Human papilloma virüs(HPV) enfeksiyonu; dünyada cinsel yolla bulaşan en sık viral enfeksiyondur, toplumda görülme sıklığı %9-13 dür, ve dünyada 630 milyon insan bu virus ile enfekte olduğu kabul edilmektedir. Erkekte ensık genital kondilomlarla(siğil) kendinini göstermekte, erkek ve kadında bir çok kanserin etkeni olarak suçlanmaktadır HPV’nin bilinen 200’den fazla tipi vardır ve cinsel yolla bulaşan HPV tiplerinden 15'i karsinojenik-kanser yapıcı olarak değerlendirilmektedir. HPV enfeksiyonu, rahim ağzı kanseri , penis, dil, oro-nazofarenks, gırtlak ve bademcik kanserlerine neden olduğu bilinmektedir ve virus bulaştıktan yıllar sonra da ortaya çıkabilmektedir. Günümüzde yapılan araştırmalarda human papilloma virüsünün(HPV) kanserojen olan tipleri, rahim ağzı (serviks) kanserlerinin neredeyse tamamına yakınından sorumlu olduğu gösterilmiştir. Tersinden düşündüğümüzde HPV nin aşı ile önlenmesi veya tedavi edilmesi durumunda, servikal kanser(rahim ağzı kanser) sıklığında büyük ölçüde azalma saptanmıştır. Yapılan analiz ve saha çalışmalarında dünyada seksüel yönden aktif kadın ve erkeklerin yaşamları boyunca HPV ile enfekte(bulaşma) olma olasılığı %50 olarak bildirilmiştir. Genital siğili olan hasta bu bilgiyi mutlaka partneri ile paylaşmalı ve onun da muayene kontrolu sağlanmalıdır. HPV konusunda farkındalığı ve bilinci artırmak, așı ile önlenebileceğini vurgulamak için Dünya Papillomavirüs Derneği, Dünya Kanser Teșkilatı (UICC), daha bir çok uluslararası derneğin katılımıyla 4 Mart tarihi “Dünya HPV Günü” ilan edilmiștir.
ETKEN
Human(insan) Papilloma Virüsü (HPV) insanda Kondilom(siğil-papillom)) oluşumuna neden olan bir DNA virüsüdür. Bulaş sonrası HPV enfeksiyonu ve siğil gelişmesi için inkübasyon süresi 2 hafta ila 8 ay arasında değişmektedir, çoğunlukla genital siğiller için 3 hafta-aylar arası, kanser gelişimi için 10 yıllar(10-30 yıl) süre geçmesi gerekir.İnsanda enfeksiyon yapan 60’a yakın HPV tipi vardır ve genital siğillerin %90’ının etkeni HPV tip 6 ve 11 dir ve bunlar sık tekrar etmekle beraber kanser gelişimi açısından düşük riskli olan tiplerdir, bu tipler ayrıca gözde, burun, ağız, soluk borusu siğillleri ile ilişkili bulunmuştur. Kanser açısından yüksek riskli HPV tipleri 16,18, 31,33,35,45,52,58 dir ve bu tiplerin neden olduğu genital siğiller gözle pek görülmez, nadiren gözle görülen genital siğillere yol açarlar. Yüksek riskli HPV tipleri servikal, vajinal, vulva, anal, penil ve orofarengeal karsinomayı da içine alan çeşitli kanserlerin gelişiminde önemli rol oynadığı belirlenmiştir. HPV Tip 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 bu kanserin %90’ın dan sorumlu olduğu bildirilmektedir. Tüm dünyada servikal kanser (rahim ağzı kanseri) etiyolojisinde en önemli etken olarak HPV tip 16 bulunmuştur. Bunu tip 18, 45 ve 31 izlemektedir.Erkekte squamöz hücreli penil karsinoma, karsinoma in situ, Bowenoid papillozis (pigmente Bowen hastalığı), queyrat eritroplazisi (glans ve sünnet derisinin mukozal yüzeyinde bulunur) ve Bowen hastalığı (genellikle keratinize ciltte bulunur) gibi prekanseröz ve neoplastik lezyonlarla ilișkilidirler .
