HEMATOLOJİ

 

I. KISIM

Eritrosit Bozukluklar›

 

NORMAL ER‹TROPOEZ

 

1

 

 

Dokular›n aerobik metabolizma için gereksinim duyduklar› oksijen dolaş›mda bulunan olgun eritrosit (k›rm›z› kan hüc- resi) kütlesi taraf›ndan sa¤lan›r. Dolaş›mdaki eritrosit toplulu-

¤u humoral ve hücresel büyüme faktörlerinin kontrolü alt›n- da kemik ili¤indeki eritroid öncül hücreler taraf›ndan devam- l› olarak yenilenir. Bu normal eritropoez döngüsü özenle dü- zenlenen bir süreçtir. Böbrekte bulunan ve dokular için mev- cut olan oksijen miktar›ndaki çok küçük de¤işiklikleri tespit edebilen oksijen sensörleri eritropoetin salg›lamak suretiyle eritropoezi dokular›n gereksinimine göre ayarlayabilme yeti- sine sahiptirler. Böylece normal eritropoez en iyi, eritrosit yap›s›, işlevi ve yap›m› ile y›k›m›n›n dahil oldu¤u başl›ca bile- şenleri, eritroid kemik ili¤inin yeni eritrosit üretebilme kapa- sitesi ve büyüme faktörlerince düzenlenlenişi ile tan›mlan›r.

ER‹TROS‹T‹N YAPISI

Olgun eritrosit benzersiz morfolojisi nedeniyle kolayca tan›n›r (Şekil 1-1). Dinlenme halindeki eritrosit ortalama çap› 8 μm, kal›nl›¤› 2 μm ve hacmi 90 fL olan bikonkav bir disk şeklin- dedir. Çekirde¤i ve mitokondrisi yoktur, içeri¤inin %33’ü tek bir proteinden, hemoglobinden, meydana gelir. ‹ntraselüler enerji gereksinimi büyük ölçüde hemoglobini çözünebilir, in- dirgenmiş bir durumda tutmay›, uygun miktarda 2,3-difos- fogliserat (2,3-DPG) sa¤lamay› ve membran işlevini destekle- mek üzere adenozin trifosfat (ATP) üretmeyi hedefleyen glu- koz metabolizmas› taraf›ndan karş›lan›r. Nükleusu ve protein metabolizma yolu olmayan hücrenin 100-120 gün ile s›n›rl› bir ömrü vard›r. Fakat erişkin eritrositinin işlevini mükemmel bir biçimde gerçekleştirmesini sa¤layan benzersiz yap›s› ona mikrodamarlar boyunca ilerlerken maksimum esneklik sa¤lar

 

Membran

A. ‹ç ve D›fl Tabakalar

Eritrosit hücresinin biçimi, esnekli¤i ve dayan›kl›l›¤› büyük ölçüde membran› taraf›ndan sa¤lan›r. Bu membran›n yap›s› Şekil 1-3’de gösterilmiştir. Membran, s›k›ca paketlenmiş fos- folipid moleküllerinden meydana gelen, sadece iki molekül kal›nl›¤›nda bir lipid k›l›f›d›r. Devaml› hareket halinde olan çeşitli yüzey lipidleri önemli fizyolojik işlevleri olan mikro- alanlar ya da “sallar” oluştururlar. Membran›n d›ş yüzü fosfa- tidilkolin, sfingomyelin ve glikolipidden zengin olup, iç taba- ka büyük ölçüde fosfatidilserin, fosfatidiletanolamin ve fosfa- tidilinositol içerir. Bu asimetri, fosfatidilserin ve etanolamini d›ş membrandan h›zla iç membrana taş›yan ATP ba¤›ml› bir aminofosfolipid translokaz› olan flippaz enzimi taraf›ndan sürdürülür. ‹kinci bir kalsiyumla etkinleşen taş›y›c› olan skramblaz membran fosfolipidlerinin da¤›l›m›n› bozarak fos- fatidilserinin yeniden hücre yüzeyine yerleşmesine ve bunun sonucunda da hücre yüzeyinin trombojenik potansiyelinin artmas›na neden olabilir. Daha da önemlisi, eritrosit hücresi- nin yüzeyinde aş›r› miktarda fosfatidilserin birikmesi hücre- nin yaşlanmas›nda ve makrofajlar taraf›ndan tahrip edilme- sinde rol oynar.

Membran fosfolipidleri reaktif oksijen türleri (ROT) tara- f›ndan okside edilmeye duyarl› olup, bu durum hücre yüzeyi- nin düzenlenmesinin de¤işmesi ile sonuçlanabilir. Bu duru- mun yaratt›¤› etki, ayr›nt›l› bir antioksidan sistemi ve fosfoli- pidlerin ATP’ye ba¤›ml› bir süreç yard›m›yla plazma asitleri kullan›larak yenilenmesi sayesinde giderilebilir. Eritrositlerin hücre membran›n›n yaklaş›k %50’si plazmadaki esterleşme- miş kolesterol ile denge halinde bulunan kolesterolden mey-

 

Aneminin varl›¤› ve do¤as› klinik görünümden anlaş›labilir. E¤er şiddetliyse, akut kan kayb›n›n bir kanama anemisine ne- den olmas› beklenir; kronik kan kayb› ise genel olarak demir eksikli¤i ile sonuçlan›r. Fakat rutin tam kan say›m› (TKS) hem aneminin saptanmas› hem de tan›s› aç›s›ndan en duyarl› yön- temdir. Bu nedenle anemiye klinik yaklaş›mda hem yatak ba- ş›nda yap›lan de¤erlendirme hem de laboratuvar yöntemleri- nin ak›lc› kullan›m› önem taş›r.

KL‹N‹K GÖRÜNÜM

Aneminin semptom ve belirtileri a¤›rl›¤›na, oluşma h›z›na ve hastan›n yaş›na ba¤l›d›r. Hafif anemiler kuvvet kayb›, kalp h›- z›nda art›ş ve egzersiz dispnesi d›ş›nda pek semptoma yol aç- mazlar. Bu, hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risinin bazal durumda orta dereceli hemoglobin düşüşlerini kompanse edebilme yetene¤ini yans›t›r. Ayr›ca, hemoglobin-oksijen di- sosiasyon e¤risinin bir kez anemiyi kompanse etmek için kul- lan›nca ihtiyac›n artt›¤› durumlara yan›t verme kapasitesini yitirdi¤ini de gösterir.

Aneminin belirginleşmesiyle birlikte hastan›n egzersiz kapasitesi belirgin biçimde düşebilir. Her egzersize çarp›nt›, nefes darl›¤›, zonklay›c› baş a¤r›s› ve h›zl› yorulma eşlik eder. Genç bireylerde hemoglobin 7-8 g/dL’nin (hematokrit %20 - 25’in) alt›na inene kadar bu semptom ve belirtiler görülmez. Fakat daha yaşl› bireylerde, özellikle aterosklerotik kardiyo- vasküler hastal›¤› olanlarda, orta dereceli anemiyle (hemog- lobin: 10-12 g/dL) birlikte semptomlar meydana gelir. Bu durumda angina ve klodikasyon gibi iskemik belirtilerde kö- tüleşme görülebilir. Dahas›, anemi zeminde kalp hastal›¤› bulunan yaşl› bir bireyde kalp yetersizli¤i oluşumunu h›zlan- d›rabilir.

Aneminin oluşma h›z› da önemlidir. Hemoglobin-oksi- jen disosiasyon e¤risi hemoglobin düzeyindeki ›l›ml› azal- malar› h›zla kompanse edebilmesine ra¤men, daha a¤›r bir aneminin kardiyovasküler kompansasyonu zaman al›r. E¤er anemi akut kan kayb› (hem eritrositlerin hem de plazma hacminin azalmas› söz konusudur) sonucunda meydana gel- mişse durum daha kötüleşir. Toplam kan hacminin azalma- s› kardiyovasküler yan›t› tehlikeye atar. Akut kanama ane- misi olan hastalar hem doku hipoksisi hem de akut dolaş›m kollaps›n›n semptom ve belirtilerinin gelişmesi aç›s›ndan risk alt›ndad›r. Bunun aksine, uzun zamand›r anemisi olan hastalarda toplam kan hacmi zaman içerisinde genişler ve bu bireyler anemiyi kalp at›m›n hacminin artmas› ve bölge- sel kan ak›m›nda meydana gelen de¤işiklikler sayesinde kompanse ederler.

KL‹N‹K DE⁄ERLEND‹RME

Hastan›n öyküsü ve fizik muayene aneminin nedeni ile ilgili bir fikir verebilir. Devam eden bir kan kayb› bir hastan›n anemisinin nedenine yönelik aç›k ve dramatik bir ipucudur. Geriye dönük olarak çocukluk ça¤›na kadar takip edilebilen bir anemi öyküsü kuvvetle kal›tsal bir bozuklu¤a, özellikle de konjenital hemolitik anemiye, işaret eder. Di¤er yönler- den sa¤l›kl› bir bireyde aniden pansitopeni gelişmesi duru- munda toksik kimyasallara mesleki veya çevresel maruziyet

 

BÖLÜM 2 / ANEM‹YE KL‹N‹K YAKLAŞIM    11

öyküsü ve pansitopeni gelişimi öncesinde yeni bir ilaca baş- lam›ş olma öyküsü sorgulanmal›d›r. Anemi veya pansitope- ninin daha kademeli bir şekilde başlamas› miyelolodisplaziyi veya başka bir kemik ili¤i bozuklu¤unu düşündürür. Irk da önemli ipuçlar› sa¤layabilir, çünkü hemoglobinopatilerin ve enzim eksikli¤iyle seyreden bozukluklar›n ço¤unda etnik kö- ken önemli olabilir.

Öykü

Hastalar semptomlar›n başlama zaman›, transfüzyon öykü- sü, geçmişte yap›lan kan say›mlar›, beslenme al›şkanl›klar›, alkol kullan›m› ve kilo kayb›, ateş ya da gece terlemesi gibi kronik ya da akut hastal›k semptomlar› aç›s›ndan ayr›nt›l› olarak sorgulanmal›d›rlar. Az say›da yak›nma baz› anemi tiplerine özgüdür. Örne¤in, demir eksikli¤i olan erişkin has- talar buz yeme iste¤i duyabilirken, çocuklar kum ve toprak yerken gözlenebilirler (pikofaji). B12 vitamini ve demir ek- sikli¤i olan hastalar a¤›zda yaralardan ve yutma güçlü¤ün- den yak›nabilirler. Orak hücreli anemisi olan hastalarda ya- şam boyu devam eden dönemsel kemik ve eklem a¤r›s› öy- küsü mevcuttur.

Fizik Muayene

Aneminin fiziksel belirtileri ne kadar çabuk başlad›¤›na ba¤l›- d›r. Akut kan kayb› olan hastalarda hipovolemi ve hipoksi be- lirtileri ortaya ç›kar. On iki saatten k›sa bir süre içerisinde kan hacminin %30’dan fazlas›n›n kaybedilmesi normal venos- pazm ve bölgesel kan ak›m›n›n yeniden yönlendirilmesi ile kompanse edilemez. Bu tip hastalarda postüral hipotansiyon ve egzersiz taşikardisi gibi hipovolemi belirtileri görülür. Akut hacim kayb› toplam kan hacminin %40’›n› aşarsa hastada anksiyete, konfüzyon, hava açl›¤›, terleme, istirahat taşikardi- si ve supin pozisyonda bile mevcut olan hipotansiyon da da- hil olmak üzere hipovolemik şokun tüm belirtileri ortaya ç›- kar. Bu durumdaki hastalarda hipoksinin semptom ve belirti- lerinin ortaya ç›k›ş› azalm›ş kan hacmi nedeniyle yaşamsal or- gan perfüzyonunda meydana gelen azalman›n sonucu oldu¤u kadar aneminin de yans›mas›d›r.

Anemi plazma hacminin artmas›na f›rsat verecek kadar

yavaş gelişirse, kompansasyon hemoglobin-oksijen disosias- yon e¤risinin kaymas›, kalp debisinin artmas› ve kan ak›m›n›n yeniden da¤›l›m› gibi etmenler taraf›ndan birlikte başar›l›r (Şekil 2-1). Fizik muayene ile kalp debisi ve kan ak›m›nda meydana gelen de¤işikliklerin tespit edilmesi mümkündür. Böyle bir hastada daha güçlü bir apikal impuls, nab›z bas›n- c›nda genişleme ve egzersiz taşikardisi saptan›r. Kan türbü- lans›n›n artmas›na ba¤l› olarak meydana gelen ak›m üfürüm- leri s›kl›kla apekste veya sternum kenar›nda boyuna yans›yan midsistolik veya holosistolik ak›m üfürümleri olarak duyula- bilirler.

Hastan›n genel görünümü de anemi varl›¤›n› düşündü- rebilir. Aç›k tenli hastalarda, deri ve mukus membranlar›n soluklu¤u aneminin güçlü göstergeleridir. Fakat deri rengi koyu ciltli hastalarda veya belirgin vazokonstriksiyon ya da vazodilatasyon bulunan bireylerde hemoglobin düzeyinin daha az güvenilir bir ölçüsüdür. Nefrotik sendromlu ve mik- södemli hastalarda görülene benzeyen belirgin bir ödem de aneminin ortaya ç›kar›lmas›n› engelleyebilir. Hemoglobin

 

 

YA?LILARDA

ANEM‹

 

12

 

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

Y

 etmiş yedi yaş›nda bir kad›n ailesi taraf›ndan, giderek artan zay›fl›k, unutkanl›k, ba¤›ms›z yaşama ve öz-ba- k›m güçlü¤ü aç›s›ndan de¤erlendirilmesi için bir geriatri merkezine getirilmiştir. En az iki kez düşmüş ve son üç ay içinde 7 kilo vermiştir. Tam kan incelemelerinde şu

sonuçlar al›nm›şt›r:

Tam kan say›m›: Hematokrit - %33/Hemoglobin - 11 g/dL MCV - 96 fL         MCH - 34 pg                    MCHC - 33 g/dL

RDW-CV - %14

Lökosit say›s› - 5,100/μL Trombosit say›s› - 130,000/μL Retikülosit say›m - %1.5 Retikülosit indeksi - ~1

 

KAN YAYMASI MORFOLOJ‹S‹

Genel olarak, normositik, normokrom eritrositler ve hafif anizositoz. Polikromazi yoktur; lökosit ve trombo- sit morfolojisi normaldir. Lenfosit say›s› azalm›şt›r, fakat morfolojisi normaldir.

Sorular

Bu hasta anemik midir, yoksa yaş›na göre normal da-

¤›l›m aral›¤›nda m› yer almaktad›r?

