Fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT) on yıl öncesine kadar emekleme dönemindeydi. Güvenlik ve etkinliği ile ilgili çok fazla bilgi yoktu. Ancak son yıllarda, bu konuda çalışmalar artarak devam etmektedir. 2017 yılı itibariyle 300 üzerinde makale yayınlanmış ve 200 civarında kayıtlı devam eden çalışma mevcuttur. FMT ilk olarak Clostridium difficile (C.dif) enfeksiyonunda çalışılmıştır. Rekürren C.dif enfeksiyonundaki yüksek etkinliği diğer alanlarda da çalışmalara cesaret vermiştir. Bu alanlar inflamatuvar bağırsak hastalığı (İBH), ilaç dirençli bakteri, irritabl bağırsak sendromu (İBS) ve karaciğer hastalıklarıdır.
FMT ve ilaç-dirençli bakterilerin kolonizasyon direnci
Kolonizasyon direnci, tanım olarak bağırsak mikrobiyotasının dirençli bakterilerin çoğalması ve kolonizasyonunu engellemesi olarak tanımlanabilir. Bu yeteneğini kaybetmiş bir bağırsak mikrobiyotasına FMT ile yeniden direnç kazanılması tedavinin etkinliğini açıklayabilir. Tıp alanında ve gıda sanayisinde antibiyotiklerin yaygın olarak kullanılması sonucu dirençli bakteriler bağırsakta kolonize olmakta ve insan sağlığını tehdit etmektedir (1). Bu nedenle, FMT dirençli bakterilerin tutunmasını ve kolonizasyonunu azaltmakta potansiyel bir tedavidir. Bilinski ve ark hastaları 1 ay içinde %60, 12 ayda ise %93 oranında dirençli bakteri kolonizasyonundan kurtarmıştır (2). Rekürren C.dif hastalarında uygulanan FMT’nin, dirençli bakteri genlerini önemli oranda azalttığı gösterilmiştir (3,4).Mahieu ve ark FMT nin vankomisin rezistan Enterokok (VRE) ve karbapenemaz üreten Enterobactericae (CPE) kolonizasyonunu azalttığını göstermiştir (5). Ancak enema şeklindeki FMT uygulamalarının etkili olmadığı, uygulama yolunun tedavi başarısında önemli bir faktör olduğu gösterilmiştir (6). Stalenhoef ve ark bir olguda, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonuna neden olan Pseudomonas aeruginosa etkenini FMT ile eradike ettiğini göstermiştir (7). Sonuç olarak, FMT uygun hasta ve koşullarda antibiyotik-dirençli bakterilerin dekolonizasyonunda etkiliolabilecek potansiyel bir tedavi yöntemi olarak ortaya çıkmaktadır.
FMT ve İBH
Yakın zamanda yayınlanan bir sistematik derleme ve meta-analiz İBH nın birçok alt tipinde FMT nin remisyon sağlamada atkin olduğu bildirilmiştir (8). Ülseratif kolitte (ÜK) 201/555 (%36), Crohn hastalığında 42/83 (%50.5) ve poşitte 5/23 (%21.5) remisyon oranları bildirilmiştir. FMT öncesinde antibiyotik kullanımı tedavi başarısını arttırmaktadır. Bu nedenle daha önceki çalışmalarda antibiyotik tedavisinin olmaması düşük tedavi oranlarını açıklayabilir (9). Üç randomize plasebo kontrollü ÜK çalışması yayınlanmıştır. En büyük çalışma Paramsothy ve ark çalışmasıdır ve bu çalışmada plaseboya göre FMT nin remisyon sağlamada üstün olduğu gösterilmiştir. Ancak her iki çalışma da yetersiz tedavi başarısı nedeniyle erken sonlandırılmıştır (10). Ancak bu çalışmada planlanan hasta alımının ancak %58 ini ulaşılabilmesi soru işaretlerini arttırmaktadır. Bu sonuçlar ümit verici olmakla birlikte henüz kanıta dayalı olarak İBH’da FMT tavsiyesinde bulunmak mümkün değildir. Crohn hastalığında (CH) ise durum daha karmaşıktır. Prospektif açık etiketli bir çalışmada, daha önceki tedavilerde başarısız olan hastalarda FMT ile 11/19 (%58) başarı sağlanmış ancak geri kalan hastalarda tedavi dozu artırımı gerekmiştir 7/8 (%87.5) (11).