BULAŞMA YOLU
Oldukça bulaşıcı olan HPV enfeksiyonunun kansere dönüşümünü hızlandıran pek çok risk faktörü vardır. Bunlar arasında en önemli olanları, çok eşlilik ve ilk cinsel deneyimin küçük yaşta yaşanması(18 yaştan önce) ve 3’den fazla doğum yapma risk faktörü olarak görülmektedir. Ayrıca, cinsel yolla bulaşan diğer hastalıkların varlığı (özellikle klamidya trikomatis ve herpes simpleks vs), sigara ve tütün kullanımı, immun sistemin baskılandığı durumlar (HIV gibi), beslenme bozukluğu kişisel hijyenin bozuk olması risk faktörleri arasında sayılmaktadır. Sigara içenlerde sigara içmeyenlere kıyasla % 27 oranında artmıș genital siğil gelișme riski vardır. Prezervatifler bulaşma riskini azaltsa da tamamen önleyememektedir. HPV’de bulașma, cinsel temas, perinatal(doğumsal) geçiș ile bulașma, nesne ve yüzeylerden bulașma ve solunum yolu(damlacık yoluyla) bulașma olmak üzere dört bașlıkta incelenebilir.
1-Cinsel Temas ile bulaşma: HPV genellikle vajinal ve anal cinsel ilișki sırasında ayrıca oral ilișki ile yayılır. Cinsel ilișki olmadan da sadece ciltten-cilde temas ile de bulașma olabilir.Genital siğiller son derece bulașıcıdır ve cinsel partnere HPV bulașma riski % 64’tür ve kadından erkeğe bulașma oranının erkekten kadına bulașma oranından anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu bilinmektedir. Anal ve oral ilişkiler de bulaş oranları çok yüksektir. Oral seks baș boyun kanserleri içerisindeki ağız-dil-boğaz(orofarengeal) kanserlerin %50-75 sebebi HPV olduğu ve bu tip kanserlerde bağımsız bir risk faktörü olduğu bulunmuştur.
2- Doğumsal bulașma: HPV, doğum sırasında anneden bebeğe bulaşabilmekte ve bebekte gırtlakta ve gözde siğilllere yol açabilmektedir. HPV tașıyan spermden döllenme sırasında ve kadın genital sisteminde ilerleyerek tranplasental geçiș olabilmektedir.
3- Yüzey ve nesnelerden bulașma: Nesnelerden HPV’nin bulașması tartıșmalı bir konudur. HPV’nin tuvalet, banyo gibi yüzeylerden bulaștığına dair kanıtlanmış herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Ancak genital siğillerin tedavisi sırasında kullanılan nesnelerde HPV bulaşı olabileceği düşünülmektedir. Elle yapılan muayenesinde ayrı ayrı eldivenler kullanılması önerilmektedir. Vaginal ultrason proplarının bir kaynak olabileceği düșünülmüș ve yüksek düzeyli dezenfeksiyon önerilmektedir.
4) Solunum yoluyla bulașma: HPV’nin inhalasyonla/solunumla bulașma tartıșmalı bir konudur. Lazer ve elektrokoter tedavisinde ortaya çıkan dumanda HPV DNA’sı tespit edilmiștir. Bu gözlemler sonucu ișlem sırasında dumanı uzaklaștırıcı sistemler, maske, eldiven, önlük ve gözlük kullanılması önerilmektedir. Lazer(300nm), elektrokotere(70nm) göre daha tehlikelidir çünkü lazer buharında, elektrokoagülasyon buharına göre daha büyük ve daha fazla miktarlarda HPV DNA’sı elde edilmiștir.