E¤er ileri inceleme gerekliyse, hangi laboratuvar tet- kikleri eklenmelidir?

 

Yaşlanma süreci hematopoetik sistemde hemen göze çarpma- yabilen de¤işikliklerle birliktedir. Böbrekler veya üreme sis- temlerinden farkl› olarak, birincil hematopoetik kök hücre yetersizli¤i çok nadirdir. Yaşl›larda yaln›zca ba¤›ş›kl›k sistemi- nin yeterlili¤inde öngörülebilir bir azalma meydana gelir (bkz. 20. ve 21. Bölümler). Bununla birlikte, geçen her on y›l- l›k dönemle birlikte anemi, miyelodisplastik bozukluk ve trombotik olay (bkz. 36. Bölüm) insidans›n›n giderek artt›¤› gözlemlenir. Bu, ço¤u çevresel, dolay›s›yla da geri dönüşlü olan birçok faktörün eş yönlü etkisinin sonucudur.

KÖK HÜCRELER VE YAŞLANMA SÜREC‹

Hematopoetik kök hücreler embryonik gelişimin erken dö- neminde ortaya ç›karlar ve fetal karaci¤er, dalak ve timusda yaşad›ktan sonra kemik ili¤i ve lenf dü¤ümlerine yerleşirler. Fetal hematopoetik kök hücreler, ço¤alma oran›, farkl›laşma,

 

hücre yüzeyi belirteçleri ve düzenleyici kontrol aç›s›ndan eriş- kin hematopoetik kök hücrelerinden farkl›d›r. Erişkin kök hücrelerinin ço¤u hücre bölünmesinin G0 faz›nda olmas›na ra¤men, kendi kendilerini yenileme yetisine sahiptirler ve çe- şitli olgun kan hücre dizilerinin nüfusunun yeniden oluştu- rulmas›n›n sa¤lanmas› için devaml› yüksek düzeyde farkl›laş- ma gerekmesine ra¤men, say›lar›n›n kademeli olarak artt›¤› izlenimini verirler. Gerçekten de, fare modelleri ile gerçekleş- tirilen deneylerde yaşlanan farelerde erişkin hematopoetik kök hücre say›s›n›n 2 kat artt›¤› görülmüştür. Bundan başka, seri transplant çal›şmalar›nda da gösterildi¤i gibi, bu erişkin hematopoetik kök hücreler, 15-50 yaşam süresi boyunca ke- mik ili¤i içeri¤inin yeniden oluşturulmas›n› sa¤layabilirler.

Yaşlanma sürecinin zemininde yatan mekanizmalar iyi ay- d›nlat›lamam›ş olmas›na ra¤men, erişkin hematopoetik kök hücreler yaşlan›rlar. Yaşlanma sürecinde rol oynayan faktör- ler olarak, telomer uzunlu¤u, DNA metilasyonu, reaktif oksi- jen türlerine maruziyet ve birikmiş DNA hasar› öne sürülmüş-

 

 

ER‹TROS‹TOZ VE POL‹S‹TEM‹A VERA

 

13

 

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

E

 lli yaş›ndaki bir erkek hasta giderek kötüleşen baş a¤- r›s›, uyku bozuklu¤u ve halsizlik yak›nmalar›yla başvur- muştur. Özgeçmişinde hipertansiyon, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› ve yak›n geçmişte derin ven trombozu vard›r. Otuz y›ldan fazla süredir sigara kullanan hastan›n kilo sorunu vard›r. Vücut a¤›rl›¤› 140 kg olan hastan›n ya- naklar›n›n k›rm›z› rengi dikkat çekmiştir. Yaşamsal belir- tiler: KB: 160/95 mmHg; Nab›z: 94/dak; Solunum h›z›: 18/dak’d›r. Bunlar›n d›ş›nda fizik muayenesinde özellik

yoktur.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %59/Hemoglobin - 19.7 g/dL MCV - 92 fL         MCH - 32 pg                    MCVH - 33 g/dL

RDW-CV - %12

 

Lökosit say›s› - 14,500/μL Trombosit say›s› - 280,000/μL Retikülosit say›m› - %1 Retikülosit indeksi - >1 Sedimentasyon - 10 mm/s

YAYMA MORFOLOJ‹S‹

Normositer, normokrom; lökosit morfolojisi normal. Trombositler bol ve yer yer trombosit kümeleri.

Sorular

Kan say›m›nda hangi anomaliler bulunmaktad›r?

Nedene yönelik hangi tetkiklerin istenmesi gerekir?

 

Eritrositoz ve polisitemi anormal yüksek bir hemoglobin (hematokrit) düzeyini veya eritrosit kütlesini tarif etmek için kullan›lan terimlerdir. Anemide oldu¤u gibi, bir hastada yük- sek bir hemoglobin de¤erinin bulunma olas›l›¤› toplumdaki “normal” hemoglobin düzeyi da¤›l›m›na ba¤l›d›r. Bu da yaşa, cinsiyete, ›rka ve bireyin yaşad›¤› rak›ma ba¤l› olarak de¤işir (bkz. 11. Bölüm). Fizyolojik de¤işiklikler hemoglobin/hema- tokrit de¤erlerinin, eritrosit kütlesinde eşzamanl› bir de¤işik- lik bulunmad›¤› zaman da belirgin bir şekilde yükselmesine neden olabilirler. Hemoglobin ve hematokrit de¤erleri eritro- sit konsantrasyonunun plazma hacmine oran›n› temsil ettik-

 

lerinden, plazma hacmi azald›¤› zaman eritrosit kütlesinde gerçek bir art›ş bulunmaks›z›n yükselebilirler (göreceli erit- rositoz).

Eritrositozun, sebebinden ba¤›ms›z olarak, do¤ru bir şe- kilde tespit ve teşhis edilebilmesi gerekir. Hemoglobin/hema- tokrit düzeyinde ›l›ml› art›şlar bile tan kan viskozitesi üzerin- de önemli etki gösterebilir. Hematokrit art›ş› hastan›n klinik durumuna ba¤l› olarak dokulardaki kan ak›m›n› ve oksijen teminini anlaml› derecede etkileyebilir. O yüzden, birincil hastal›¤›n tedavisi sürerken hastan›n hematokrit düzeyinin de uygun şekilde normale döndürülmesi gerekir.

 

 

HEMOKROMATOZ

 

15

 

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

K

 ›rk yedi yaş›nda bir erkek hasta çarp›nt›, nefes darl›-

¤› ve belirgin dermans›zl›k yak›nmas›yla başvurmuş- tur. Küçük ve büyük eklemlerinde on y›ldan uzun süre- dir artralji/artrit mevcut olup, ilerleyici libido kayb› ve ya- k›n geçmişte kilo kayb› tarif etmektedir. Yaşamsal belir- tiler: KB: 135/80 mmHg; Nab›z: 96 vuru/dak; Solunum say›s›: 16/dak’d›r. Endişeli bir görünüm sergileyen koyu tenli beyaz erkek hastada nab›z düzensiz bulunmuş, kar- diyomegali ve üfürüm saptanmam›şt›r. Hafif bir hepato- megalisi olan hastada testis atrofisi de mevcut olup, aç›k bir eklem deformitesi görülmemiştir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %42/Hemoglobin - 14 g/dL MCV - 90 fL  MCH - 32 PG  MCHC - 33 g/dL

Lökosit say›s› - 7,200/μL Trombosit say›s› - 190,000/μL Retikülosit say›m› - %1

 

Retikülosit indeksi - 1.0 Lökosit formülü - normal

YAYMA MORFOLOJ‹S‹

Normositer, normokrom - lökosit morfolojisi normal Kan biyokimyas›: Açl›k kan glukozu - 150 mg/dL

Hafif yüksek AST ve ALT

Serum demiri - 270 μg/dL TDBK - 300 μg/dL Serum ferritin - 2,360 μg/L

EKG - atrial fibrilasyon, sol dalda hemiblok ve yüklenme belirtileri

Sorular

Hastan›n öyküsü ve laboratuvar bulgular› göz önünde tutuldu¤unda, akla hangi tan› gelmektedir?

Başka hangi laboratuvar tetkikleri istenmelidir.

 

Dokularda aş›r› demir yüklenmesi (hemokromatoz) primer genetik bir bozuklu¤a ba¤l› olabildi¤i gibi bir karaci¤er hasta- l›¤›n›n veya baz› anemilerin komplikasyonu olarak da ortaya ç›kabilir. Avrupa toplumlar›nda aş›r› demir emilimine genetik yatk›nl›k (herediter hemokromatoz) oldukça s›kt›r; Kelt ve- ya Kuzey Avrupa kökenli her 8 bireyden biri en s›k görülen HFE geni bozuklu¤u aç›s›ndan heterozigot, 200 bireyden bi- ri de homozigottur. Ayr›ca Avrupa d›ş› toplumlarda, demir emilimini ve depolanmas›n› düzenleyen ad›mlar› ilgilendiren ve daha nadir görülen genetik bozukluklar da tan›mlanm›şt›r. Karaci¤er hastal›¤›, pankreas işlev bozuklu¤u ve belirli eritro- poez bozukluklar› olan hastalarda doku hasar›na yol açan önemli bir demir yüklenmesi vard›r.

 

NORMAL DEM‹R DENGES‹

Başl›ca demir metabolizmas› yollar› 5. Bölüm’de ayr›nt›l› ola- rak ele al›nm›şt›r. Vücut demirinin büyük k›sm› hemoglobin, miyoglobin ve demir içeren enzimlerde (bkz. Tablo 5-1) bu- lunur. Taş›ma proteini transferrine ba¤l› demir miktar› yaln›z- ca 3 mg’d›r. Retiküloendoteliyal demir depolar› kişinin cinsi- yetine ve beslenmesine ba¤l›d›r. Retiküloendoteliyal demir depolar› erişkin erkeklerde 1,000 mg’a ulaşabilirken, çocuk- larda ve adet gören kad›nlarda nadiren 200 mg’› aşar.

Demirin Depolanmas›, Taş›nmas› ve Emilimi

Demir hücre içinde ferritin ve hemosiderin olarak depolan›r.

Ferritin sentezi, demirin kullan›labilirli¤ine ba¤l› olarak, si-

 

II. KISIM

 

16

 Lökosit Bozukluklar›

NORMAL  M‹YELOPOEZ

 

Normal bir konak savunmas› için normal bir miyelopoez var- l›¤› zorunludur. Bu süreç düzenli bir şekilde yeni miyeloid hücre (nötrofil, eozinofil ve bazofil granülositler, monosit ve makrofajlar) üretilmesini kapsar. Hücre ço¤almas› ve işlevi çeşitli büyüme faktörleri taraf›ndan kontrol edilir. Böylece normal miyelopoezin anlaş›labilmesi için ayr› yar› hücrelerin özelliklerinin ve hastal›k durumlar›nda verdikleri yan›tlar›n bilinmesi gerekir.

M‹YELO‹D KÖK HÜCRELER

Miyeloid hücreler koloni oluşturan birim granülosit, mono- sit (colony forming unit-granulocyte, monocyte [CFU-GM]) ad› verilen ortak bir öncül hücreyi paylaş›rlar. Bu hücre miye- loid, megakaryositik ve lenfoid dizileri meydana getirebilme yetisine sahip olan daha önceki öncüllerden ve nihayetinde de tüm hematopoetik hücre serilerine farkl›laşma yetene¤ine sa- hip olan multipotent kök hücresinden türer (Şekil 16-1). CFU-GM’nin soyu granülositlere veya monosit ve makrofajla- ra do¤ru farkl›laşabilir. Miyeloid hücre dizilerinin daha geç evreleri iyi bilinen bir morfolojik kal›ba göre de¤erlendirilir (Şekil 16-2).

M‹YELO‹D BÜYÜME FAKTÖRLER‹

CFU-GM’nin farkl›laşmas›n› etkiledi¤i bilinen çeşitli miyeloid büyüme faktörleri Şekil 16-1’de gösterilmiştir. Bu büyüme faktörleri sitokin (IL-3, IL-5 ve granülosit-makrofaj koloni- stimule eden faktör [GM-CSF]) reseptör süper ailesinin mem- bran reseptörleriyle etkileşirler. Bu reseptörler ortak bir b zin- cirini paylaş›rlar, bu da söz konusu sitokinlerin uyar›s›yla or- taya ç›kan yan›tlar›n neden örtüştü¤ünü aç›klar. Onlar özgül bir tirozin kinaz etkinli¤ine sahip de¤ildir. Ligand ba¤lama konusuna gelince, ortak b zinciri ve özgül a zinciri dimerle-

 

şir ve hücre farkl›laşmas›yla ilişkili genlerin ekspresyonunu kontrol eden öncül hücre transkripsiyon faktörü proteinle- ri Jak-STAT, RAS, NF-kB ve PI3-kinaz’› tetikleyebilirler. Böylece bir öncül hücrenin özgün bir farkl›laşma yolunda ilerleyebilmesi için, bir büyüme faktörü taraf›ndan etkinleşti- rilmesi durumunda geriye dönerek o yol için gereken gen ai- lesini etkinleştirebilecek 1 veya daha fazla transkripsiyon fak- törünü eksprese etmesi gerekir.

Hücre farkl›laşmas› ve büyüme faktörü yan›t›nda kemik ili¤inin mikroçevresi de (stroma hücreleri) önemli rol oy- nar. Fakat günümüzde kemik ili¤i yap›s›n› incelemek için kullan›lan yöntemler bu karş›l›kl› ilişkilerin ayd›nlat›lmas›n› sa¤lamak için henüz fazlaca yetersizdirler. Yine de, anemiye verilen eritropoez yan›t›nda oldu¤u gibi, enfeksiyona yan›t olarak gerçekleşen miyeloid hücre üretiminin tan›mlanabilir s›n›rlar› vard›r. Bask›n olarak yaln›zca bir tek büyüme düzen- leyici hormon eritropoetinin bulundu¤u eritroid dizideki du- rumdan farkl› olarak, miyeloid büyüme faktörleri yaln›zca ba- sit bir düzenleyici geribildirim çemberinin varl›¤›ndan ibaret olmayan daha karmaş›k etkileşimler gösterebilirler.

