Polikistik over sendromu (PKOS),
Myoinositol (MYO), inositol molekülünün 9 ste- reoizomerinden biridir ve hem hayvan hem de bitki hücrelerinde bulunur. Hücrede glikozdan üretilebileceği gibi, besinlerle dışarıdan da alınabilirler. İkinci haberci olarak hücre içi yolakta rol alarak, hücrenin yaşamı, büyümesi, periferal sinir gelişim ve fonksi- yonları, osteogenezis ve üreme gibi birçok sistemi et- kilemektedir.12-17 D-chiro inositol (DCI)’da benzer şekilde inositol molekülünün 9 stereoizomerinden bi- ridir ve son zamanlarda bu iki molekülün, PKOS te- davisinde umut vaad edici sonuçlar içerdiği belirtilmektedir. Bu derlemede PKOS hastalarında, MYO kullanımının hormonlar, yardımcı üreme tek- nikleri ve ovaryan stromal arter üzerine etkisinin tar- tışılması amaçlanmıştır.
MYOİNOSİTOL VE HORMONLAR
Hücre içi ikinci haberci rolündeki myoinositolün, PKOS tedavisinde farklı yolaklar ile insülin, insülin direnci, androjenler, luteinizan hormon (LH), LH/fo- likül stimülan hormon (FSH) oranı, antimüllerian hormonu etkilediği gösterilmiştir.
İNSÜLİN VE İNSÜLİN DİRENCİ
Polikistik over sendromunda santral obezite, insülin direnci ve kompansatuar olarak hiperinsülinemi du- rumu söz konusudur. Bu hastalarda kas ve karaciğer dokularında insüline duyarlılık azalmıştır ve bunun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Yaşam tarzı de- ğişiklikleri ile hastaların semptom ve bulgularında düzelme görülmektedir. Bunun yanı sıra, özellikle in- sülin direnci olan PKOS hastalarında insülin duyarlı- laştırıcı ajanların kullanımı artmaktadır. Bu amaçla en çok kullanılan ilaç metformindir. Metformin, bi- guanid ailesinden olan bir antidiyabetiktir. Metfor- min ile ilgili yapılan çalışmalarda, PKOS hastalarında serum insülin seviyelerinin ve insülin direncinin azal- dığı kaydedilmiştir.18-22 Bununla birlikte metformin açısından tedavi uyumunu zorlaştıran başta gastroin- testinal olmak üzere bazı yan etkiler olmaktadır. Bu yan etkiler metformin kullanımını kısıtlayabilmekte- dir.
Myoinositol ve D-chiro inositol, son zamanlarda PKOS tedavisinde üzerinde yoğunlaşılan molekül- lerdir. Bu moleküller sinerjik olarak çalışırlar ve in- vivo insülin benzeri etki gösterirler.23,24 MYO epimeraz enzimiyle DCI’ye dönüşmektedir. İnsülin direnci olan dokularda bu dönüşüm yetersizdir. Epi- meraz aktivitesi ve enzimin down regülasyonu, insü-
lin direnci ile ilgili genetik faktörler ile açıklanabilir. Bu bulgular ışığında, insülin direnci yüksek olan has- talarda MYO tedavisine DCI eklenmesi gündeme gelmiştir. DCI’nin MYO’ya dönüşümü söz konusu değildir. Bu nedenle tek başına DCI takviyesi öneril- memektedir. İnsülin direnci ile ilişkili hastalıklarda, MYO eksikliği gösterilmiştir. Bu durum, idrar ile aşırı MYO atılımı ile birlikte zayıf MYO hücre içi alımını içeren bir dizi faktöre bağlı olabilir. Yapılan çalışmalar MYO ve DCI kullanımının insülin diren- cini azalttığını, serum insülin seviyelerini düşürdü- ğünü, vücut kitle indeksini azalttığını göstermiştir.25-32
Myoinositol ve metformin, insülin direnci ve serum insülin seviyeleri üzerine farklı mekanizmalar ile etki etmektedir. Literatürde metformin ile myoi- nositol tedavilerini karşılaştıran çalışmalar bulun- maktadır. Bu konuda Shokrpour ve ark.nın yapmış olduğu randomize kontrollü çalışmada MYO kulla- nan hastalarda, açlık kan şekeri, serum açlık insülin seviyesi, ‘homeostasis model of assessment-insuline resistance’ (HOMA-IR) değerlerinin yanında serum trigliserit ve serum ‘very low density lipoprotein’ (VLDL) düzeylerinin de metformin grubuna göre an- lamlı olarak daha düşük olduğunu bulmuşlardır.33 Bu konuda Faccinetti ve ark.nın yapmış olduğu 6 çalışma ve 178 hastayı içeren metaanalizde ise, serum açlık insülin, HOMA-IR, vücut kitle indeksi (VKİ) açısın- dan metformin ile MYO tedavisi arasında fark olma- dığını belirtmişlerdir. Bunun yanında yan etki açısından metforminin dezavantajlı olduğunu ifade etmişlerdir.34 Çalışmalar, genel olarak MYO kullanı- mının serum insülin ve insülin direnci üzerine etkisi- nin olumlu yönde olduğunu ve tespit edilen yan etkisinin olmadığını göstermektedir. Ancak, MYO kullanımının diğer insülin duyarlılaştırıcı ajanlarla karşılaştırmasını yapan, geniş katılımlı randomize ça- lışmalara ihtiyaç vardır.