BELİRTİ VE BULGULAR
HPV yavaş üreyen bir virustur ve latent dönemi 9-12 ay kadardır. Ancak, aktif genital lezyonların olduğu dönemde bulaşıcılık oldukça yüksektir. Vürüs vucuda alındıktan sonra, ilk yılda %70, ikinci yılda %90 oranında vürüsün tipine bağlı olarak vucudun bağışıklık sistemi tarafından ortadan kaldırılmaktadır. Özellikle insan DNA’sına entegre olan eden yüksek riskli kanserojen virüs tiplerinde (tip 16 ve 18) virüsün vucuttan atılması daha uzun süre alabilir. Kalan %10 hastada enfeksiyon devam eder genital siğiller gelmekte veya uzun dönemde (10-30 yılda) çeşitli alanlarda kanserlerin gelişmesine neden olmaktadır. Bu nedenle kanser öncesi lezyonların pop- smear tarama testi ile erken dönemde yakalanmaları mümkün olabilir. Kondilom şeklinde lezyon ortaya çıkmış ise biyopsi ile tanı doğrulanmalı ve mutlaka tiplendirilmelidir. Zira etkenin HPV’nin onkojen alt tipi olup olmadığını saptamak günümüzde mümkündür.
Genital siğiller(Kondilomlar-HPV lezyonları) erkeklerde genel olarak tüm penis boyunca, ayrıca testis, kasık, baldır ve anüs çevresinde de yerleşebilmektedirler. Daha nadir olsa da bazen anüsün veya idrar kanalının içinde karşımıza çıkabilmekte, hatta idrar kanalından ilerleyerek mesaneye kadar ulaşabilmektedir. . Mesanede yapılan transüretral rezeksiyon materyalinde patoloji sonucu kondilom-HPV siğili olarak gelmiş çok sayıda vaka bildirilmiştir. Kadınlarda ise genelde anüs çevresinde, vulvada, vajende, servikste(rahim ağzında) yerleşim gösterirler. Siğiller tek ya da çok sayıda, farklı şekillerde(yassı, düz veya ciltten kabarık karnabahar şeklinde), renkler( ten rengi, pembe, kırmızı, beyaz veya gri), sert veya yumuşak kıvamda ve boyutlarda, öyleki anüs ile vajina arasındaki perine bölgesini dolduran karnabahar görünümlü dev kitleler(genital warts) şeklinde de görülebilirler. Bu lezyonlar genelde kaşıntı veya ağrı-acıya neden olmazlar.
Dünyadaki kanserlerin %5’inin nedeni/etkeni HPV’dir. HPV enfeksiyonları erkekte penis, anüs, rektum, ağız, nazofarinks ve gırtlak kanseri için kesin risk faktörü olarak görülmektedir. Penis kanserindeki rolü bilimsel olarak kanıtlanmıștır. Diğer ürolojik kanserlerle ilgili olarak, HPV’nin rolü henüz kanıtlamamakla beraber prostat kanseri hastaları ve bazı tip (skuamoz mesane kanseri, skuamoz mesane kanseri ile ilişkili inverted papillom, kronik idrar yolu enfeksiyonu ve schistosomiasis li olgularda) mesane kanserleri olan hastalarda HPV enfeksiyonu akılda tutulmalıdır. HPV ile mesanede görülen prekanseröz lezyon olan inverted papillom arasında bir ilişkiki bulunmakla beraber, HPV-rahim ağzı kanseri gibi güçlü bir ilișki HPV- mesane kanseri arasında kurulamamıștır.
Kadınlarda ise rahim ağzı kanseri(servix kanseri) gelişiminde en önemli etiyolojik nedenidir. Yapılan çalışmalarda serviks kanseri olgularının neredeyse tamamına yakını HPV nin belirli tiplerinden kaynaklandığı gösterilmiştir. HPV enfeksiyonlarının önlenmesi(aşı ile), tedavi edilmesi veya bulaşmasının hijyenik olarak engellenmesi ile servikal kanser sıklığında azalma saptanmıştır. HPV, bir DNA virusudur ve rahim ağzı hücrelerini enfekte eder, anormal ve kontrolsüz hücre çoğalmasına neden olarak kondilom-siğil formasyonuna yol açar, zaman içerisinde bu lezyonlar kontrolü kaybederek kanserleşmektedir.