Miyeloid büyüme faktörleri ile ilgili çal›şmalarda tek veya çok say›da faktör, öncül hücrelerin eşit bir büyüme faktörü konsantrasyonuna maruz kalmalar›n›n sa¤lanabilmesi için çö- zünebilir bir formda kullan›lm›şt›r. Bunun, söz konusu mad- delerin fizyolojik etki gösterme şekli olmamas› olas›d›r. Onla- r›n başl›ca işlevleri, öncelikle hücre yüzeyleriyle etkileşmele- ri ve nadiren çözünür formda bulunmalar› nedeniyle, daha çok bölgesel mikroçevreye s›n›rl› olabilir. Plazmadaki dü- şük büyüme faktörü düzeylerini saptayabilen yeni immu- nolojik testlerin geliştirilmesiyle birlikte, granülosit koloni uyar›c› faktör (G-CSF), GM-CSF ve monosit koloni uyar›c› faktör (M-CSF veya CSF-1) düzeylerinde enfeksiyona veya enflamasyona yan›t olarak meydana gelen art›şlar›n gösterile-

 

 

17

 N‹CEL VE N‹TEL

NÖTROF‹L  BOZUKLUKLARI

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

B

 eta-bloker tedavisiyle kontrol alt›na al›namayan hi- pertansiyonu olan 54 yaş›nda bir kad›n hastada hid- roklorotiazid tedavisine başlanm›şt›r. Bir ay sonra kan bas›nc›n› kontrol ettirmek için geldi¤inde birkaç gündür bo¤az a¤r›s›, ateş ve titreme yak›nmalar›n›n bulundu¤unu ifade etmiştir. Hastan›n fizik muayenesinde ateşi 39.5C0 ölçülmüş, farinkste eksuda ve submaksiller lenfadenopa- ti saptanm›şt›r. Tam kan say›m› ve lökosit formülü isten-

miştir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %40/Hemoglobin - 13 g/dL Lökosit say›s› - 4.1 x 103/μL

Trombosit say›s› - 150 x 103/μL

Lökosit formülü - Nötrofil: %10 - Monosit: %15 Lenfosit: %75

 

YAYMA MORFOLOJ‹S‹

Normositer, normokrom eritrositler; anizositoz ve po- ikilositoz yok. Lökosit say›s› az; bunlar›n ço¤u normal gö- rünümlü lenfositler ve az say›da normal nötrofil; erken nötrofil öncülü (band, miyelosit veya blast) yok. Trom- bositler normal.

Sorular

Kan say›m› bulgular› göz önünde tutulursa, her bir lö- kosit dizisinin mutlak say›s› nedir ve hangi anomali söz konusudur?

‹leri tan›sal süreçte hasta öyküsü ve laboratuvar ince- lemeleri aç›s›ndan neye gerek duyulur?

 

Klinik uygulamada nicel nötrofil bozukluklar› s›k görülür, fa- kat bunlar nadiren tan›sal bir sorun yarat›rlar. Örne¤in, dola- ş›mdaki olgun ve olgunlaşmam›ş granülosit say›s›n›n akut ar- t›ş› anlam›na gelen granülositoz enfeksiyona normal yan›t›n bir parças› olarak beklenen bir bulgudur. Eozinofili ve mono- sitoz alerjik ve enflamatuar hastal›klarda görülür. Di¤er yan- dan, ilaç uygulamas›n›n yan etkisi veya a¤›r kemik ili¤i hasa- r›nda görülen pansitopeninin bir parças› olarak granülosito- peni ortaya ç›kabilir. Granülositopeni kanser kemoterapisinin komplikasyonu olarak da gelişebilir. Nötrofil işlevinin nitel bozukluklar› çok daha endedir.

 

Bunlar da ilaç tedavisinin komplikasyonu olarak ortaya ç›- kabilirler. Granülosit adezyonu, göçü ya da lizozim işlevi ilgi- li genetik bozukluklar›n tan›s› daha zordur.

ENFEKS‹YONLARA NORMAL NÖTROF‹L YANITI

Normal nötrofil üretim ve y›k›m kinetikleri 16. Bölüm’de ele al›nm›şt›r. Bir enfeksiyona ya da antijene yan›t olarak nötrofil üretim kineti¤ini ve hücrelerin dolaş›mdaki ve dokulardaki da¤›l›m›n› etkileyen çeşitli sitokinler (tümör nekroz faktör

 

 

AKUT M‹YELO‹D

LÖSEM‹LER

 

18

 

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

Ö

 nceden sa¤l›¤› mükemmel olan 28 yaş›ndaki bir er- kek hasta 2 haftad›r devam eden halsizlik ve ateş ya- k›nmalar›yla başvurmuştur. Belirgin derecede soluk gö- rünmesi ve ekstremitelerindeki peteşiyal döküntüler ne- deniyle ailesi taraf›ndan t›bbi yard›m aramaya ikna edil- miştir. Fizik muayenesinde dikkat çekici solukluk, peteşi- yal döküntüler, gingivit ve farenjit saptanm›şt›r. Lenfade- nopati ve hepatomegali saptanmam›ş olup, fizik muaye-

nede başka patolojik bulgu ile karş›laş›lmam›şt›r.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %19/Lökosit say›s› - 32,000/μL Nötrofil - %0       Monosit - %2

Lenfosit - %13   Otomatik sayac›n “olgunlaşmam›ş” ola- rak tan›mlad›¤› hücreler: %85

Trombosit say›s› - 14,000/μL

YAYMA MORFOLOJ‹S‹

Olgun nötrofil yoktur. Trombositler belirgin olarak azal- m›şt›r, fakat eritrosit morfolojisi normaldir. Büyük, aç›k nükleer kromatin kal›pl›, belirgin nükleoluslu olgunlaşma- m›ş hücreler görülmektedir. Az say›da hücrede k›rm›z› boyanan, çubuk şeklinde cisimler (Auer cisimcikleri) gö- rülmüştür.

 

Sorular

Hasta öyküsü, fizik muayene ve laboratuvar de¤erlen- dirmeleri aç›s›ndan başka hangi incelemelere gerek vard›r?

Tan›sal sürecin h›z› ne olmal›d›r?

 

Akut miyeloid lösemiler (AML) kemik ili¤inde ve kanda art- m›ş say›da olgunlaşmam›ş miyeloid hücre bulunmas› ile nite- lenen klonal malignitelerdir. Temel onkojenik olay çok erken öncül hücreler düzeyinde gerçekleşir ve bu da kendi kendisi- ni yenileyebilen ve geniş potansiyel özelliklere sahip bir löse- mik kök hücre oluşumuyla sonuçlan›r. Malign hücre soyu yi- ne de dikkate de¤er bir farkl›laşma yetisine sahiptir. Bu du- rum, normal miyeloid hücre s›n›flamas›na göre kal›pland›r›- lan ve hücrenin morfolojik özelliklerini vurgulayan s›n›flan- d›rma şemalar›n›n oluşturulmas›na yol açm›şt›r.

 

AML, di¤er yönlerden sa¤l›kl› bir bireyde, akut ve felaket boyutunda bir hastal›k olarak ortaya ç›kabilir. Di¤er yan- dan, kronik miyeloid lösemi, polisitemia vera veya primer mi- yelofibroz gibi bir miyeloproliferatif hastal›¤›n sonlan›m› da olabilir (bkz. 9, 13 ve 19. Bölümler). Başlang›çlar› ve morfo- lojik görünümleri farkl› olabilmesine ra¤men, AML’lerde kli- nik görünüm, prognoz ve tedavi genel olarak benzerdir.

Amerika Birleşik Devletleri’nde tahmini AML insidans› y›lda 12,000 yeni olgudur ve bu bireylerin üçte ikisi bu has- tal›k yüzünden kaybedilir.

 

 

19

 KRON‹K M‹YELO‹D

LÖSEM‹ VE  M‹YELOPROL‹FERAT‹F

HASTALIKLAR

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

A

 ltm›ş yedi yaş›ndaki bir kad›n hasta anemi tetkiki için sevk edilmiştir. Giderek artan halsizlikten yak›nan hasta son zamanlarda karn›nda şişkinlik meydana geldi¤i- ni ve kilo kayb› oldu¤unu ifade etmiştir. Erken doydu¤un- dan dolay› yemeklerini bitiremedi¤ini de belirtmektedir.

Birkaç y›l önce jinekologu kendisine kan say›m›n›n çok iyi oldu¤unu, hematokritinin yüksek, lökosit say›s›n›n da yükselme e¤ilimli oldu¤unu bildirmiştir. Bu bulgular›n ne- deni araşt›r›lmam›şt›r. ‹ki olays›z gebelik öyküsü olan hastan›n tromboz ve kanama öyküsü yoktur.

Fizik muayenede kaşektik ve soluk oldu¤u görülmüş- tür. Kar›n muayenesinde hepatomegali ve belirgin sple- nomegali saptanm›ş olup, dala¤›n alt kutbu pelvis girişin- de ele gelmektedir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 7 g/dL/Hematokrit - %23 Lökosit say›s› - 3,500/μL (nötrofil yüzdesinde azalma d›-

ş›nda lökosit formülü normaldir)

 

Trombosit say›s› - 60,000/mL

YAYMA MORFOLOJ‹S‹

Çok say›da “gözyaş› hücresi” ve seyrek olarak çekir- dekli eritrositler görülmüştür. Lökosit say›s› azalm›ş görünmektedir, fakat morfolojik anomalileri yoktur. Trombosit say›s› da azalm›şt›r ve dev trombositler iz- lenmiştir.

Sorular

Bu olgunun hangi yönleri klinik hekimini rutin bir ane- mi tan› sürecinden ileri yönlendirir?

Bu hastal›k kaç hematopoetik hücre dizisi ile ilgili gö- rünmektedir?

Başka hangi laboratuvar tetkiklerinin yap›lmas› gere- kir?

 

Kronik miyeloid lösemi (KML) ve miyeloproliferatif hastal›k- lar hematopoetik kök hücrenin klonal maligniteleridir. Akut löseminin aksine, klinik seyirleri daha yavaşt›r, çünkü malign hücreler hastal›¤›n kronik döneminde olgunlaşma yetene¤ini korurlar. Birincil olarak tek bir hücre serisinin ço¤almas› ola- rak ortaya ç›ksalar bile, granülositik, eritrositik ve megakaryo- sitik dizilerin kökenlerini ayn› anormal klondan ald›klar› gös-

 

terilebilir. Bundan başka, bu bozukluklar başlang›çta veya hastal›¤›n seyri s›ras›nda s›kl›kla birbirleriyle örtüşebilirler, bu da klinik hekiminin hastal›¤›n s›n›fland›r›lmas› ve tedavisi ko- nusunda güçlük yaşamas›na neden olabilir.

Miyeloproliferatif hastal›klar olarak s›n›fland›r›lan bozuk- luklar Tablo 19-1’de görülmektedir. Bu liste geleneksel ola- rak, kronik miyeloid lösemi, primer miyelofibroz, polisitemia

 

 

NORMAL LENFOPOEZ VE

 

20

LENFAT‹K S‹STEM

 

Normal lenfopoez konak savunmas›n›n zorunlu bir bileşeni- dir. Bu süreç, antikor üreten B hücrelerinin, hücre-arac›l›kl› ba¤›ş›kl›k işlevlerini yerine getiren ve büyük ölçüde ba¤›ş›kl›k sisteminin düzenlenmesinden sorumlu olan T hücrelerinin ve konak savunmas›nda enfeksiyonlara ve malignitelere karş› daha çok makrofaj benzeri bir rol üstlenen do¤al öldürücü (natural killer) (NK) hücrelerinin ço¤almas›n› ve işlevini kapsar. Normal lenfopoezin anlaş›labilmesi için kat›l›mc› hüc- re işlevlerinin ve hastal›k durumlar›nda bu hücrelerin verme- si beklenen yan›tlar›n bilinmesi gerekir.

LENFO‹D KÖK HÜCRELER

En önce gelen lenfoid kök hücre kemik ili¤indeki totipotent kök hücre havuzundan türer. Fakat B hücreleri ve T hücrele- ri daha sonra di¤er lenfoid dokularda olgunlaş›rlar. Öncül hücreler kemik ili¤inden ayr›larak immunkompetan hücrele- re dönüşecekleri timusa göç ederler. T hücresi kritik önem ta- ş›yan kendisiyle kendisinden olmayan› ay›rt etme yetene¤ini timus ortam›nda kazan›r ve tümünün olmasa da, bir çok oto- immun hastal›¤a temel oluşturan gelişimsel hatalar bu dö- nemde ortaya ç›kar. Timustaki T hücre gelişiminin evreleri iyi bilinir ve T hücre malignitelerinin s›n›fland›r›lmas›na ilişkin klinik yaklaş›m›n temelini oluştururlar.

B hücre gelişimi kemik ili¤inde ve periferik lenfoid do- kularda, lenf dü¤ümlerinde ve dalakta gerçekleşir. B hücre ge- lişiminin evreleri T hücrelerinde oldu¤u kadar iyi tan›mlan- mam›şt›r ve hücreler devaml›l›k gösteren bir de¤işimle son evre olan plazma hücresine dönüşürler. Antikor üretimi d›- ş›nda B hücreleri antijen sunucu hücre olarak da görev ya- parlar. Bu hücreler çevredeki antijenlerin yerini belirleyip on- lar› işlemden geçirdikten sonra makrofajlar›n yapt›¤› gibi ba-

¤›ş›kl›k sisteminin başka hücrelerine sunarlar. Bu hücrelerin gelişimi ve işlevi düzenleyici T hücrelerinin kontrolü alt›nda-

 

d›r. O yüzden, ba¤›ş›kl›k sistemi bozuklu¤una ba¤l› bir hasta- l›kla karş›laş›ld›¤›nda B hücrelerinden mi, yoksa T hücrelerin- den mi kaynakland›¤›n›n anlaş›lmas› zor olabilir, çünkü bu iki sistem birbirinin içine geçmiştir.

Ba¤›ş›kl›k A¤›

“Ba¤›ş›kl›k a¤›” ba¤›ş›kl›k sistemi bozukluklar› ile ilgili önemli bir kavramd›r. Ba¤›ş›kl›k sisteminin hücreleri dahili bir antijen (yani vücudun kendisinin bir bileşeni) ile harici bir antijen (bir mutasyon veya transplantasyon sonucunda ortaya ç›kan bir patojen veya molekül) aras›nda temel bir ayr›m yap- mazlar. Ba¤›ş›kl›k hücreleri vücutta proteinler, karbonhidrat- lar ve daha az oranda lipidler de dahil olmak üzere bütün kimyasal yap›lar› tan›rlar. Buna ba¤›ş›kl›k hücrelerinin kendi bileşenleri ve ürünleri de dahildir. Fakat “ba¤›ş›kl›k a¤›”: ken- di-antijenlerini tan›yan hücrelerin bask›land›¤›, fakat ortadan kald›r›lmad›¤›, yabanc› antijenleri tan›yan hücrelerin de uya- r›ld›¤›, fakat bask›n hale gelmelerine izin verilmedi¤i bir sis- tem olarak dengelenmiştir. Bu nedenle, ba¤›ş›kl›k sistemi bir- birinin içine geçmiş geribildirim sistemleri taraf›ndan kontrol edilen dengeli bir pozitif ve negatif etkileşim a¤› olarak kabul edilebilir (Şekil 20-1).