İBH’da FMT uygulaması ile ilgili birçok bilinmeyen vardır. Bunlar arasında ideal donör kimdir ve kaç seans, ne kadar sıklıkla FMT yapılmalıdır? Step-up yaklaşımı denilen steroid drençli veya refrakter ÜK olgularında adım adım tedavinin FMT’ye doğu artarak ilerlemesi gibi bazı alternatif yaklaşımlar daha yüksek başarı bildirmektedir (12).
Diğer Gastrointestinal Durumlarda FMT
Fonksiyonel bağırsak hastalıklarından özellikle İBS’de yapılan çalışmalarda %69 yanıt oranları bildirilmiştir. Ancak hasta spesifik uzun dönem tatmin edici başarı ancak hastaların %46 sında elde edilmiştir (13). Tian ve ark yavaş transit konstipasyonda kontrol grubuna göre anlamlı düzelme sağlamıştır (%36.7 vs %13.3). Tedavi yanıtı 12 hafta takip edilmiştir (14). Diyet lifi ve probiyotik ile birlikte FMT uygulandığında, hastaların %52.5 inde klinik remisyona ulaşılmıştır (15). Kronik intestinal psödo-obstruksiyon ile ilgili bir olgu serisinde, %44 başarı elde edilmiştir (16). Bu hastalar 8 hafta sonra bile normal beslenebilmiştir. Bir olguda fonksiyonel dispepsi olan 5 yaşındaki bir çocukta FMT ile semptomların düzeldiği bildirilmiştir (17).
FMT ve gelecekteki potansiyel
Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAYK) toplumda giderek artan insülin rezistansı ve adipozite ile birlikte olabilen, potnsiyel olarak siroza ve hepatoselüler kansere ilerleyebilen bir hastalıktır. Toplumda basit karaciğer yağlanması görülme sıklığı %25 dir. Hayvan çalışmalarında FMT ile kilo kontrolü ve karaciğer yağ miktarında hatta NAS skoru (karaciğer histolojik skoru) düzelmesi bildirilmiştir (18,19). Şiddetli alkolik hepatit hastalarında steroid kullanılamayan bir grupta yapılan çalışmada FMT nin asit ve hepatik ensefalopatiyi gerilettiği, 1 yıllık sağkalımın iyileştiği rapor edilmiştir (%87 vs 33) (20). Bajaj ve ark hepatik ensefalopati hastalarında FMT ile kognitif fonksiyonların ve disbiyozisin düzeldiğini bildirmiştir (22).
SONUÇ
FMT gelecek vaad eden, potansiyel olarak disbiyozisin eşlik ettiği hastalıklara çalışma konusu olabilecek, maliyeti düşük bir tedavidir. Ancak en önemli sorunların başında uzun dönem güvenlik gelmektedir. Bunun dışında metodoloji, uygun donör ve alıcı özellikleri henüz net değildir. Mikrobiyota testlerinin ucuzlaması ve hızlanması ile birlikte alıcı verici mikrobiyotaları FMT öncesi bakılabilir hatta FMT sonrası vericinin mikrobiyotasının alıcıda kolonizasyonu takip edilebilir. Ancak muhtemelen artifisiyel olarak daha standart mikrobiyal çözeltilerin gelecekte feçesin yerini alma ihtimali mevcuttur.
KAYNAKLAR
Forslund K, Sunagawa S, Kultima JR, Mende DR, Arumugam M, Typas A, et al. Country-specific antibiotic use practices impact the human gut resistome. Genome Res. 2013;23(7):1163–9.
Bilinski J, Grzesiowski P, Sorensen N, Madry K, Muszynski J, Robak K, et al. Fecal microbiota transplantation in patients with blood disorders inhibits gut colonization with antibiotic-resistant bacteria: results of a prospective, single-center study. Clin Infect Dis. 2017. doi:10.1093/cid/cix252.
Millan B, Park H, Hotte N, Mathieu O, Burguiere P, Tompkins TA, et al. Fecal microbial transplants reduce antibiotic-resistant genes in patients with recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis. 2016;62(12):1479–86. Antibiotic resistance is a growing problem, and the potential of FMT to modulate antibiotic- resistant microbial populations may play a crucial role in com- bating this issue.
Jouhten H, Mattila E, Arkkila P, Satokari R. Reduction of antibiotic resistance genes in intestinal microbiota of patients with recurrent Clostridium difficile infection after fecal microbiota transplantation. Clin Infect Dis. 2016;63(5):710–1
Mahieu R, Cassisa V, Hilliquin D, Coron N, Pailhories H, Kempf M, et al. Impact of faecal microbiota transplantation on mouse digestive colonization with two extensively resistant bacteria. J Inf Secur. 2017;75(1):75–7.