Dev Kondilom-Siğil (Buschke Loewenstein Tümörü): Yavaş büyüyen ancak dev boyutlara ulaşabilen ve kanserleşme olasılığı(%35-50) da olan bir HPV siğil tipidir. Genellikle 50 yaş üzeri ve erkeklerde 3 kat daha fazla görülmekte. En sık penisde görülür ve çoğunlukla HPV tip 6 ve 11 sorumlu tutulmakla beraber bazı olgularda HPV tip 16,18 de saptanmaktadır. Kanserleşen olgularda metastaz genellikle görülmez ancak 5 yılda ölün oranı %20-30 dur. Cerrahi yoldan çıkartılarak tedavi edilmekte ancak %60 olguda tekrar etmektedir.
HPV ile Erkek kısırlığı arasında ilişki bulunmuştur. HPV varlığında sperm sayısı, hareketliliği ve morfolojisini etkilediği gösterilmiştir. Bunun yanı sıra yardımcı üreme tekniklerin başarını azaltmakta ve hamilelik durumunda düşük yapma olasılığını artırmaktadır.
Teşhis
Fizik muayene tanı için yeterlidir olabilir. Ancak, tanıdan emin olamıyorsak veya tedaviye dirençli ise, görüntü tipik siğil değilse, sert, kanamalı, akıntılı siğiller mevcut ise biyopsi alınarak siğil tanısı kesinleştirilebilir. Siğillerden alınan biyopsi veya sürüntü materyali kullanılarak HPV tiplendirilmesi yapılabilir. Sürüntü örneği, glans penis/koronal sulkus, penil șaft , skrotum, perianal alandan, salin ile ıslatılmıș dacron swabs ile 360° çevrilerek, bölgelerin tüm yüzeylerinden geçilerek alınabilir. İdrar kanalını(üretra) örneklemek için swab, uretral açıklıktan üretra içine doğru yaklașık 2 cm kadar ilerletilir ve çıkarılırken 360° döndürülür. Servikal smear taraması 30 yaşından büyük kadınlar için uygun olabilir. Şüpheli olgularda oral, nazofaringeal ve anal sürüntü alınabilir. HPV’nin kültürü yapılmamaktadır ve güvenilir serolojik yöntemler yoktur. HPV enfeksiyonu sonrası yeterli antikor olușmadığı için aynı HPV tipleri ile tekrar enfeksiyonlar sık görülmektedir
Ayırıcı tanıda: Bazı cilt hastalıkları, prekanseröz cilt lezyonları ve cinsel yolla bulaşan molluscum contagiosum virüsünün yaptığı lezyonlarla karışabilir. HPV siğili ile en çok karıştırılan hastalık molluscum contagiosum(MCV) dur. MCV, poxvirus grunda olup bir DNA virüsüdür ve düzgün, ortası göbekli-basık, ten renginde, 2-5 mm boyutlarında papüller lezyonlara yol açar. Tanı gözlemle konulabilmekte ve sıklıkla laboratuvar incelemesine gerek kalmamaktadır. Lezyonlar son derece bulașıcı olup, sıklıkla deri temasıyla bulașır, kuluçka süresi 2-7 haftadır, bazen 6 aya kadar uzar. Çocuklarda banyo ve havuzlardan, yetișkinlerde cinsel temas yoluyla bulaş olamaktadır. MVC lezyonları kendiliğinden de gerileyebilmektedir. Tedavide kriyoterapi, elektrokoter ile mekanik temizlik, podofilin/ podofilotoksin, %3 sidofir krem, %5 imikimod kullanılabilir.
TEDAVİ
HPV virüsünü yok eden bir ilaç yoktur ve tedavi lezyonları ortadan kaldırmaya yöneliktir. Yani lezyonların lokal tedavisi etkili olmaktadır. HPV siğilleri tedavi edilmemesi durumunda siğilller aynı kalabilir, büyüyebilir veya bazen gerileyebilir veya tamamen kaybolabilir. Siğilin büyüklüğü arttıkça kendiliğinden kaybolma oranı azalmaktadır ve özellikle 4 cm üzerindeki lezyonların kendiliğinden kaybolması beklenmemektedir. Erken tedavi enfeksiyonun karsinojen etkisini azaltmak ve yayılmasını önlemek açısından önemlidir. Tedaviden sonra ilk 3 ay içinde nüks sıklıkla görülebilmektedir ve 3 aylık takiplerde tekrar etme sıklığı %50-60 arasındadır.