Ba¤›ş›kl›k a¤›n› kontrol eden ilkeleri anlamam›za ve işlevi ile ilgili baz› net örnekleri bilmemize ra¤men, tam olarak tarif edilmesi oldukça karmaş›kt›r. Otoimmunite, ba¤›ş›kl›k sistemi- nin gerekli, hatta kritik bir parças›d›r. Normal dengenin bozul- mas›, yani kontrolsüz bir otoimmunitenin ortaya ç›kmas›, hüc- relerin yabanc› bir antijeni tan›ma yetene¤inin bask›lanmas› ve- ya bir ya da daha fazla say›da lenfosit klonunun kontrolsüz ço-

¤almas› durumunda hastal›klar ortaya ç›kar. Bununla birlikte, hastal›klarla ilgili olarak “çok fazla supresör hücre varl›¤›” ya da “ çok az yard›mc› hücre varl›¤› “ gibi basit aç›klamalar yap›lma- s› büyük kuşkuyla karş›lan›r, çünkü bunlar ba¤›ş›kl›k işlevi bo- zuklu¤unun tam klinik görünümünü temsil etmezler.

 

 

21

 LENFOPEN‹ VE BA⁄I?IKLIK YETERS‹ZL‹⁄‹

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

Y

 irmi üç yaş›nda bir kad›n tekrarlayan sinüzit epizodla- r›, 17 yaş›nda geçirilmiş bir pnömokok pnömonisi öy- küsü ve bir y›ldan uzun süredir devam eden kronik pro- düktif öksürük yak›nmas› ile başvurmuş olup, birkaç kez antibiyotik kullanm›ş olmas›na ra¤men öksürü¤ünün geç- medi¤ini belirtmektedir. Hasta son 6 ay içinde 5 kilo kay- betmiş olup, kendisini kronik olarak hasta hissetmekte- dir. Son dört y›l içinde en az 5 farkl› erkekle korunmas›z

cinsel birlikteli¤i oldu¤unu belirtmektedir.

Fizik muayenesinde ateşi oldu¤u saptanan hastan›n ya- şam belirtileri normaldir, fakat d›ş görünüşünden beslen- mesinin ve genel durumunun bozuk oldu¤u anlaş›lmaktad›r. Boyunda ele gelen, hafifçe büyümüş a¤r›s›z lenf dü¤ümleri saptanm›ş ve hepatomegalinin eşlik etmedi¤i bir splenome- gali tespit edilmiştir. Oskültasyonda her iki akci¤erin alt k›- s›mlar›nda belirgin ronkus ve raller duyulmuş, plevra s›v›- s› veya konsolidasyon lehinde bulgu saptanmam›şt›r. El par- maklar›nda hafif çomaklaşma mevcuttur. Rutin tam kan sa- y›m› yap›lm›ş ve akci¤er grafisi çekilmiştir.

 

Tam kan say›m›: Hematokrit - %33/Hemoglobin - 11 g/dL MCV - 93fL      MCH - 31 pg                   MCHC - 33 g/dL

Lökosit say›s› - 10,900/μL

Lökosit formülü: Nötrofiller - 7,500/μL

Lenfositler - 2,450/μL Monositler - 850/μL Eozinofiller - 100/μL Trombositler - 35,000/mL

Akci¤er grafisi - Her iki alt lobda nonspesifik skarlar. Konsolidasyon ve plevra s›v›s› yok.

Sorular

Hastan›n öyküsü ve fizik muayenesi belirli bir tan›y› düşündürmekte midir?

Tam kan say›m›nda hangi anomaliler bulunmaktad›r?

Başka hangi tetkikler istenmelidir?

 

Uyarlanabilir (T ve B hücreleri) ve do¤uştan gelen (NK hüc- releri, makrofajlar ve miyeloid efektör hücreler) ba¤›ş›kl›k bileşenlerinden oluşan ba¤›ş›kl›k sistemi (Şekil 20. Bölüm) dikkatle dengelenmiş ve karş›l›kl› etkileşimlerin söz konu- su oldu¤u bir sistemdir, bu nedenle ba¤›ş›kl›k işlevinin her- hangi bir bozuklu¤u patojenlere karş› savunman›n bozul- mas›, otoimmunite ve artm›ş bir malignite riski ile ilişkili olabilir.

Yap›sal ve primer ba¤›ş›kl›k yetersizlikleri, ço¤unluk- la süt çocuklar›n› etkileyen görece nadir bozukluklard›r. ‹n- san ba¤›ş›kl›k yetersizli¤i virüsü (HIV) enfeksiyonunun orta- ya ç›kmas›ndan beri edinsel ba¤›ş›kl›k yetersizli¤i daha

 

bask›n bir konuma gelmiştir. HIV tan›s› ve onunla ilişkili ya- şam› tehdit eden komplikasyonlar›n (AIDS) tedavisi t›bb›n bir çok alan›n›n başl›ca u¤raşlar›ndan biri haline gelmiş olup, buna hematoloji de dahildir. Edinsel ba¤›ş›kl›k yetersizli¤i durumuna ilişkin erken ipuçlar›ndan biri mutlak lenfopeni gelişimidir. Bununla birlikte, hastalarda normal, hatta yüksek lenfosit say›s› varl›¤›nda bile derin ba¤›ş›kl›k bozukluklar› bulunabilir.

NORMAL LENFOS‹T K‹NET‹⁄‹

Lenfosit gelişim yollar› 20. Bölümde ayr›nt›l› olarak ele al›n- m›şt›r. Lenfositler kemik ili¤indeki öncül hücrelerden köken

 

BÖLÜM 22 / KRON‹K LENFOS‹T‹K LÖSEM‹ VE

D‹⁄ER LÖSEM‹K LENFOPROL‹FERAT‹F HASTALIKLAR                                            269

 

Bat› ülkelerinde en çok görülen lenfoproliferatif bozukluk B hücreli kronik lenfositik lösemidir (KLL). Bununla birlikte, kendisini lösemik bir bileşenle belli eden ve KLL’den ay›rt edilmesi gereken di¤er baz› lenfoproliferatif bozukluklar da vard›r. Çeşitli lenfoproliferatif bozukluklar›n anlaş›lmas› ve teşhis edilebilmesi için 20 ve 21. bölümlerde tan›mlanan nor- mal lenfosit alt kümelerinin bilinmesi gerekir.

B HÜCREL‹ KRON‹K LENFOS‹T‹K LÖSEM‹

B hücreli KLL’nin tipik olarak uzun bir seyri vard›r ve o yüz- den lenfoproliferatif bozukluklar›n en az “malign” olan› ola- rak kabul edilir. B hücreli KLL hemen her zaman yaşl› eriş- kinlerde görülür (ortanca yaş 65-68; hastalar›n %90’› 40 ya- ş›n üzerindedir). KLL çeşitli toplumlarda farkl› genetik ve çevresel etkiler ile ilişkilidir. Amerika Birleşik Devletlerin- de beyaz ›rka mensup erkek ve kad›nlarda KLL insidans› s›- ras›yla 5 ve 2.5: 100,000’dir. Buna karş›l›k, B hücreli KLL Asya kökenlilerde (uzun y›llar önce ABD’ye göçmüş olanlar da dahil) çok enderdir. Yeni çal›şmalarda KLL’deki klonal B hücre ço¤almas›n›n başlat›lmas›nda etkili olan genetik fak- törlerle günümüze de¤in tan›mlanamam›ş olan çevresel fak- törler aras›ndaki etkileşimler araşt›r›lm›şt›r. Avrupa toplum- lar›nda, KLL klonlar›ndaki immunglobulin genlerinin de¤iş- ken (variable-V), çeşitlilik (diversity-D) ve ba¤lanma (joi- ning- J) bölgelerinin rekombinasyon süreci esnas›nda seçi- len de¤işken a¤›r zincir (IgVH) genlerinin do¤as›n›n, özgül poliklonal hücrelerde s›kl›kla saptanan IgVH’lerden farkl› ol- du¤u gösterilmiştir.

KLL’nin başl›ca klinik belirtisi dolaş›mdaki lenfosit say›-

s›n›n artmas›d›r. KLL hastalar›nda, çok hafiften yo¤un tutu- luma kadar de¤işen derecelerde lenfadenopati bulunabilir. Lenfosit belirteçi incelemeleri giderek daha yayg›nlaşt›¤›n- dan KLL art›k daha erken teşhis edilebilmekte ve daha genç hastalarda da saptanabilmektedir. Gerçekte, di¤er yönlerden normal olan, kan say›mlar› normal s›n›rlarda olan (<5,000 lenfosit/mL) 40 yaş üzeri bireylerin %3-4’ünde, 60 yaş üzeri bireylerin ise %5.1’inde B hücreli KLL’nin karakteristik yü- zey belirteçlerine (CD19, CD20 ve CD5 pozitif) sahip olan ufak klonal B hücre topluluklar› saptanabilmektedir. KLL hastalar›n›n ailelerinde, dolaş›mdaki ufak monoklonal KLL B hücre toplulu¤u s›kl›¤›n›n daha da yüksek olmas› (~%13), kal›tsal bir yatk›nl›¤› düşündürmektedir. Fakat bu durum aile üyeleri aras›nda gerçek klinik hastal›k insidans›nda kar- ş›laşt›r›labilir bir art›ş meydana gelmesiyle sonuçlanmaz. Tekrarlayan antijenik uyar› gibi di¤er bir uyar›n›n da varl›¤› gereklidir.

KLL ile küçük hücreli lenfositik lenfoma aras›ndaki ay›r›m büyük ölçüde semantiktir. Dolaş›mda belirgin lenfosit art›ş› olup, daha az lenfadenopatisi olan hastalar KLL hastas› olarak de¤erlendirilirken, belirgin lenfadenopati ve/veya mo- noklonal CD19+ CD5+ B hücreli tümör kütlesi ve normale ya- k›n bir lökosit say›s› saptanan hastalar da küçük hücreli len- foma hastas› olarak belirlenirler. Lenf dü¤ümü biyopsisinde “küçük hücreli” veya “ diffüz iyi farkl›laşm›ş” lenfositik lenfo- ma görülür (bkz. 23. Bölüm). Fakat, lenfosit say›s› normal ol- sa bile, bu tip hastalarda dolaş›mda CD19+ CD5+ lenfoma

 

hücreleri saptanabilir ve böylece onlarda küçük hücreli lenfo- ma/KLL bulundu¤u söylenebilir. Klinik aç›dan, doku lenfo- mas› olan hastalarla yaln›zca kronik lösemisi olan hastalar ara- s›nda az fark vard›r ve bunlar ayn› hastal›¤›n farkl› ortaya ç›- k›ş biçimleri olarak kabul edilmelidirler.

KLL önemli immunolojik ve hematolojik anomalilerle de ortaya ç›kabilir. En s›k görülen tablo B veya T hücre köken- li ba¤›ş›kl›k yetersizli¤i olup, tekrarlayan enfeksiyonlar, oto- immun hemolitik anemi veya trombositopeni ve daha nadiren de saf eritrosit aplazisi ile sonuçlanabilir. O yüzden, bu tip bo- zuklu¤u olan hastalarda ay›r›c› tan›da KLL akla gelmeli ve kan say›mlar› ve lenfosit belirteçlerinin yard›m›yla do¤rulanmal› veya d›şlanmal›d›r. Dolaş›mdaki lenfosit say›s› normal olup, bu hücrelerin büyük ölçüde KLL hücreleri oldu¤u hastalarla karş›laş›lmas› nadir de¤ildir.

Klinik Özellikler

B hücreli KLL s›kl›kla di¤er yönlerden asemptomatik bir bi- reyde yap›lan rutin kan say›m› neticesinde ortaya ç›kar›l›r. B hücreli KLL hastalar›nda halsizlik, kolay yorulma, kilo kayb› ve gece terlemesi gibi özgül olmayan semptomlar da bulu- nabilir. Semptomlar genel tümör yüküyle korelasyon gösteri- yor gibi görünmektedir. Semptomatik hastalarda fizik muaye- nede hemen daima yayg›n lenfadenopati, splenomegali ve ba- z› olgularda tonsil büyümesi saptan›r. Lenf dü¤ümleri tipik olarak a¤r›s›z , çok say›da , hafif-orta derecede büyümüştür, palpe edilebilen bütün bölgelerde saptanabilirler ve çevre do- kuya yap›ş›k de¤ildirler. KLL daha agresif bir form olan bü- yük hücreli lenfomaya (Richter dönüşümü) dönüşmedi¤i sü- rece, önemli lenf dü¤ümü büyümeleri bile bas› semptomlar›- na neden olmazlar.

Dolaş›mdaki B hücre say›s› art›ş› klinik görünümle ko-

relasyon göstermez. Ço¤u KLL hastas› dolaş›mda büyük miktarlarda lenfosit bulunmas›na ra¤men semptomsuzdur. Lenfositoz 100,000-300,000/mL düzeyinde olsa bile hiçbir zaman mikrodolaş›msal lökostaza yol açmaz ve di¤er hema- topoetik hücre serilerinin üretimini etkilemez. Anemi, trombositopeni ve nötropeni daha çok hastal›¤›n kemik ili-

¤inde ilerlemesi, otoimmun komplikasyonlar, hipersple- nizm veya tedavinin yan etkileri gibi faktörlere ba¤l› olarak ortaya ç›kar.

B hücreli KLL hastalar›nda ba¤›ş›kl›k yetersizli¤inin semptomlar› da ortaya ç›kabilir. Hastalar›n yar›s›ndan ço-

¤unda görülebilen hipogamaglobulinemi bakteriyel pulmo- ner enfeksiyonlar›n oluşmas›yla sonuçlanabilir. T hücre ek- sikli¤i daha çok tedavinin bir sonucudur ve viral ve f›rsatç› enfeksiyon riskinde art›şla birliktedir (bkz. 21. Bölüm). KLL’de, otoimmun trombositopeni, Coombs pozitif hemo- litik anemi ve saf eritrosit aplazisi gibi otoimmun belirtiler de s›k görülür.