Sohn KM, Cheon S, Kim YS. Can fecal microbiota transplantation (FMT) eradicate fecal colonization with vancomycin-resistant en- terococci (VRE)? Infect Control Hosp Epidemiol. 2016;37(12): 1519–21.
Stalenhoef JE, Terveer EM, Knetsch CW, Van't Hof PJ, Vlasveld IN, Keller JJ, et al. Fecal microbiota transfer for multidrug-resistant gram-negatives: a clinical success combined with microbiological failure. Open Forum Infect Dis. 2017;4(2):ofx047.
Paramsothy S, Paramsothy R, Rubin DT, Kamm MA, Kaakoush NO, Mitchell HM, et al. Faecal microbiota transplantation for in- flammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis. 2017. doi:10.1093/ecco-jcc/jjx063. This review offers the most complete up-to-date overview of the evidence regarding FMT for IBD. This is important given the apparent effectiveness of FMT in the induction of UC remission and its potential in CD and pouchitis.
Keshteli AH, Millan B, Madsen KL. Pretreatment with antibiotics may enhance the efficacy of fecal microbiota transplantation in ulcerative colitis: a meta-analysis. Mucosal Immunol. 2017;10(2): 565–6.
Moayyedi P, Surette MG, Kim PT, Libertucci J, Wolfe M, Onischi C, et al. Fecal microbiota transplantation induces remission in pa- tients with active ulcerative colitis in a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2015;149(1):102–9. e6.
Vaughn BP, Vatanen T, Allegretti JR, Bai A, Xavier RJ, Korzenik J, et al. Increased intestinal microbial diversity following fecal micro- biota transplant for active Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(9):2182–90.
Cui B, Li P, Xu L, Peng Z, Xiang J, He Z, et al. Step-up fecal microbiota transplantation (FMT) strategy. Gut Microbes. 2016;7(4):323–8.
Pinn DM, Aroniadis OC, Brandt LJ. Is fecal microbiota transplan- tation the answer for irritable bowel syndrome? A single-center experience. Am J Gastroenterol. 2014;109(11):1831–2.
Tian H, Ge X, Nie Y, Yang L, Ding C, McFarland LV, et al. Fecal microbiota transplantation in patients with slow-transit constipa- tion: a randomized, clinical trial. PLoS One. 2017;12(2):e0171308.
Ge X, Ding C, Gong J, Tian H, Wei Y, Chen Q, et al. Short-term efficacy on fecal microbiota transplantation combined with soluble dietary fiber and probiotics in the treatment of slow transit consti- pation. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2016;19(12):1355–9.
Gu L, Ding C, Tian H, Yang B, Zhang X, Hua Y, et al. Serial frozen fecal microbiota transplantation in the treatment of chronic intesti- nal pseudo-obstruction: a preliminary study. J Neurogastroenterol Motil. 2017;23(2):289–97.
WangJ,GuJ,WangY,LinK,LiuS,LuH,etal.16SrDNAgene sequencing analysis in functional dyspepsia treated with fecal mi- crobiota transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(3): e80–e2.
Brandl K, Schnabl B. Intestinal microbiota and nonalcoholic steatohepatitis. Curr Opin Gastroenterol. 2017;33(3):128–33.
Zhou D, Pan Q, Shen F, Cao HX, Ding WJ, Chen YW, et al. Total fecal microbiota transplantation alleviates high-fat diet-induced steatohepatitis in mice via beneficial regulation of gut microbiota. Sci Rep. 2017;7(1):1529.
Philips CA, Pande A, Shasthry SM, Jamwal KD, Khillan V, Chandel SS, et al. Healthy donor fecal microbiota transplantation in steroid-ineligible severe alcoholic hepatitis: a pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(4):600–2.
Bajaj JS, Kassam Z, Fagan A, Gavis E, Liu E, Cox J, Kheradman R, Heuman D, Wang J, Gurry T, Williams R, Sikaroodi M, Fuchs M, Alm E, John B, Riva A, Smith M, Raylor-Robinson S, Gillevet P. Fecal microbiota transplant from a rational stool donor improves hepatic encephalopathy: a randomized clinical trial. Hepatology 2017 doi: 10.1002/hep.2930
