500mg/gün dozu ile bafllan›r. Gerektikçe haftada 500mg doz artt›r›larak en fazla günde 2000gr ‘a kadar doz artt›r›labilinir (20).
Hirsutizm
Kad›nlarda androjenik bölgelerde terminal k›llanman›n olmas› hirsutizm olarak tan›mlan›r (32,33). Hiperandrojenizmin s›k görülen klinik bulgusudur. K›l foliküllerinin androjene duyarl›l›¤› artm›flt›r. Hirsutizm, modiye Ferriman-Gallwey (FG) skorlamas› ile de¤erlendirilir (34). Ferriman-Gallwey skorlama- s› ile androjenik bölgelerin (b›y›k, çene, yukar› gö¤üs, kar›n ve s›rt) k›llanmas› derecelendirilir; 8 ve üzeri de¤erler hirsutizm olarak belirlenir. Hirsutizm prevelans› %2 ile 8 aras›nda de¤ifl- mektedir (35). Etnik gruplar aras›nda farkl›l›klar vard›r. Hirsutizmi olanlarda hiperandrojenizmin daha ciddi bulgular› olan virilizasyon ve maskulinizasyon da bulunabilir (1).
Patogenez
Gestasyonel dönemde 5 milyon k›l kökü bütün vücuda da¤›l›r. K›l folikülleri kök hücre içerirler. Bu kök hücreler bölünme ve farkl›laflma için saç matrisksine göç ederler. K›l fölikülleri 3 fazdan geçerler; telojen (dinlenme), anajen (büyüme) ve katajen(apopitozis) (36). Dermal papilla IGF1 ve fibroblast büyüme faktörü 7 salg›lar, her ikisi de k›l folikülünün gelifli- minde ve döngüsünde etkilidir (37). K›l›n uzunlu¤u anajen süresi ile do¤ru orant›l›d›r. Kafa derisindeki k›llar daha uzun süre anajen safhas›nda kal›rlar (32).
Lanugo medullas› olmayan k›llard›r, intrauterin hayatta oluflur ve do¤umdan sonra ilk birkaç ay kal›r. Prepubertal hayat boyuncal k›llanma az, aç›k renkli, yumuflak ve düzdür. Bu tür k›llar vellüs olarak adland›r›l›r. Vellus oluflturan k›l folikülleri sadece papiller vermise kadar uzan›r. Yüz, boyun, gövde, pubik ve aksiller bölgelerdeki k›l folikülleri androjen- lerden etkilenir. Androjene maruz kal›nca vellus özelli¤inde- ki k›llar uzar, kal›nlafl›r, rengi koyulafl›r, k›vr›l›r ve terminal k›l özelli¤ini al›rlar. Östrojenler anajen safhas›n› uzat›rlar (1).
Testosteron ve DHT dermal papilladaki androjen almaçlar› yolu ile vellus özelli¤indeki k›llar› terminal k›l haline sokarlar, böylece k›llanma daha koyu ve belirgin hale gelir. Paradoks olarak fazla androjen k›l foliküllerini küçültüp erkek tipi kelli¤e neden olabilir. Deri bir endokrin bez gibi kolesterolden cinsiyet steroidlerini sentezleyebilece¤i gibi steroidlerin birbirlerine dönüflümünü de sa¤layabilir (38). Normal ve akneli ciltlerde yap›lan çal›flmalar, akneli ciltte ya¤ bezlerinde ve k›l foliküllerinde, 5 a redüktaz enziminin aktivitesinin artt›¤›n› göstermifltir (39).