Laboratuvar incelemeleri

B KLL’nin do¤ru tan›s› tam kan say›m›, kemik ili¤i ince- lemesi ve B hücrelerinin ak›m sitometri ile (flow cyto- metry) fenotiplendirilmesi ile koyulur. Tipik kan say›m› kal›b›nda dolaş›mdaki olgun görünümlü lenfosit say›s›n›n 5,000/mL’nin üzerine yükselmiş oldu¤u, eritrosit, granülo- sit ve trombosit say›lar›n›n etkilenmemiş veya çok az etki-

 

 

HODGK‹N DI?I LENFOMALAR

 

23

 

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

K›rk alt› yaş›nda bir erkek son zamanlarda sol koltuk al- t›nda fark etti¤i a¤r›s›z bir kütlenin de¤erlendirilmesi is- te¤iyle başvurmuştur. Hasta bu kütlenin son üç hafta içinde giderek büyüdü¤ünü belirtmekteydi. Kilo kayb›, ateş veya titreme tarif etmeyen hasta kendini iyi hisset- mekteydi ve geçirilmiş bir hastal›k, hematolojik bir has- tal›¤a ilişkin aile öyküsü mevcut de¤ildi.

Fizik muayenede hastan›n belirtti¤i 5-6 cm çap›ndaki kütleye ek olarak, her iki koltuk alt›nda ve boyunda 1-2 cm büyüklü¤ünde çok say›da lenf dü¤ümü saptanm›şt›r.

 

Lenf dü¤ümleri a¤r›s›z, serbest olarak hareket ettirilebi- len ve lastik k›vam›nda idi. Hepatosplenomegali ve ele gelen abdominal kütle saptanmam›şt›r; alt ekstremiteler- de bilateral gode b›rakan ödem mevcuttur.

Hastan›n tam kan say›m› tamamen normaldir; kan yaymas›nda anormal hücre saptanmam›şt›r.

Soru

Hangi tan›sal işlemlerin yap›lmas› gereklidir?

 

Hodgkin d›ş› lenfomalar (HDL) B veya T hücrelerinin ma- lin proliferasyonu ile nitelenen hastal›klard›r. Klinik aç›- dan, lenfomalar genel olarak lenfoid sistemin (lenf dü¤üm- lerinin, Waldeyer halkas›n›n, dalak, kan ve kemik ili¤inin) tümörleri olarak ortaya ç›karlar. Fakat lenfositler do¤alar› gere¤i heterojen olduklar›ndan ve bütün anatomik bölgele- re erişebildiklerinden HDL’lar merkezi sinir sistemi de da- hil olmak üzere bütün organlar› tutabilirler. Klinik ve pato- lojik evrelendirme sistemlerindeki gelişmelere paralel ola- rak, spesifik NHL’nin kesin tan›s› ve hastal›¤›n seyrinin öngörülebilmesi konusunda da büyük gelişmeler kayde- dilmiştir. Bu gelişmeler etkin tedavinin planlanabilmesini de mümkün k›lm›şt›r.

Lenfoma oluşumunun zemininde yatan etiyolojik meka- nizmalar henüz bütünüyle anlaş›lamam›şt›r. Radyasyon, kim- yasal maddeler, human T cell lymphotrophic virus type

 

[HTLV-1], hepatit C [HCV], Epstein-Barr virüsü gibi virüsler ile Helicobacter pylori ve Campylobacter jejuni gibi bakterileri kapsayan çevresel faktörler birçok HDL alt tipinde belirgin bir rol oynamaktad›rlar. Bu durum en iyi HDL’lerde gözlemlenen tekrarlayan genetik anomaliler (protoonkojenler, sinyal iletim faktörleri, hücre döngüsü düzenlemesi ve apoptoz yollar›n› il- gilendiren translokasyon ve mutasyonlar) yard›m›yla gösteri- lebilir. Epigenetik faktörler HDL’da neredeyse kesin olarak bir di¤er önemli etiyolojik mekanizmad›r. ‹nsidans›n artmas›, ba-

¤›ş›kl›k yetersizli¤i durumlar›yla ilişkili olmalar› ve tedavideki gelişmeler lenfomalarda kesin tan›n›n ve etkili tedavinin öne- mini art›rm›şt›r. Son yirmi y›l içinde insidans iki kat›n üzerin- de artm›şt›r ve bu yaln›zca AIDS ile ilişkili B hücreli lenfoma- lara de¤il, muhtemelen çevresel kimyasal madde maruziyeti- nin artmas›na da ba¤l›d›r.

 

280       KISIM II / LÖKOS‹T BOZUKLUKLARI

HDL’ler genel olarak tedaviye çok iyi yan›t verirler ve ço¤u olguda hekim hastas›na hem daha uzun bir sa¤kal›m sü- resi hem de daha iyi yaşam kalitesi sunabilmektedir. Ancak agresif HDL’li hastalarda tam kür sa¤lanabilirken, yavaş seyir- li HDL’li hastalarda uzun bir sa¤kal›m süresine ra¤men hiçbir zaman tam kür sa¤lanamamaktad›r.

Lenfoma hücreleri dolaş›ma geçerek yaln›z lenfoid or- ganlara de¤il vücudun her yerine herhangi bir bulgu verme- den ulaşabildi¤inden, evrelendirme, remisyon ve nüks kav- ramlar› solid tümörlere k›yasla çok daha zor olmaktad›r. Lenfoma hücreleri giderek daha hassas yöntemlerle tes- pit edilebildi¤inden, önceden bölgesel hastal›¤› oldu¤u düşünülen bireylerde s›kl›kla vücudun başka yerlerinde de bulunabildikleri gösterilebilmektedir. Benzer şekilde, ola-

¤an kullan›lan kriterlere göre tam remisyonda olduklar› dü- şünülen hastalarda s›kl›kla lenfoma hücreleri tespit edile- bilmektedir. HDL bazen remisyon ve aktivasyon dönemle- rinin izlendi¤i bir seyir gösterebilmektedir. Bu hastalar ge- nellikle, hafif şikayetlerin bile ilerleme veya nükse işaret ediyor olabilece¤i kuşkusuyla, büyük bir dikkatle takip edilmelidirler.

TANI

HDL tan›s› lenfoid dokular›n normal yap›s›n› bozan veya len- foid olmayan dokular› istila eden ya da bunlar›n her ikisini de gerçekleştiren klonal lenfoid hücrelerin tespit edilmesine da- yan›r. Lenfoman›n erken evrede teşhis edilmesi ise daha güç olabilir. Tek bir lenfositin yaln›zca morfolojisine bak›larak malin olarak tan›mlanmas› zordur olas›l›kla da imkans›zd›r, çünkü normal lenfositler normal immün cevab›n oluşumu sü- recinde ço¤alma ve farkl›laşma sürecinde maliniteyi taklit edebilen morfolojiye sahip olabilirler. Reaktif bir lenf dü¤ü- münde malin lenfoma hücrelerine benzeyen aktive lenfositler bulunurlar.

Bu nedenle, lenfoman›n kesin tan›s›n›n koyulabilmesi için morfolojiyi oluşturan büyük bir hücre alan›n› göstermeye ye- tecek miktarda doku biyopsisinin al›nmas› gerekir. Kan, ke- mik ili¤i, vücut s›v›s› ve aspirat örneklerinin sitolojik incele- meleriyle lenfoma varl›¤›ndan kuşkulan›labilir, fakat tan›dan emin olabilmek için hekimin tutulan lenfoid doku veya di¤er dokulardan iyi bir cerrahi biyopsi al›nabilmesi her türlü çaba- y› göstermesi gerekir. Biyopsi için uygun çok say›da bölge mevcutsa, kas›k ve koltuk alt› gibi s›kl›kla normal reaktif lenf dü¤ümlerinin bulundu¤u bölgelerden kaç›n›lmas› gerekir. Patoloji uzman›na kesin tan› için gereken örnekleri sa¤layabil- mek amac›yla patolojik tan›da her zaman ilk planda cerrahi biyopsi düşünülmelidir.

Klonaliteyi saptamaya yönelik immunolojik ve gene- tik testlerin kullan›ma girmesiyle birlikte kemik ili¤i ve kan gibi birçok yerde klonal ve immunfenotipik aç›dan anormal lenfositlerin saptanmas›yla kuvvetle lenfoma tan›- s›na yönelinebilir, fakat klonalite mutlaka maliniteyi kan›t- lamaz ve tek baş›na prognozla ilgili bilgi sa¤lamaz. O yüz- den yaln›z bu kriterlere dayanan bir tan› kuşkuyla karş›lan- mal› ve mümkünse doku düzeyinde do¤rulanmas› sa¤lan- mal›d›r.

 

SINIFLANDIRMA

Hodgkin d›ş› lenfomalar›n s›n›fland›r›lmas›n› sa¤lamak ve te- davisine rehberlik etmek üzere y›llar içerisinde Rappaport, Lukes-Collins, Lennert ve son olarak da International Wor- king Formulation gibi çeşitli lenfoma s›n›fland›rmalar› gelişti- rilmiştir. Bu sistemler neredeyse tamamen morfolojik kriterle- re dayan›rlar. Working Formulation’da farkl› olarak, çeşitli lenfomalar klinik davran›şlar›na göre düşük, orta ve yüksek dereceli olarak s›n›fland›r›lm›şt›r. ‹mmunolojik ve genetik özelliklerin dahil edilmesiyle daha iyi tan›mlamalar›n yap›l- mas› ve yeni belirteçlerin eklenmesi sa¤lam›ş olup, Gözden Geçirilmiş Avrupa Amerika S›n›flamas› (Revised European American Classification- REAL) son olarak da Dünya Sa¤l›k Örgütü (WHO) s›n›flamas› yap›lm›şt›r. Dünya Sa¤l›k Örgütü s›n›flamas› Tablo 23-1’de özetlenmiştir.

 

TABLO 23-1 • Lenfoma s›n›fland›rmas›

 

B Hücreli Neoplaziler

T Hücreli ve NK Hücreli Neoplaziler

Öncül B Hücre Neoplazileri

Öncül T Hücreli Neoplaziler

B lenfoblastik lösemi/lenfoma

T lenfobastik lösemi/lenfoma

Blastik NK/T lenfoma

Olgun B hücreli neoplaziler

Olgun T hücreli neoplaziler

KLL/küçük lenfositik lenfoma

T hücreli prolenfositik lösemi

B hücreli prolenfositik lösemi

T hücreli büyük granüler

Lenfoplazmositik lenfoma

lenfositik lösemi

Splenik marjinal zon lenfomas›

Agresif NK hücreli lösemi

Tüylü hücreli lösemi

Erişkin T hücreli lenfoma/lösemi

Plazma hücreli miyelom

Ekstranodal NK/T hücreli

Kemikte soliter plazmositom

lenfoma, nazal tip

Kemik d›ş› plazmositom

Enteropati-tip T hücreli lenfoma

Ekstranodal marjinal zonda

Hepatosplenik T hücreli lenfoma

Mukoza ile ilişkili dokunun

Deri alt› pannikülit benzeri

B hücreli lenfomas› (MALT)

T hücreli lenfoma

Nodal marjinal zon B-hücreli

Mycosis fungoides

lenfoma

Sezary sendromu

Folliküler lenfoma

Anaplastik T hücreli primer

Mantle hücreli lenfoma

deri lenfomas›

Diffüz büyük B hücreli lenfoma

Periferik T hücreli lenfoma,

Mediastinal (timik) büyük

belirlenmemiş

B hücreli lenfoma

Anjioimmunoblastik T hücreli

‹ntravasküler büyük B hücreli

lenfoma

lenfoma

Malin potansiyeli belirsiz

Primer efüzyon lenfoma

Burkit lenfoma/lösemi

Malign potansiyeli belirsiz B hücre ço¤almalar›

Malign potansiyeli belirsiz T hücre ço¤almalar›

Lenfomatoid granülomatoz Transplantasyon sonras›

lenfoproliferatif bozukluk, polimorfik

Lenfomatoid papüloz

 

 

HODGKIN LENFOMA

 

24

 

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

Y

 irmi alt› yaş›ndaki erkek birkaç ay önce boynunda fark etmiş oldu¤u bir kütle nedeniyle başvurmuştur.

Bu kütle önceleri gerilemiş ve hasta yeniden büyümeye başlayana kadar onu göz ard› etmiştir. Son birkaç hafta- d›r gece terlemeleriyle uyanan hasta bir neden olmaks›- z›n üç kilo kaybetmiştir.

T›bbi öyküsü ve aile öyküsü özelliksizdir. Son beş y›l içinde iki arkadaş›nda Hodgkin lenfoma teşhis edilmiş ol- mas› kendisinde de kayg› uyand›rm›şt›r.

 

Fizik muayenede servikal bölgede lastik k›vam›nda, serbestçe hareket ettirilebilen 3 cm çap›nda a¤r›s›z bir lenf dü¤ümü saptanm›şt›r. Bunun d›ş›nda fizik muayene özelliksiz bulunmuştur.

Soru

Hangi işlemler ve laboratuvar tetkikleri gereklidir?

 

Hodgkin lenfoma birçok yönden bütün hematolojik malini- telerin tan› ve tedavisi için bir model oluşturan farkl› bir len- foma türüdür. Hodgkin lenfoman›n nedenleri halen büyük ölçüde bilinmemesine ra¤men, kemoterapi ve radyoterapide- ki gelişmeler sayesinde önceleri ölümcül olan bu hastal›k ar- t›k büyük ölçüde iyileştirilebilmektedir. ‹lk büyük ilerleme bu hastal›¤›n ›ş›nlamaya duyarl›l›¤›n›n ve lenfoid sistemde özgün bir biçimde ad›m ad›m ilerledi¤inin fark edilmesi ile gerçek- leşmiştir. Bu da yaln›zca tutulan lenf dü¤ümlerinin de¤il komşu bölgelerdeki lenf dü¤ümlerini de kapsayan geniş alan- lar›n ›ş›nland›¤› başar›l› radyoterapi stratejilerinin tasarlanma- s›n› sa¤lam›şt›r ve o yüzden de do¤ru evrelendirmenin büyük önem taş›d›¤› anlaş›lm›şt›r. Daha sonralar› kemoterapi rejim- lerinin yayg›n hastal›kta bile şifa sa¤layabildikleri kan›tlan- m›şt›r. Bundan başka bu iki tedavi birleştirilerek toksisiteleri azalt›labilmiştir. Bu tedavi rejimleri kullan›ma girmeden önce Hodgkin lenfomas› olan hastalar›n %90’› 2-5 y›l içinde kaybe- dilirken, günümüzde %85-90’› modern tedavilerle şifaya ka- vuşturulabilmektedir. O yüzden, Hodgkin lenfoma bir mali- nitede şifaya götüren en iyi stratejik yaklaş›m örneklerinden biridir.

Hodgkin lenfoma olan hastalar›n ço¤u art›k tedavi edile- bildi¤inden, tedavilerin uzun süreli toksisiteleri daha fazla

 

mercek alt›na al›nmaya başlam›şt›r (özellikle uzun vadeli vasküler toksisite ve kardiyotoksisite ile ikincil malinite ge- lişimi). Bu tip sekeller yüksek etkinli¤in düşük toksisite ile birlikte oldu¤u ve genç erişkinlerde do¤urganl›¤›n korun- mas›n› sa¤layan yeni tedavi rejimlerinin aranmas›na yol aç- m›şt›r. Bu aray›şta dikkat edilmesi gereken ön önemli nokta tabii ki hastal›¤›n iyileştirilebilirli¤inde bir azalmaya yol aç›l- mamas›d›r.