Medikal tedavi: Çok etkili olmasada podofilin, trikloroasetik asit (TCA), 5_florourasil, İmiquimod krem (Aldara) , sinekateşinler(yeşil çaydan elde edilen-Kateki-polifenol) gibi lokal etkili kremler kullanılmaktadır.
Ablatif tedaviler: Temel ve etkili tedavi kondilom-siğil lezyonların cerrahi veya bazı enerji sistemleriyle tahribine yöneliktir. Bu amaçla likit nitrojen-kriyoterapi(sıvı azotla dondurma), elektrokoter ve lazer sistemleri kullanılmaktadır.. Özellikle erkekteki lezyonlar birkaç seansta bu enerji sistemleriyle tahribi sonucunda tedavi edilebilme yönüyle avantajlıdır. Lokal anestezi sonrası kondilomlar elektrokoter veya lazer yardımıyla tahrip edilirek yakılması ile yüzgüldürücü sonuçlar elde edilmektedir. Elektrokoter yüksek frekanslı elektrik akımları ile termal etki olușturarak etki ederler ve lezyon tahribinde ensık kullanılan başarılı bir yöntemdir. Lazerle ișlemi ile çıkan duman ve elektrokoter dumanı bulașıcı parçacıklar içerir ve virüsün yayılmasını önlemek için maskeler ve duman tahliye cihazları kullanılmalıdır. Lazer özellikle idrar kanalındaki lezyonlara veya diğer tüm yerleşim alanlarında bulunan lezyonlara rahatlıkla uygulanabilmektedir. Yan etki olarak ağrı, skar ciltte renk değişimi görülebilir Lezyonlar yaygın veya büyük kitleler oluşturuyorsa(Genital Warts) cerrahi rezeksiyon önerilir.
Alternatif Tedaviler: Bugün için önerilen alternatif tedaviler arasında: Podofilin reçine, interferon (lezyon içine), sidofovir (lokal) ve fotodinamik tedavidir. Bunlar dışında, bleomisin, sidofovir, vitamin D3 türevleri, aminolevulinik asit (ALA) (fotoduyarlandırıcı), intradermal PPD sayılabilir.
Kombine Tedaviler: Tekrar etme sıklığını azaltmak için ya da yaygın ve dirençli lezyonların tedavisinde kombine tedaviler tercih edilmektedir. Öncelikle ablasyon ile lezyonların tahribi ve daha sonra nüksleri önlemek için yara iyileșme süreci sonrasında imikimod krem(Aldara) önerilebilir. Çok yaygın ve dirençli lezyonlarda sistemik, lokal veya lezyon içine alfa interferon tedavisi verilebilmektedir.
İdrar kanalındaki Siğillerin Tedavisi: Genital siğiller az da olsa özellikle hipospadias ve doğumsal anomalili hastalarda idrar kanalında ve idrar kanalı ağzında görülebilir hatta idrar kanalından ilerleyerek mesaneye kadar ulaşabilir. Bu yüzden idrar kanalı ağzında veya kanalında HPV siğillleri olan hastalarda endoskopik olarak mesane incelemeside yapılmalıdır. İdrar kanalındaki siğillerin tedavisinde sıvı nitrojen ile kriyoterapi veya endoskopik olarak lezyonların Lazer veya elektrokoter-transüretral rezeksiyon ile tahribi önerilir. Podofilin ve imiquimod kullanımı pek önerilmemektedir.