ANDRoJENLER
Androjenler normalde over ve adrenal korteks kay- naklı hormonlardır. Over kaynaklı androjen üretimi LH tarafından stimüle edilir. Diğer bir mekanizma ise insülin üzerinden gerçekleşir. İnsülin androjen üreti- mini arttırırken, karaciğerden seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) sentezini de azaltarak serum an- drojen seviyelerini arttırıcı yönde etkilemektedir. Bi-
yokimyasal olarak hiperandrojenizm, serum total tes- tosteron, serbest testosteron, androstenodion, dihid- roepiandrosteron sülfat (DHEAS) ve hesaplanan serbest androjen indeksi (FAI) ile belirlenir.35 PKOS’ta LH artışının yanısıra hiperinsülinemi de an- drojen seviyelerini etkileyen mekanizmalar arasında- dır. Hirşutizm, hiperandrojenizmin klinik bulgusudur ve Ferriman-Gallwey skorlaması (FGS) ile hesapla- nır. Polikistik over sendromlu normal kilolu hasta- larda hirşutizm, %56-58 oranlarında görülmekteyken, obez olanlarda ise bu oran %70’lere çıkmaktadır.6
PKOS’ta hiperandrojenizm tedavisinde birçok medikal ajan tanımlanmıştır. Son zamanlarda vitamin B6 stereoizomeri olan MYO ve DCI’nin, androjenin klinik ve laboratuar bulguları üzerine olumlu sonuç- larının yayınlanması, bu moleküllerin de tedavide yer alması sonucunu doğurmuştur. Literatürde çok sayıda çalışmada, MYO ve/veya DCI kullanımının serum androjen seviyelerini azalttığı gösterilmiştir.36-40 Bu etkinin, insülin yolakları üzerinden olduğu düşünül- mektedir.40
ANTİMÜLLERİAN HoRMoN
Antimüllerian hormon, preantral ve antral foliküllerin granuloza hücrelerinden salgılanan polipeptid yapıda bir hormondur. Günümüzde ovarian aktiviteyi göste- ren önemli bir belirteç olarak kullanılmaktadır. PKOS hastalarında normal kadınlara göre artmış antral foli- kül sayısı ve serum AMH düzeyleri bulunmaktadır. PKOS’ta hormonal durum ile AMH ilişkisi iyi de- ğerlendirilmesi ve açığa çıkarılması gereken bir ko- nudur. İnsülin direnci ve serum AMH düzeyleri arasındaki pozitif korelasyon, insülinin AMH sentezi üzerinde bir etki yaptığını göstermektedir; ancak bu mekanizma henüz tam olarak anlaşılamamıştır.41,42
İnsülin duyarlılaştırıcı etkisinin olduğu bilinen MYO kullanımının AMH üzerine etkisini araştıran oldukça sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu ko- nudaki ilk çalışma DCI ile retrospektif olarak yapı- lan La Marca ve ark.nın yaptığı çalışmadır.43 Bu çalışmada DCI kullanımının serum AMH değerlerini düşürdüğü gösterilmiştir. Sonrasında MYO ile ilgili yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilmiştir. Benzer şekilde serum AMH değerlerini düşürdüğünü belirten çalışmaların yanı sıra herhangi bir etkisinin olmadığını saptayan çalışmalar da mevcuttur.36,44-47
MYO ve/veya DCI tedavisinin PKOS hastalarında AMH üzerine etkisi ile ilgili ağırlıklı görüş olumlu yönde görülse de konunun netleştirilmesi için yeni araştırmalara ihtiyaç olduğu açıktır.