Hodgkin lenfoman›n (HL) insidans› çevresel faktörler, sosyal durum, enfeksiyon etkenleri ve genetik yatk›nl›k gibi bir çok etmenle ilişkilendirilmiştir. HL erkeklerde biraz daha s›kt›r ve ailelerde, insan topluluklar›nda ve okullarda yo¤un- laşabildi¤inin gözlemlenmiş olmas› enfeksiyöz bir etkeni dü- şündürmektedir. Ayr›ca bu hastal›k gelişmiş ülkelerde daha s›k görülmektedir. Enfeksiyöz mononükleoz geçirmiş olan veya Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonu geçirmiş oldu¤u- na dair olumlu test sonucu olan bireylerde Hodgkin lenfoma- s› riski 3 kez artm›şt›r. Mesleki olarak kimyasal maddelere maruz kalan veya immün yetersizli¤i olan bireyler aras›nda da insidans artar. Tek yumurta ikizleri üzerinde yap›lan araş- t›rmalar, HL’ye genetik yatk›nl›¤a henüz tan›mlanmam›ş olan çevresel veya enfeksiyöz süreçlerin eklenebildiklerini düşün- dürmüştür.

 

 

PLAZMA HÜCRES‹ BOZUKLUKLARI

 

26

 

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

A

 ltm›ş beş yaş›nda bir erkek hasta 1 ayd›r devam eden ve zorlama sonucunda ortaya ç›kan bel a¤r›s› yak›n- mas› ile başvurmuştur. ‹stirahat etmesine ve a¤r› kesici almas›na ra¤men a¤r›s› geçmemiştir. Geçmişte de bu tip bel a¤r›lar› olmuş olan hasta genel sa¤l›k durumunun iyi oldu¤unu belirtmiştir. Fizik muayenesinde nörolojik bul- gu saptanmayan hasta halsizli¤inin artt›¤›n› ve bunu iler- leyen yaş›na ba¤lad›¤›n› ifade etmiştir. Konjunktivalarda

solukluk d›ş›nda muayene bulgular› normaldir.

Tam kan say›m›: Hematokrit - %31/Hemoglobin - 10.1 g/dL MCV - 90 fL        MCH - 32 pg                    MCHC - 31 g/dL

Lökosit say›s› - 85,00/mL Trombosit say›s› - 230,000/mL

Lökosit formülü - normal

YAYMA MORFOLOJ‹S‹

Normokromik, normositik eritrositler, belirgin rulo oluşumu ve lam üzerinde belli belirsiz mavimsi arka plan.

 

Sorular

Bu olgunun hangi özellikleri onu rutin bir bel a¤r›s› de¤erlendirmesinin d›ş›na taş›r?

Başka hangi de¤erlendirmelerin yap›lmas› endikedir?

 

Plazma hücreleri B lenfosit hücre dizisinin en son farkl›laşm›ş hücreleridir. Bu hücrelerin bütün enerjilerini ve sentez kapa- sitelerini tek bir antikor proteinini üretmeye yönlendirmiş olan hücresel fabrikalar olduklar› düşünülmektedir. Plazma hücreleri normalde bölünme yetene¤ine sahip de¤ildir ve ola- s›l›kla birkaç haftay› aşmayan nispeten s›n›rl› bir yaşam süre- leri vard›r. Bu hücreler yo¤un olarak lenf dü¤ümlerinin me- düller kordonlar›nda ve daha aza olarak kemik ili¤inde geli- şirler. Farkl› morfolojileri sayesinde kemik ili¤inde kolayl›kla tespit edilebilirler (Şekil 26-1).

 

Bazen plazma hücresi diskrazileri olarak da adland›r›lan plazma hücresi bozukluklar› terimi önemi bilinmeyen mo- noklonal gammopati (ÖBMG), Waldenström makroglobuli- nemisi (WM), amiloidoz ve multipl miyelom (MM) gibi çeşit- li hastal›klar› kapsar. Plazma hücrelerinin en s›k görülen ma- linitesi, kemik ili¤inde gelişerek osteolitik lezyonlara yol açan ve kan ve idrar belirtilerine yans›yan monoklonal immunglo- bulin bileşenleri üreten malin hücrelerin bulundu¤u multipl miyelomdur.

 

 

27

 MONOS‹T- MAKROFAJ BOZUKLUKLARI

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

K

 ›rk beş yaş›nda bir erkek hasta buzda kay›p düştük- ten sonra femur boynunda meydana gelen patolojik k›r›k nedeniyle kendisini tedavi eden ortopedi uzman› ta- raf›ndan sevk edilmiştir. K›r›k oluştu¤unda çekilen rönt- gen filmlerinde uzun kemiklerin uç k›s›mlar›nda ters bir Erlenmeyer tüpüne benzeyen bir anomali görülmektedir. Aşkenazi Musevisi olan ve ailevi bir hastal›k öyküsü vermeyen hasta di¤er yönlerden sa¤l›¤›n›n iyi oldu¤unu

ifade etmiştir.

Fizik muayenede, büyümüş olan dalak kaburga kav- sinin birkaç santim alt›nda ele gelmekte olup, hepato-

 

megali de saptanm›şt›r. Di¤er muayene bulgular› nor- maldir.

Trombosit say›s›ndaki orta dereceli azalma (80,000/mL)

d›ş›nda tam kan say›m› da normaldir.

Sorular

Bu s›n›rl› miktardaki bilgi akla hangi tan›y› getirmekte- dir?

Hastan›n de¤erlendirilmesi için başka hangi inceleme- lerin yap›lmas› gerekir?

 

Monosit-makrofaj sistemini oluşturan olgun hücreler fagosit ve antijen sunucu hücre olarak görev yaparlar. Monosit/mak- rofaj dizisinin bozukluklar› oldukça heterojen olup, Langer- hans hücreli histiositoz, reaktif histiositoz ve lizozomal depo hastal›klar› gibi “benign” durumlar›n yan› s›ra monositik ve histiositik malign hastal›klar› da kapsarlar. Bu hastal›klar isimlendirilirken, “histiosit” terimi dokularda yerleşmiş fago- sitik hücreleri tarif etmek üzere “makrofaj” teriminin yerine kullan›lm›şt›r.

Doku makrofaj›n›n morfolojik görünümü bu hastal›klar›n ay›r›c› tan›s›nda anahtar rol oynar. Örne¤in, reaktif histiosi- toz monositoz ve makrofajlar›n enfeksiyona karş› gelişen ko- nak savunmas› çerçevesinde dokularda normal olarak oluş- turduklar›na benzer belirgin bir granülomatöz reaksiyon ile tan›mlan›r. Depo hastal›klar› karbonhidrat ve lipid y›k›m›n-

 

dan sorumlu baz› genetik enzim eksikliklerinin sonucunda ortaya ç›karlar. Bu enzim eksiklikleri olas›l›kla vücuttaki bü- tün hücreleri etkilemelerine ra¤men, karakteristik anomali y›- k›lan hücresel art›klar›n doku makrofajlar›nda birikmesidir. Doku makrofajlar›n›n primer maligniteleri oldukça nadir- dir; bu malignitelerin ay›rt ettirici özelli¤i kemik ili¤i ve doku- lar›n eritrofagositik histiositler taraf›ndan istila edilmesidir.

NORMAL MONOS‹T-MAKROFAJ S‹STEM‹

Di¤er hematopoetik hücre serilerinde oldu¤u gibi, monosit- makrofaj hücre dizisi de ortak hematopoetik kök hücreden köken al›r. Dolaş›ma kat›lacak olgun monositlerin oluşma- s›n› sa¤layan hücre farkl›laşmas› ve olgunlaşmas› granülo-

 

 

III. KISIM

Hemostaz Bozukluklar›

 

 

28

 NORMAL HEMOSTAZ

 

Normal hemostaz en iyi başl›ca bileşenlerine göre (damar du- var›, trombosit işlevi, p›ht›laşma yolu ve p›ht› inhibisyonu/li- zis) kavramsallaşt›r›l›r. Bu bileşenler kanaman›n uzamas›n› ve tromboz gelişimini önlemek amac›yla birlikte çal›ş›rlar. Damar endotelinin zedelenmesi p›ht› oluşumunun güçlü bir uyar›c›s›- d›r. Hücresel ve protein bileşenler taraf›ndan gerçekleştirilen bölgesel bir süreç olan hemostaz damarsal devaml›l›ktaki ke- sintinin giderilmesi, kan kayb›n›n s›n›rlanmas› ve yara iyileş- mesi sürecinin başlamas› için gereklidir. Patolojik tromboz oluşumu ile sonuçlanacak kadar güçlü bir yan›t›n önlenebil- mesi için, sa¤lam endotel hücrelerinin p›ht›laşma önleyici özelli¤i, dolaş›mda etkinleşmiş p›ht›laşma faktörlerinin inhibi- törlerinin bulunmas› ve bölgesel fibrinolitik enzimler gibi kar- ş› denge sa¤lay›c› mekanizmalar›n varl›¤› gerekir. Ço¤u he- mostaz anomalisi bu p›ht›laşma sürecinde yer alan bir veya da- ha fazla ad›mdaki bozukluklar›n sonucunda ortaya ç›kar. O yüzden hemostaz fizyolojisinin anlaş›lmas› önemlidir.

DAMAR DUVARI

Damar duvar›n›n içini kaplayan sa¤lam endotel tabakas› p›h- t› oluşumunun önlenmesinde çok önemli bir rol oynar. Bu yap› öncelikle dolaş›mdaki trombositlerle yüksek tromboje- nik özellikli subendotelial ba¤ dokusu aras›nda bir bariyer gö- revi yapar. Ayr›ca, endotel hücreleri metabolik etkinlikleriyle kan ak›m›n›n, trombosit agregasyonunun ve p›ht›laşma yolu- nun düzenlenmesinde rol oynarlar. Düz kas gevşemesi ve da- mar genişlemesi aç›s›ndan önem taş›yan nitrik oksit ve pros- tasiklinin başl›ca üretim yeri endotel hücreleridir. Endotel hücre yüzeyinin zedelenmesi aş›r› bir kas kontraksiyonuna ve damar spazm›na yol açar. Bu durum kan kayb›n› durdurma- ya yönelik etkili bir reflekstir ve trombus oluşumuna zemin haz›rlar. Zarar görmüş endotel hücreleri trombosit adezyonu- nu, aktivasyonu ve agregasyonunu uyarabilme özelli¤ine sa-

 

hiptir. Endotel hücreleri damar bütünlü¤ünün bozuldu¤u bölgelerde trombosit adezyonunun önemli bir kofaktörü ola- rak görev yapan von Willebrand faktörünün de (vWF) baş- l›ca kayna¤›d›r.

Bir yaralanma bölgesine komşu olan normal endotel hüc- releri ayn› zamanda p›ht› oluşumunun s›n›rland›rlmas› aç›- s›ndan da çok önemlidir. Mikroçevredeki trombin normal en- dotel hücrelerinin prostasiklin üretimini belirgin olarak art›r- malar›na neden olur; prostasiklin ise trombosit aktivasyonu- nu ve agregasyonunu önler. Trombin ayn› zamanda endotel hücresindeki trombomoduline ba¤lan›r; trombomodulin pro- tein C’yi aktive ederek trombin oluşumunu azalt›r. Küçük da- marlarda bol miktarda trombomodulin bulundu¤undan, bu işlev mikrodamarlar›n bütünlü¤ü aç›s›ndan kritik önemde olabilir. Son olarak, başl›ca fizyolojik fibrinolitik enzim olan doku plazminojen aktivatörünün (t-PA) en önemli kayna¤› endotel hücreleridir.

TROMBOS‹T ‹ŞLEV‹

Dolaş›mda bulunan normal trombositler uzun ekseni 2-4 μm ve hacmi 5-12 fL olan uzunca bir diske benzerler. Onlar as- l›nda megakaryosit sitoplazmas›n›n parçalar›d›r. Çekirdekleri olmamas›na ra¤men, sitoplazmalar›nda aerobik metabolizma- y› sa¤layan mitokondriler, anaerobik glikoliz için glikojen de- polar› ve içerikleri p›ht›laşma aç›s›ndan önem taş›yan spesifik granüller bulunur (Şekil 28-1). Trombosit hacminin neredey- se %20’si granüllerden oluşurken, içindeki proteinlerin

%25’ini trombosit kontraksiyonu için gereken aktin ve myo- sin oluşturur.

Trombositler hücre bazl› bir hemostaz ortam› sa¤larlar. Dolaş›mdaki trombositler hasar görmüş bir damardaki suben- dotelial dokuyla temas ettikleri zaman, integrin reseptörü GPIa/IIa arac›l›¤›yla a盤a ç›km›ş olan kollajene ve ikinci bir

 

 

29

 KANAMA BOZUKLUKLARINA KL‹N‹K YAKLA?IM

 

Klinik uygulamada kanama e¤ilimli veya aş›r› kanamal› hasta- lara s›k rastlan›r. De¤erlendirme s›ras›nda hasta öyküsünün ve fizik muayenenin başl›ca unsurlar›n›n tespit edilmesi ve bunlar›n laboratuvar sonuçlar› ve tedavi seçenekleri ile bütün- leştirilmesi gerekir. De¤erlendirme s›kl›kla başka bir hastal›-

¤›n tan›s›n›n veya tedavisinin bir parças›n› (örn. cerrahi işlem s›ras›nda veya sonras›nda aş›r› kanamas› olan veya sistemik bir hastal›¤›n bir parças› olarak koagülopati gelişen bir hasta) oluşturur. O yüzden, kanama bozukluklar›na başar›l› bir şe- kilde tan› koyulabilmesi büyük ölçüde hasta baş›nda klinis- yen hekiminin yetene¤ine ba¤l›d›r.

KL‹N‹K DE⁄ERLEND‹RME

Baz› hastal›klarla kanama anomalileri aras›nda bir ba¤lant› bulundu¤undan dolay›, hastan›n klinik durumu tan›ya yöne- lik önemli bilgiler sa¤layabilir. Bu ba¤lant›lar› ayd›nlatabilme- si için klinisyen hekiminin şu verileri toplamas› gerekir:

Kim: Hastan›n yaş›, cinsiyeti, ›rk› ve ailevi anormal kana- ma öyküsüne ilişkin bilgiler önemlidir.