HPV ENFEKSİYONUNDAN KORUNMA
1-PREZEVATİF KULLANIMI: Cinsel yolla bulaşan tüm hastalıklarda olduğu gibi çok eşli cinsellikte düzenli kondom kullanması enfeksiyon riskini nispeten azaltmakla birlikte HPV nin bulaşıcığı çok yüksek olduğundan bulaşı tamamen ortada kaldırmamaktadır (%70 koruma sağlamakta) ve kondomsuz alanlardan temas yoluyla bulaş olabilmektedir. HPV dahil tüm cinsel yolla bulaşan hastalıklara önlem olarak tüm kasık ve genital bölgeyi kaplayan skrotal kondomlar geliştirilmiştir. Bu kompleks skrotal kondomla birlikte normal penil kondom kullanılarak cinsel yolla bulaşan hastalıklara etkin koruma sğlanabilir. HPV ye önlem olarak kadın kondomu da kullanılabilir. Kadın kondomu, kadının vajinasına uyan nitril bir kesedir. Veriler sınırlı ancak HPV bulaşını oldukça azalttığı bilinmektedir. Sonuçta HPV ve diğer cinsel yolla bulaşan hastalıkları önlemek için en güvenilir yol, oral, vajinal ve anal seks kaçınmak ya da bulaş olmamış olarak bilinen bir partnerle birlikte karșılıklı tek eșli bir cinsel ilișki içinde olmaktır
2- SÜNNET: Sünnet, yüksek riskli HPV enfeksiyonu ve genital herpes gibi, diğer cinsel yolla bulașan hastalıklara karșıda koruyucu olduğu gösterilmiştir.
3- Genital Bölgenin Tırașı: Genital bölgenin epilasyonu, ağda ve tırașın HPV bulașma riskini arttırdığı gösterilmiştir. Derinin jiletle kazınması HPV’nin deriye nufuzunu kolaylaştırmaktadır. Bu yüzden cinsel temas için bu bölgenin kıllardan temizlendikten en az bir gün beklenmelidir. Siğil varken, genital bölgeyi jiletle tıraș etmek veya ağda yaptırmak virüsün yayılmasına ve daha fazla siğilin ortaya çıkmasına neden olabileceğinden lezyon varken kılların temizliği başka yöntemlerle yapılmalıdır.
4-Sigaranın Bırakılması: Sigara içenlerde HPV oranı daha yüksek olduğu bilinen bir gerçektir, genital siğilin temizlenmesi ve tekrar etme olasılığının daha fazla olması nedeniyle sigaranın bırakılması şiddetle önerilmektedir.
5-HPV AŞISI: HPV aşısı HPV bağlantılı kanserlerin önlenmesi bakımından yeni bir açılım getirmiştir. İnsanda enfeksiyon yapan nerdeyse tüm HPV tiplerine karşı geliştirilmiştir ve aşı tüm dünya ülkelerinde ve Türkiye’de kullanılmaya başlanmıştır. HPV aşısı bu enfeksiyonun %90 nına karşı koruyucudur. Aşı 11-12 yaşındaki kızlara rutin yapılması önerilmekte ve bunu yanında temel olarak aşılama yaş grubu kadınlarda 13-26 olarak kabul görülmektedir. Cinsel aktif kadınlara(26 yaş ve üstü) da yapılabilir ancak cinsel yaşama başlamamış olanlara göre daha az etkilidir, ve en etkin faydayı ilk cinsel deneyime başlamadan önce uygulandığında göstermektedir. Hamilelikte güvenli değildir, ancak emzirme döneminde uygulanabilir. Erkek HPV aşısı kullanımı hala tartışma konusudur, ancak artık dört değerlikli ve dokuz değerlikli HPV așıları 11-12. yașlarda (9-21 yaş arası bir zamanda da yapılabilir) rutin olarak așılama önerilmektedir. HPV așısının zamanla koruma sağlama yeteneğini kaybettiğini gösteren hiçbir kanıt yoktur. HPV așısının koruyuculuğu zaman geçtikçe kaybolmaz, bunun aksini gösteren çalışma yoktur. Aşı üç ayda bir olmak üzere üç doz şeklinde kas içine yapılması önerilmektedir. Türkiyede iki ve dört değerlikli (iki ve dört HPV tipine karşı geliştirilmiş aşı) așılar mevcuttur.
Aşı tipleri:
1-Cervarix (bivalent): İki değerlikli aşıdır: Sadece kanserojen olarak kabul edilen HPV 16,18’e karșı koruma sağlamaktadır
2-Gardasil 4 (kuadrivalan): dört değerlikli așıdır ve kanserojen ve sık tekrarlayan HPV 16, 18, 11, 6’a karșı koruma sağlamaktadır.
3-Gardasil 9 (9-valent): dokuz değerlikli așıdır ve HPV tip 16, 18, 11, 6’ya ve
