Bipolar bozukluğun depresyon döneminin tedavisindeki yenilikler

Akut bipolar depresyon tedavisinde güncel tedaviler

Morbidite, mortalite ve yaşam kalitesi açısından bipolar bozukluğun klinik gidişinde depresif dönemler önemli yük oluşturmaktadır. Özellikle intihar riski çok önemli sorun oluşturmaktadır. Bipolar depresyon olgularının %10’nunda yanlışlıkla majör depresyon tanısı koyulduğu düşünülürse bipolar depresyon tedavisi kadar tanının da değerlendirilmesi önemlidir. Major depresyon hastalarındakine benzer şekilde bipolar depresyonda da depresif sendromun klinik özellikleri ve hastalıkla bağlantılı etkenler (bipolar bozukluğun hastalık seyri, hastalık dönemlerinin süresi, hastalık dönemi ile bağlantılı psikolojik ve sosyal durumlar, depresyon sonrası mani/hipomani, alkol-madde kullanımı) değerlendirilmelidir. Bipolar depresyon tedavisi düzenlenirken hekimlerin en büyük korkularından biri hala manik kaymadır. Tek başına antidepresan kullanımından kaçınılmalıdır. Bipolar depresyon tedavisi sırasında antidepresan ilaç önerildiyse ve manik kayma ortaya çıkmış ise antidepresan ilaç hemen kesilmelidir. Maniye benzer şekilde hastaya uygun ilaç sağaltımı protokolü oluşturulurken uykunun düzenlenmesi, egzersiz ve sağlıklı beslenme önerilmelidir. Akut dönemde hastalık döneminin iyileşmesi kadar iyileşme sonrası duygudurumun stabilizasyonu ve uzun dönemli bipolar bozukluğun tedavisi sağlanmalıdır.   

Tedavi kılavuzları ve son araştırma sonuçlarına göre bipolar bozuklukta depresif dönemin tedavisine gözden geçireceğiz. Klinik ilaç araştırmalarının sonuçlarına göre akut bipolar depresyon tedavisinde üç ilacın ruhsatı vardır: olanzapin/fluoksetin birlikte kullanımı, ketiyapin (hızlı veya uzamış salınımlı) ve lurasidon15. Tedavi kılavuzlarında ve uzman görüşlerinde tedavi öncelikleri değiştiği görülmektedir. CANMAT4 ve ISBD akut bipolar depresyon ilaç tedavisi önerileri birinci basamak olarak ketiyapin, lityum, lamotrijin ve lurasidondur. Hiyerarşik olarak ise öneri sırasıyla ketiyapin, lurasidon ile beraber lityum/divalproeks, lityum, lamotrijin, lurasidondur. Avustralya-Yeni Zelanda Duygudurum Bozuklukları Tedavi Kılavuzunda2 ise ikinci kuşak antipsikotiklerden önce lityum ve lamotrijin, daha sonra ise sırasıyla ketiyapin, lurasidon ya da kariprazini önermektedir. Tedavi alternatifleri olarak da duygudurum dengeleyicilerine ek olarak ikinci kuşak antipsikotikler ve antidepresanları ya da ikinci kuşak antipsikotiklere antidepresan eklenmesini önermektedir. Bu tedavi stratejilerine yanıt alınmadığı ya da acil bir durumda ise EKT önerilmektedir. Antidepresan ilaç önerilirken mutlaka beraberinde antimanik özellikleri olan bir ilacın da etkin doz ve kan düzeyinde kullanıldığından emin olmak gerekir. Daha önce depresif dönem sonrası manik/hipomanik kayma yaşamış olan hastalarda daha dikkatli olmak gerekir. Lamotrijinin tek başına kullanımı uygun olabilir. Bu durumdaki hastalara antidepresan ilaç önerilmiş ise çok daha yakın izlem gerekir. Hekim olarak yakın izlem dışında hasta ve hasta yakınlarına mani/karma dönem belirtiler ve erken uyarı sinyalleri konusunda bilgi verilmelidir15. Hızlı döngülülük öyküsü olan hastalarda antidepresan ilaçlardan kaçınılmalıdır. İngiliz Psikofarmakoloji Birliği’nin3 akut bipolar depresyon tedavi önerileri eğer hasta koruyucu ilaç kullanmıyorsa ketiyapin, lurasidon veya olanzapindir.

Lityum

Ketiyapinin (300-600 mg/gün) bipolar bozuklukta antidepresan etkinliğini araştıran EMBOLDEN I çalışmasında tek başına lityumun (600-1800 mg/gün) da antidepresan etkinliği araştırılmış olmuştur. Sekiz haftalık klinik ilaç araştırmasının sonucuna göre lityumun etkisi plasebodan farklı bulunmamıştır16. Bu araştırmada lityumun bipolar depresyon tedavisinde etkin görülmeme nedenlerinden biri kan lityum düzeyinin hastaların üçte ikisinde 0.6 mEQ/L düzeyinde bulunması olabilir.

Lityumun tek başına bipolar depresyon tedavisinde etkinliği ile ilgili şüpheler ve çekinceler olmasına rağmen depresif dönemlerin önlenmesi ile ilgili etkinliği daha belirgindir. Özellikle de intihar riskini azalttığı kabul görmektedir15.