Ne zaman: Herhangi bir hastal›kla, travmayla, cerrahi gi- rişimle veya ilaç kullan›m› ile ilişki sorgulanmal›d›r. Ayr›- ca, kanaman›n başlama zaman› ve seyri ile ilgili ayr›nt›lar da önemlidir.

Nerede: Kanama bölgeleri (deri, mukus membranlar, gas- trointestinal sistem, solid organ, eklem, kas) tespit edil- melidir.

Ne: Kanaman›n fiziksel özellikleri (özellikle peteşiyal [ka- piller] kanamalarla purpura, ekimoz ve hematom gibi da- ha büyük damarlardan kaynaklanan kanamalar ay›rt edil- melidir) tespit edilmelidir.

Bu verilere dayan›larak kanama bozuklu¤unun sebebi- nin anlaş›lmas› mümkün olur. Hematolojik bir malinitesi olan veya yüksek dozlu kemoterapi uygulanan hastalar a¤›r trombositopeni ve mukozal kanama riski alt›ndad›r. Trombo- sit işlev bozukluklar› da mukozal kanamalara neden olabilir

 

(örn. edinsel von Willebrand hastal›¤› [vWH] ve esansiyel trombositemi). Buna karş›l›k, varfarin kullanan hastalarda K vitaminine ba¤›ml› faktörlerin üretiminde bir bozukluk bu- lunmas› beklenir. Karaci¤er hastal›¤› olan kişilerde multifak- töriyel bir eksiklik durumu ve bazen de fibrinojen yap›s›nda ve işlevinde bozukluk gelişme riski vard›r. Son olarak, a¤›r sepsis bulunan hastalarda bütün p›ht›laşma faktörlerini etki- leyen bir tüketim koagülopatisi gelişebilir.

Konjenital koagülopatilerin saptanmas› konusuna gelin- ce, komplike eden herhangi bir hastal›¤›n ve antikoagülan ilaç kullan›m›n›n söz konusu olmamas› hekimin dikkatini kal›- t›msal bir bozuklu¤a çekebilir. Bu durumda, tan›ya götüren başl›ca ipuçlar› hastan›n yaş›, cinsiyeti, ›rk›, aile öyküsü ve ka- naman›n başlang›c›na ve seyrine ait özelliklerdir.

LABORATUVAR ‹NCELEMELER‹

P›ht›laşma yolaklar›n›n de¤erlendirilmesini sa¤layan çeşitli laboratuvar testleri vard›r. Bunlardan baz›lar› (örne¤in. trom- bosit işlevleri ile ilgili olanlar) bir hematologun uzmanl›¤›n› ve bir referans laboratuvar›n›n varl›¤›n› gerektirirler. Di¤erleri ise rutin laboratuvar ortam›nda yap›labilirler. Bir p›ht›laşma bo- zuklu¤unu de¤erlendiren her hekimin rutin testleri kullanma- y› bilmesi gerekir (Tablo 29-1). Bu testler trombosit say›s›, ka- nama zaman› (KZ), tam kan trombosit fonksiyon analizi (pla- telet function analysis- PFA), protrombin zaman› (PZ), aktive parsiyel tromboplastin zaman› (aPTZ), trombin zaman› (TZ), spesifik faktör ve faktör inhibitörü testleri (kar›şt›rma incele- meleri dahil), fibrinojen konsantrasyonu ve y›k›m ürünleri ve trombolizi düzenleyen proteinlerin (örn. a2-antiplazmin) dü- zeylerinin tayinidir.

Trombosit Say›s›

Optik veya impedans yöntemleri kullanan modern hücre sa- y›m› cihazlar› çok düşük olsa bile trombosit say›s›n› do¤ru olarak belirleyebilmektedir. Hücre say›m cihazlar› a¤›r trom-

 

 

32

 TROMBOS‹T ‹?LEV BOZUKLU⁄U VE VON

WILLEBRAND HASTALI⁄I

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

Y

 etmiş alt› yaş›nda bir erkek, düştükten birkaç saat sonra başlayan ve giderek şiddetlenen bir baş a¤r›s› yak›nmas›yla başvurmuştur. T›bbi özgeçmişinde hiper- tansiyon, koroner arter hastal›¤› ve 4 y›l önce geçirilmiş bypass operasyonu öyküsü vard›r. Kolesterol düşürücü ilaç, beta-bloker ve asetilsalisilik asit kullanmaktad›r. Sol oksipital bölge üzerindeki a¤r›l› ekimoz d›ş›nda fizik mu-

ayene bulgular› özelliksizdir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 13 g/dL/Hematokrit - %39 MCV - 94 fL  MCH - 31 pg                    MCHC - 32 g/dL

RDW-CV - %11

Lökosit say›s› - 8,500/mL Trombosit say›s› - 310,000/mL

 

KAN YAYMASI MORFOLOJ‹S‹

Normositik, normokromik eritrositler; anizositoz, poiki- lositoz ve polikromazi yok. Lökositler normal; çok say›- da normal görünümlü trombosit.

PZ = 12.6 sn (<14 sn)

INR = 1.1 (<1.3)

PTZ = 31 sn (22-35 sn)

Sorular

‹ntrakranial kanama riski göz önünde tutuldu¤unda, bu laboratuvar sonuçlar›yla bir koagülopati d›şlanabilir mi?

Başka hangi tetkiklerin yap›lmas› gereklidir?

 

Trombosit işlev bozuklu¤u, trombosit say›s› normal olmas›na ra¤men kanamaya neden olabilir. Trombositin kendisinde ve- ya primer adheziv ligandlardan (örn. von Willebrand faktörü) birindeki anomali bulunmas› durumunda işlev bozuklu¤u or- taya ç›kabilir. Gelişmiş ülkelerde trombosit işlevleri s›kl›kla tedavi amaçl› olarak engellenir ve ço¤u trombosit işlev bozuk- lu¤u görece hafif bir kanama e¤ilimine neden olmas›na ra¤- men, genel klinik uygulamada bu tip durumlar›n fark›nda olunmas› önemlidir.

 

NORMAL TROMBOS‹T ‹ŞLEV‹

Trombosit adezyonu, agregasyonu ve bunu izleyen p›ht› olu- şumu Şekil 32-1’de gösterilmiştir. Damar duvar›, trombositin işlevsel bileşenleri, von Willebrand faktörü (vWF) ve fibri- noyen bu sistemin önemli parçalar›d›r. Damar›n kas›lma yeti- si ve subendotelial ba¤ dokunun durumu da önemli unsurlar- d›r. Zarar gören damarda meydana gelen refleks kontraksiyon kan ak›m›n› azalt›r ve trombositlerin a盤a ç›kan kollajene ya-

 

 

33

 HEMOF‹L‹ VE D‹⁄ER

‹NTRENSEK YOLAK  BOZUKLUKLARI

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

A

 ltm›ş alt› yaş›ndaki erkek hasta bir gün önce bir duvar› boyad›ktan sonra sa¤ kolunda meydana gelen morarma

ve şiddetli a¤r› nedeniyle başvurmuştur. T›bbi öyküsünde osteoartroz, hipertansiyon ve insüline ba¤›ml› olmayan di- yabet bulunan hastada daha önceye ait kanama öyküsü bu- lunmamaktad›r. Devaml› olarak hidroklorotiazid ve glibu- rid kullanan hasta bir gece önce a¤r› için ibuprofen kullan- m›şt›r. Fizik muayenede sa¤ omuz ve triseps üzerinde bü- yük ekimozlar, sa¤ önkol ve bilekte şişlik ve hassasiyet sap- tanm›şt›r. Di¤er fizik muayene bulgular› normaldir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 13 g/dL/Hematokrit - %39 MCV - 94 fL  MCH - 29 pg  MCHC - 28 g/dL

RDW-CV - %11      Lökosit say›s› - 13,500/mL Trombosit say›s› - 300,000/ mL

 

Lökosit formülü: Nötrofiller - %45

Lenfositler - %50

Monositler - %5

PZ - 12.1 sn (<14 sn)

INR - 1.0 (<1.3)

PTZ - 77 sn (22-35 sn)

Sorular

Bu hastada tam kan say›m› ve p›ht›laşma testleri özgül bir tan›ya işaret etmekte midir?

Tan›n›n ve tedavinin belirlenmesine yönelik ek incele- meler yap›lmas› gerekli midir?

 

‹ntrensek yoldaki koagülasyon faktörlerinin (faktör VIII, IX ve XI) bozukluklar› anlaml› bir kanama e¤ilimine yol açarlar. X- ba¤lant›l› resesif geçiş gösteren hemofili A (faktör VIII) ve B (faktör IX) bu anomalilerin başl›ca örnekleridir. Faktör VIII veya IX’un belirgin olarak azalmas›, spontan ve aş›r› kanama- lara (özellikle hemartroz ve kas kanamalar›) neden olabilir. Kromozom 4’teki bir gen taraf›ndan kodlanan faktör XI’in ek- sikli¤i genel olarak daha hafif, fakat yine de anlaml› bir kana- ma e¤ilimi ile birliktedir.

 

NORMAL ‹NTRENSEK YOL

‹ntrensek yolda yer alan koagülasyon faktörlerinin etkileşim- leri Şekil 33-1’de gösterilmiştir. Başlang›çtaki etkinleşme uya- r›s› yüzey temas› ile faktör XII’nin (Hageman faktörü) fak- tör XIIa’ya dönüşmesidir. Bu reaksiyon, yüksek molekül a¤›r- l›kl› kininojen (high molecular weight kininogen-HMWK) varl›¤› ve prekallikreinin (PK) aktif proteaza kallikreine dö- nüşmesi ile kolaylaşt›r›l›r.

 

 

34

 EKSTRENSEK VE ORTAK YOLAK

KOAGÜLOPAT‹LER‹

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

Y

 etmiş bir yaş›nda bir kad›n, birkaç gün süren nefes darl›¤› ve konfüzyon sonras›nda gelişen baş a¤r›s› ve vücudun sol yan›nda güçsüzlük yak›nmas› ile başvurmuş- tur. Kalp kapa¤›na ba¤l› olmayan atrial fibrilasyonu ve hi- pertansiyonu olan hastada daha önceye ait bir tromboz veya kanama öyküsü yoktur. Hasta beta-bloker ve var- farin kullanmaktad›r. Fizik muayenede k›smi sol hemiple- ji ve her iki önkolda ekimozlar saptanm›şt›r. Her iki ak- ci¤erin alt zonlar›nda raller duyulmakta olup, kalp ritmi düzensizdir ve sternum sol kenar›nda kalp aktivitesi göz-

le izlenebilmektedir.

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 12 g/dL/Hematokrit - %35 MCV - 89 fL         MCH - 30 pg                    MCHC - 27 g/dL

RDW-CV - %10     Lökosit say›s› - 6,500/mL

 

Trombosit say›s› - 225,000/mL PZ - 55.1 sn (<14 sn)

INR - 7.1 (<1.3)

PTZ - 39 sn (22-35 sn)

Sorular

Bu hastada p›ht›laşma testi sonuçlar› özgül bir kanama e¤ilimi nedenine işaret etmekte midir?

Tan› ve tedavinin belirlenmesi için başka tetkik yap›l- mas› gerekli midir?

 

Ekstrensek ve ortak yolun anomalileri önemli bir kanama e¤i- limine neden olabilir. Tek kal›t›msal koagülasyon faktörü ek- sikli¤i (faktör VII, V, X veya protrombin) nadirdir. Kanamalar daha s›kl›kla birkaç faktörün edinsel eksikli¤i sonucunda or- taya ç›karlar. Bu durum K vitaminine ba¤›ml› faktörlerin ço-

¤unun karaci¤erde üretildi¤ini yans›t›r, böylece karaci¤er has- tal›¤›n›n ve K vitamini eksikli¤inin birçok faktörü ilgilendiren bir anomaliye yol açmas› beklenir.

NORMAL EKSTRENSEK VE ORTAK YOLAKLAR

Ekstrensek ve ortak yollardaki faktörlerin etkileşimleri Şekil 34-1 ve 34-2’de gösterilmiştir. Ekstrensek yol dolaş›mdaki

 

aktif faktör VII’nin (VIIa) hasarl› dokulardan kaynaklanan ve- ya etkinleşmiş monositlerin yüzeyinde eksprese edilen doku faktörüne (TF) ba¤lanmas›yla başlar. Doku faktörünün varl›-

¤›nda, faktör VIIa faktör X’un Xa’ya dönüşmesi için güçlü bir uyar› oluşturur. Bu, fizyolojik hemostaz› başlatan, ufak mik- tarlarda trombin oluşumuna yol açan (trombin geribildirimle intrensek yol faktörlerini etkinleştirir) ve sonuçta daha yük- sek trombin düzeyleri oluşmas›na katk›da bulunan yoldur. Doku faktörü yolu inhibitörü (tissue factor pathway inhibitor- TFPI), doku faktörü- VIIa-Xa kompleksini h›zla inhibe eder; bundan dolay› daha ileri faktör X aktivasyonu ve fibrin oluşu- mu intrensek yola ba¤›ml›d›r, bu da hemofili A (faktör VII- I eksikli¤i) ve hemofili B’nin (faktör IX eksikli¤i; bkz. 33. Bö- lüm) a¤›rl›¤›n› aç›klar.

 

 

TÜKET‹M KOAGÜLOPAT‹LER‹

 

35

 

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

O

 tuz yedi yaş›nda bir erkek hasta üçüncü defa tekrar- layan akut pankreatit ata¤› ile acil birimine kabul edilmiştir. Hastada karaci¤er sirozu bulgular›n›n eşlik et- medi¤i bir kronik alkolizm öyküsü d›ş›nda öyküsünde dikkate de¤er bir bulgu mevcut de¤ildi. S›k›nt›l› görünen hastan›n fizik muayenesinde bat›nda yayg›n hassasiyet ve rijidite saptanm›ş, Turner belirtisi pozitif bulunmuş, os- kültasyonda ba¤›rsak seslerinin azalm›ş oldu¤u görülmüş- tür. Yaşamsal belirtiler: KB: 110/60 mmHg; Nab›z:

110/dak; Solunum say›s›: 16/dak; Ateş: 38°C

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 11 g/dL/Hematokrit -% 33 MCV - 90 fL MCH - 30 pg                    MCHC - 33 g/dL

Lökosit say›s› - 16,000/mL Trombosit say›s› - 110,000/mL

 

Serum amilaz ve lipaz düzeyleri - Her ikisideyüksek Serum LDH düzeyi - 1,000 IU/mL

P›ht›laşma testleri

PZ - 15.1 sn (<14 sn)

PTZ - 42 sn (22-35 sn)

Sorular

Başlang›ç tetkiklerinde hangi anomaliler mevcuttur?

Akut (hemorajik) pankreatiti olan bir hastada başka hangi p›ht›laşma testlerinin yap›lmas› gerekir?