MYOİNOSİTOL VE İNFERTİLİTE
Üreme çağında %6-10 civarında görülen PKOS, in- fertil kadınlarda %25 oranında görülür. Anovulasyon nedenli infertilitenin ise en sık nedenidir. Bu duru- mun en önemli nedeninin hiperandrojenizm olduğu belirtilmekle birlikte insülin direncinin PKOS etyopatogenezinde rol alabileceği, hiperandroje- nizm ile ilişkili olduğu ve obez PKOS hastalarında anovulasyon, düzensiz menstruasyon ve infertilitenin daha fazla olması tedavide insülin duyarlılaştırıcılar- dan da faydalanılabileceği görüşünü oluşturmuş- tur.8,17-22,25,31,32 Vücut kitle indeksi yüksek olan PKOS hastalarında sadece yaşam tarzı değişikliği ve kilo vermekle bile ovulatuar fonksiyonlarda düzelme ve konsepsiyon oranlarında artış olmaktadır.48 3 aylık MYO tedavisi sonrası menstruel periyodların %80, 6 aylık tedavi sonrası %88 oranlarında düzeldiği belir- tilmektedir.31,36,49 2017’de yayınlanan Cohrane derle- mesinde belirtilen sonuçlar DCI tedavisinin ovulasyonu arttırdığı yönündedir.50
Ovulasyon indüksiyonu amacıyla PKOS’ta kul- lanılan ilk tercih edilen medikal ajan klomifen sitrat- tır. Kamenov ve ark., tek başına MYO verilen hastalarda, üç spontan menstruel siklus süresince, ovulasyon oranını %61.7 olarak bildirmişlerdir ve bunların %37.9’unda gebelik elde edilmiştir. MYO dirençli olan hastalarda takip eden üç ayda tedaviye klomifen sitrat eklenmesi sonrası ovulasyon oranla- rının %72.2 olduğu gözlenmiş ve bu hastaların
%42.6’sında gebelik oluşmuştur.51 Roland ve ark.nın yaptığı çalışmada klomifen sitrat öncesi en az iki ay MYO kullanan hastalarda ovulasyonun anlamlı ola- rak yüksek olduğu izlenmiş ancak gebelik oranla- rında anlamlı farklılık saptanmamıştır.52
İntrauterin inseminasyon, gebelik istemi ile baş- vuran PKOS hastalarında başvurulabilecek diğer te- davi yöntemidir. Literatürde, intrauterin inseminas- yon tedavi başarısına MYO etkisini inceleyen tek ça- lışma bulunmaktadır. 196 PKOS tanılı hasta ile yapı- lan bu çalışmada, 12 haftalık MYO tedavisi sonrası rekombinant FSH (rFSH) ile ovulasyon indüksiyonu
yapılan hastalar MYO verilmeyen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Çalışmanın sonucunda MYO gru- bunda anlamlı olarak düşük tedavi süresi ile rFSH dozu ve yüksek klinik gebelik oranları saptanmıştır. Bu hastalardan insülin direnci yüksek olan hastalar ile yapılan alt grup analizde, MYO grubunda, anlamlı olarak düşük tedavi süresi ile rFSH dozu ve yüksek klinik gebelik oranlarına ek olarak düşük oranda sik- lus iptal oranları saptanmıştır.53
İnvitro fertilizasyon (İVF), günümüzde ertele- nen gebelikler nedeniyle daha sık başvurulan tedavi yöntemidir. İVF başarısında oosit kalitesi önem taşı- maktadır. Uygun oosit olgunlaşması için myoinosi- tolün gerekli olduğu gösterilmiştir ve folikülerde MYO konsantrasyonu ile yüksek oosit kalitesi ara- sında pozitif korelasyon olduğu bulunmuştur. MYO tedavisinin hormonal parametrelerde olumlu geliş- melere yol açtığı gösterilmiştir. Ayrıca MYO teda- visi sonrası toplam alınan oosit sayısının, oosit kalitesinin ve embriyo kalitesinin arttığı gösterilmiş- tir. MYO tedavisinin İVF uygulanan PKOS hastala- rında >15 mm folikül sayısında da anlamlı artış ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Ek olarak, MYO tedavisi sonrası immatür oosit sayısı azalmış, transfer edilen embriyo sayısı anlamlı olarak artmıştır. Ayrıca MYO tedavisinin kullanılan rFSH dozunu azalttığı, tedavi süresini kısalttığı ve hCG uygulaması sonrası estra- diol seviyelerinin anlamlı olarak düşük olduğu göz- lenmiştir.17,54-59