 

Sistemik hastal›klarda p›ht›laşma yolaklar› yayg›n bir biçimde etkinleşebilirler. Böyle bir durumda yaşam› tehdit eden intra- vasküler p›ht›laşma ve fibrinolizle seyreden yayg›n damariçi p›ht›laşmas› (disemine intravasküler koagülasyon-YDP- YDP) gelişebilir ve trombosit ve p›ht›laşma faktörlerinin azal- mas›na ba¤l› olarak a¤›r kanamalara yol açabilir. Di¤er hasta- l›klar düşük dereceli YDPYDP veya sadece trombosit p›ht›s› oluşumuna (trombosit YDP’si) s›n›rl› bir süreçle YDP birlik- te olabilirler. Bu ikinci durumda, ana bozukluk organ hasar› olabilir. O yüzden, YDP’in varl›¤›n›n ve seyrinin fark edilme- si önemlidir, çünkü böylece tan› süreci h›zlanabilir, organ ha- sar› önlenebilir ve kanama e¤ilimi tedavi edilebilir.

 

TROMBOZ VE TROMBOL‹Z

P›ht› oluşumu s›k›ca kontrol edilen bir süreçtir; trombosit ak- tivasyonu ve agregasyonu, trombin oluşumu ve ard›ndan p›h- t› oluşumu hassas bir şekilde kontrol edilir. Yaralanma bölge- sinin komşulu¤unda yer alan endotel hücreleri prostasiklin ve nitrik oksit sal›vererek ve membranla ilişkili bir ADPaz yard›- m›yla adenozin 5’ difosfat’›n (ADP) y›k›lmas›n› sa¤layarak trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu s›n›rlarlar (Şekil 35-1). Doku faktörü yolu inhibitörü (tissue factor pathway inhibitor- TFPI) TF-VIIa-Xa kompleksine ba¤lanarak faktör X’un etkinleşmesini s›n›rlar. Bununla birlikte, dolaş›mdaki

 

 

36

 TROMBOT‹K BOZUKLUKLAR

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

O

 tuz yedi yaş›nda bir kad›n hasta nefes darl›¤› ve sol bald›r›nda ödem ve a¤r› yak›nmas› ile acil birimine getirilmiştir. Hasta semptomlar›n üç gün önce, Avustral- ya’dan Amerika Birleşik Devletleri’ne yapt›¤› uçak yolcu- lu¤unun ard›ndan başlad›¤›n› ifade etmektedir. Plöritik bir gö¤üs a¤r›s› tarif eden, fakat ateşinin ve öksürü¤ünün olmad›¤›n› belirten hastan›n t›bbi özgeçmişinde bir özel- lik yoktur. ‹laç olarak yaln›zca oral kontraseptif kullan- makta, sigara ve alkol kullanmamaktad›r. Anne ve babas› hayatta olan hastan›n babas› bilinmeyen bir nedenle “kan

suland›r›c›” kullanmaktad›r.

Fizik muayenede hastan›n terli ve takipneik oldu¤u görülmüş, sol hemitoraks oskültasyonunda inspiratuar sürtünme sesi (frotman) duyulmuş, sol bald›r çap›n›n di-

¤erine göre %50 artm›ş oldu¤u saptanm›ş ve sol bacakta Homans belirtisi pozitif bulunmuştur. Yaşamsal belirtiler: KB: 100/60 mmHg; Nab›z: 115/dak; Solunum say›s›: 26/dak; Ateş: 38°C. Pulse oksimetri sonucuna göre oda havas›nda O2 satürasyonu %92’dir.

 

Tam kan say›m›: Hemoglobin - 13 g/dL/Hematokrit - %39 MCV - 88 fL    MCH - 31 pg                    MCHC - 32 g/dL

Lökosit say›s› - 11,000/mL; lökosit formülü normal Trombosit say›s› - 310,000/mL

Troponin I <0.04 ng/mL (<0.04 ng/mL) Gebelik testi - negatif

P›ht›laşma testleri:

PZ - 12.1 sn (<14 sn)

PTZ - 27 sn (22-35 sn)

D-dimer - 1,400 ng/mL (<500 ng/mL)

Sorular

Hastada öyküsü ve fizik muayene bulgular›na göre hangi tan› düşünülmelidir?

Tarama amaçl› laboratuvar testleri bu sonuçlar› do¤- rulamakta m›d›r?

E¤er öyle de¤ilse, hangi ileri tetkiklerin yap›lmas› ge- rekir?

 

Anormal p›ht› oluşumu ve tromboemboli primer hiperkoagü- labilite durumuna veya çok çeşitli hastal›klara ba¤l› olarak or- taya ç›kabilir. Trombotik hastal›¤›n patofizyolojik temelinde edinsel kan damar› veya kan ak›m› anomalileri, aş›r› trom- boplastik madde üretimi (örn.bölgesel doku nekrozunda gö- rülebilir) ve kal›t›msal p›ht›laşma faktörü anomalileri bulu- nur. O yüzden trombotik hastal›¤› olan hastalar›n klinik de-

¤erlendirmesi tromboz ve tromboemboli ile ilişkili oldu¤u bi- linen klinik hastal›klar›n aranmas›n›, di¤er yandan da p›ht›- laşma önleyici ve fibrinolitik sistemlerle ilgili laboratuvar in- celemelerini kapsar.

 

NORMAL PIHTI OLUŞUMUNUN KONTROLÜ

P›ht› oluşumu normal olarak çeşitli fizyolojik sistemler tara- f›ndan s›n›rlan›r. P›ht› bölgesinde aş›r› trombosit agregasyo- nu, adenozin 5’-difosfat (ADP), tromboksan A2 ve trombin gi- bi trombosit uyar›c› maddelerin h›zla ortadan kald›r›lmas›yla ve komşu endotel hücrelerden sal›verilen ADPaz, prostasiklin ve nitrik oksitin trombositleri do¤rudan engellemesiyle önle- nir. Bu inhibitörler birlikte hareket ederek trombosit p›ht›s›- n›n boyutlar›n› ve p›ht›laşman›n trombositler taraf›ndan daha fazla etkinleştirilmesini s›n›rlarlar.

 

 

37

 TROMBOT‹K HASTALIKLARIN TEDAV‹S‹NDE ANT‹KOAGÜLASYON

 

OLGU SUNUMU • 1. Bölüm

 

E

 lektif histerektomi planlanm›ş olan 57 yaş›nda siyahi bir kad›n hasta periperatif dönemde antikoagülan te- davinin ayarlanmas› amac›yla sevk edilmiştir. Beş y›ld›r bi- linen atrial fibrilasyon nedeniyle günde 3 mg varfarin alan hastan›n özgeçmişinde bir kez embolik olay geçirdi¤i yer almaktad›r. Hipertansiyonu ve diyabeti olan hasta, anji- yotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü ve bebek

aspirini kullanmakta ve diyet uygulamaktad›r.

Yak›nmas› olmayan hastan›n fizik muayenesinde dü- zensiz bir kalp ritmi ve zay›f bir diyastolik üfürüm saptan- m›şt›r. Yaşamsal belirtiler: KB: 155/80 mmHg; Nab›z: 75/dak; Solunum say›s›: 16/dak; Ateş: 37°C

 

P›ht›laşma tetkikleri Trombosit say›s› = 210,000/mL PZ = 25.1 sn (<14 sn)

INR = 2.4 (0.8-1.3)

PTZ = 29 sn (22-35 sn)

Sorular

Cerrahi girişim s›ras›nda anlaml› kanama potansiyeli göz önünde tutuldu¤unda, bu hasta nas›l tedavi edil- melidir?

 

Trombotik hastal›¤› olan hastalar›n başar›l› bir şekilde tedavi edilebilmesi için tromboz risk faktörlerinin de¤erlendirilme- si, p›ht›n›n yerleşiminin ve boyutunun dikkatle de¤erlendi- rilmesi ve iyi bir antikoagülan seçimi ve uygulamas› gerekli- dir. Tromboembolik hastal›¤› olan bireylerin tan› amaçl› de-

¤erlendirmesi 36. Bölümde ele al›nm›şt›r. Tromboz tedavisi p›ht›n›n çözülmesini ve tekrar›n›n önlenmesini kapsar. Etki- lenen damar›n tipine (arter veya ven) ve klinik duruma göre özgül tedavi uygulan›r (Tablo 37-1). Genel bir kural olarak, arter trombozlar›nda en iyi tedavi, t›kay›c› trombozun h›zla çözülmesini sa¤lamak üzere verilen trombolitik ilaçlarla tek- rarlaman›n önlenmesi için verilen anti-trombosit ilaçlar›n birlikte kullan›lmas›d›r. Buna karş›l›k, venöz tromboemboli- lerde yan›t en iyi p›ht›laşma faktörlerinin işlevini ve oluşu-

 

munu engelleyen heparin, fondaparinuks ve varfarin gibi ilaçlarla al›n›r.

ANT‹-TROMBOS‹T ‹LAÇLAR

Anti-trombosit ilaçlar trombosit işlevlerini engelleyerek etki gösterirler. En yayg›n kullan›lan anti-trombosit ilaçlar asetil- salisilik asit ve klobidogreldir. Bu ilaçlar aras›nda en iyi araş- t›r›lm›ş, en popüler ve en ucuz olan› asetilsalisilik asittir. Di-

¤er trombosit agregasyon inhibitörleri, integrin blokerleridir (absiksimab, eptifibatid ve tirofiban). Absiksimab Amerikan G›da ve ‹laç Dairesi (FDA) taraf›ndan perkütan transluminal koroner anjioplasti yap›lan hastalarda kullan›lmak üzere onaylanm›şt›r. Eptifibatid akut koroner olaylarda ve anjiop-

 

 

IV. KISIM

Transfüzyon T›bb›

 

 

38

 KAN B‹LE?ENLER‹

TEDAV‹S‹

 

Kan transfüzyonu yirminci yüzy›l başlar›nda kan grubu anti- jenlerinin, kan grubu tayin yöntemlerinin ve vericiyle al›c›n›n eşleştirilmesini sa¤layan yöntemlerin keşfedilmesiyle birlikte uygulanabilir hale gelmiştir. Bunu izleyerek eritrositlerin da- ha iyi korunmas› için güçlendirilmiş antikoagülanlar, kan›n fraksiyonlanmas›na imkan veren biyo-uyumlu plastik torba sistemi, hastal›k bulaşmas›n› önlemeye yönelik geniş tetkik olanaklar› ve kan bileşeni tedavisi ile ilgili modern kavramlar geliştirilmiştir. Transfüzyon uygulamas› art›k e¤itimli bir kli- nik hekiminin bütün hünerlerini ortaya koymas›n› gerektiren karmaş›k bir tedavi disiplini haline gelmiştir. Kan bileşeni te- davisi hiçbir zaman hafife al›namaz ve yaln›zca gerekli olmas› durumunda ve klinik durum dikkatli bir şekilde de¤erlendi- rildikten sonra uygulanmal›d›r.

Transfüzyon her zaman klinik soruna yönelik olmal›d›r (kan kayb›, anemi, trombositopeni, koagülopati). Yaln›zca en uygun kan bileşen(ler)i istenmeli ve transfüze edilmelidir (Tablo 38-1). Hastan›n özel gereksinimlerinin de dikkat al›n- mas› gerekir (örn. ba¤›ş›kl›k sistemi bask›lanm›ş olan bir has- tada transfüzyonla ilişkili GVHH [T‹-GVHH] gelişmesinden kaç›nmak için yaln›zca ›ş›nlanm›ş ürünler kullan›lmal›d›r). Verici ürünü ile al›c› aras›nda eşleştirme yap›l›rken meydana gelebilecek hatalar›n önlenmesi ve transfüzyon reaksiyonlar›- n›n fark edilmesi ve tedavisi konusunda çok dikkatli olmal›- d›r. Bu önlemler tedavi hizmeti veren bütün hekim ve hemşi- relerin sorumlulu¤undad›r.

TAM KAN

Tam kan transfüzyonunun yerini büyük ölçüde kan bileşeni replasman› alm›şt›r. Fakat baz› kan merkezleri büyük hacim- li kan kay›plar›n›n tedavisi için tam kan veya “modifiye edil- miş” tam kan (trombositleri uzaklaşt›r›lm›ş tam kan) sa¤laya-

 

bilmektedir. Tam kan kullan›m› zamandan tasarruf edilmesi- ni sa¤layabilir, daha ucuzdur ve al›c›n›n daha az say›da verici ile karş›laşmas›n› sa¤lar. Masif kan kayb› olan hastalarda mo- difiye tam kan plazmadaki p›ht›laşma faktörü düzeylerinin sürdürülmesini sa¤layabilir, fakat trombositlerin ayr› olarak verilmesi gerekir. Masif kanama veya travmalarda tam kan in- füzyonunu taklit eden kan bileşeni transfüzyonunun (yani 1 ünite eritrosit için 1 ünite plazma) morbidite ve mortalite aç›- s›ndan daha iyi sonlan›mlar sa¤lad›¤› yönündeki kan›tlar gi- derek artmaktad›r.

ER‹TROS‹TLER

Eritrosit transfüzyonu nedeninden ba¤›ms›z olarak aneminin tedavi edilmesi ve dokulara daha fazla oksijen sa¤lanmas› için kullan›l›r. Bir ünite eritrosit süspansiyonunun içinde 450 ml tam kanda bulunan bütün eritrositler (~200 mL eritrosit) ve 130 mL plazma/asit sitrat dekstroz (acid dextrose citrat-ACD) solüsyonu bulunur (hematokrit de¤eri yaklaş›k %60’t›r). Bir ünite eritrosit süspansiyonunda HLA antijenlerine karş› allo- immunizasyon gelişmesine ve depolanma ile birlikte sitokin düzeylerinin febril transfüzyon reaksiyonu oluşturacak şekil- de artmas›n› sa¤lamaya yetecek kadar lökosit ve trombosit de vard›r. Bu nedenle ço¤u kan bankas› ve transfüzyon merke- zinde başka eritrosit ürünleri de bulunur:

Lökositleri azalt›lm›ş eritrosit süspansiyonu: Eritrosit üniteleri bir mikrofiber filtreden geçirilirken lökositlerin

%99.9’u ve eritrositlerin de %15-20’si kaybedilir. Bu ad›m HLA alloimmunizasyonu, sitomegalovirüs (CMV) bulaş- mas› ve hücreler depolanma öncesinde filtreden geçiril- mişlerse, sitokinlere ba¤l› febril reaksiyon gelişme riskini azalt›r. Önceden tekrarlayan febril reaksiyonlar› olan has- talarda ve uzun süreli transfüzyon deste¤i gerektiren has-