Subfertil PKOS hastaları ile ilgili, 2018 yılında yapılan Cohrane derlemesinde yazarlar, MYO teda- visi sonrası sonuçlar olumlu görülse de, çalışmaların kanıt değerinin çok düşük ve düşük olması nedeniyle, tüp bebek tedavisi gören kadınların standart tedavi- lerine MYO eklenmesinin, canlı doğum oranları, düşük oranı, çoğul gebelik ve klinik gebelik oranla- rına olumlu etkilerinin olduğu görüşünü savunmak için yeterli veri olmadığını bildirmişlerdir. Bunun ne- deni, derlemeye dahil edilen çalışmaların düşük ve çok düşük kaliteli olmasına bağlanmıştır.60 Nisan 2019’da yayınlanan 18 çalışmanın dahil edildiği bir metaanalizde ise MYO kullanımının oosit sayısı, me- tafaz II oosit sayısı, yüksek kalite embriyo sayısı ve ovarian hiperstimülasyon sendromu açısından kontrol grubuyla arasında anlamlı farklılık olmadığını belir- tilmiştir. Bu çalışmada da verilerin çok düşük kanıt
düzeyinde olduğu ifade edilmiştir.61 Bu bulgular ışı- ğında, ovulasyon indüksiyonu öncesinde ve sırasında MYO kullanımıyla ilgili sonuçlar olumlu olarak gö- rülse de çalışmaların yetersiz olduğu ve iyi dizayn edilmiş kaliteli çalışmalara ihtiyaç olduğu sonucuna ulaşılabilir.
MYOİNOSİTOL VE OVARİAN KAN AKIMLARI
Bir organın kan akım paterninin, o organın fonksiyon ve morfolojisi ile ilişkili olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle, doppler ultrasonografiden birçok klinik du- rumda faydalanılmaktadır. PKOS tanı kriterlerinde ovarian kan akımları ile ilgili bir madde olmasa da yapılan çalışmalar PKOS hastalarında ovarian stro- mal kan akımlarının artmış olduğunu öne sürmüşler- dir.62,63 Ancak bunun tersine, ovarian kan akımları ile ilişki olmadığını belirten çalışmalarda bulunmakta- dır.64,65 PKOS hastalarında, yüksek LH seviyelerinin neoanjiogenezi uyararak ovarian stromal kan akım- larını arttırdığı düşünülmektedir.66 MYO kullanımı- nın PKOS hastalarında serum LH seviyesini
azaltmasından yola çıkılarak ovaryan stromal kan akımları üzerine etkisinin araştırıldığı tek çalışma vardır. Bu çalışmada 3 aylık MYO kullanımı sonrası ovaryan stromal kan akımlarında anlamlı azalma iz- lenmiştir.67 Hasta sayısının az olması çalışmanın kı- sıtlılıkları arasında bildirilmektedir. İnsülin duyarlılaştırıcı olan metformin ile ilgili yapılan ça- lışmalarda, bu çalışma ile benzer sonuçlar içermek- tedir.68,69
SONUÇ
Myoinositol, son zamanlarda PKOS hastalarında sık- lıkla uygulanan ve yan etki içermeyen insülin duyar- lılaştırıcı bir ajandır. Literatür incelendiğinde insülin direncini azalttığı, androjenler üzerine iyileştirici et- kisinin olduğu gösterilmiştir. Yardımcı üreme tek- nikleri üzerine etkisini inceleyen çalışmalarda ve ovaryan stromal kan akımları üzerine etkisini incele- yen tek çalışmada, sonuçlar olumlu görülmekle bir- likte bu konulardaki genel görüşün netleşmesi açısından çalışmalara ihtiyaç vardır.