Valproat

Dört randomize, çift-kör ve plasebo kontrollü araştırmanın metanaliznde valproatın tek başına kullanımının plasebodan daha etkili olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmaların ortak özelliği küçük örneklem gruplu olmasıdır15.

Antidepresanlar

Bipolar depresyonun akut-kısa süreli tedavisinde antidepresanlar yaygın olarak kullanılmaktadır; ancak, çok merkezli, randomize kontrollü araştırmalarda etkinlikleri gösterilememiştir. Lityum kullanan bipolar depresyon hastalarına paroksetin ya da imipramin ya da plasebo verildiğinde paroksetin ve imipraminin plasebodan daha üstün bir etkinliği olduğu bulunamamıştır17.

STEP-BD bir parçası olarak akut bipolar depresyon tedavisinde duygudurum dengeleyicilerine ek olarak antidepresan ilaçlar plasebo ile karşılaştırıldığı zaman altı aylık tedavi süresinde antidepresan etkinlik açısından ilaçlarla plasebo arasında istatistiksel fark gözlenmemiştir18.

Özetle, kimi hastalar duygudurum dengeleyici ilaçlara ek olarak başlanan antidepresanlardan yararlanmakta, kimileri manik kayma ya da döngülenme yaşamakta ve kimileri de ilaca yanıt vermemektedir.

Lamotrijin

Lamotrijin bipolar bozukluğun idame tedavisinde depresif relapsları önlemede endikasyonu olduğu halde akut bipolar depresyon tedavisinde ruhsatı yoktur. Glaxo-Smith-Klein ilaç firmasının yaptığı akut dönem bipolar bozukluğun depresif döneminin tedavisinde beş çift-kör, plasebo kontrollü klinik araştırmasına göre tek başına lamotrijin kullanımının plasebodan farklı olmadığı görülmüştür. Bir çalışmada lamotrijin tek başına kullanımı ve diğer bir çalışmada lityuma eklendiği zaman etkili olduğu ileri sürülmüştür19,20.

Lamotrijin kullanımı ile ilgili çekince ilacın yol açabildiği döküntü riskidir. En korkulan yan etki ise Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz ve eosinofilidir. İlacı başlarken basamaklı doz artışı ile deri döküntü yan etkilerinden hastayı koruyabiliriz.

İkinci kuşak antipsikotikler

Birinci kuşak antipsikotiklerin bipolar depresyon tedavisinde etkili olmadığı bilinmektedir. Akut manin tedavisinde duygudurum dengeleyicilerine perfenazin eklendiği zaman mani iyileştikten sonra depresif döneme geçişin kısa olduğu ve disfori ve depresif yakınmaların plasebo grubuna göre daha fazla olduğu görülmüştür.

Ketiyapin

1800’den fazla bipolar depresyon hastası ile yapılan beş plasebo kontrollü araştırmaya göre ketiyapin bipolar depresyon tedavisinde etkinliği gösterilmiştir. Sekiz haftalık ilk araştırmada ketiyapin 300 mg/gün, ketiyapin 600 mg/gün ve plasebo karşılaştırılmıştır. Her iki ketiyapin dozu da plasebodan daha etkilidir. Ayrıca plaseboya göre manik/hipomanik kayma daha az görülmüştür. Ayrıca klinik düzelme, yaşam kalitesi, uyku kalitesi, anksiyete ve işlevsellik de plasebo grubuna göre ketiyapin kullananlar grubunda daha iyidir. Araştırmaya katılan ve ketiyapin alan hastaların yarısında sedasyon/uyuşukluk en sık görülen yan etki olmuştur16,21,22.

Aktif ilaç olarak lityum ve paroksetinin kullanıldığı diğer iki klinik ilaç çalışmasında hiçbir ilaç plasebodan farklı bir etkinlik gösterememiştir. Sedasyon/uyuşukluk gibi istenmeyen yan etkiler ketiyapinin tedavide erken bırakılmasına yol açmıştır16,21,22.

Lurasidon

Network meta-analize göre lurasidonun tek başına kullanımı akut bipolar depresyon (Tip I) tedavisinde aripiprazol ve ziprasidon tek başına kullanımına göre daha etkilidir. Olanzapin ve ketiyapin ile benzer etkinliğe sahiptir. Klinik araştırmalarda süre 6 hafta ile sınırlandırılmıştır. Diğer antipsikotiklere göre daha iyi tolere edilmiş ve tedaviye devam oranı daha fazladır. İyileşme dışında yaşam kalitesi ve işlevsellik üzerine de olumlu etkileri olduğu görülmüştür23. En sık bildirilen yan etki bulantı (%11,5), uyuşukluk (%11), başağrısı (%9,1) ve akatizi (%8,3)’dür.

Bipolar bozukluğun depresif dönemlerinin tedavisi ile ilgili hem Kanada4 hem de İngiliz3 tedavi kılavuzlarında lurasidon hem tek başına hem de lityum ve/veya valproata ek olarak önerilmektedir. Klinik araştırmalarda önerilen lurasidon dozu minimum 20 mg/gün, maksimum 120 mg/gündür, ortalama ise 55-65 mg/gündür.

Aripiprazol

İki çok merkezli, 8 haftalık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol 5 ile 30 mg/gün arasında kullanılmıştır. İlk 6 hafta içinde özellikle daha ağır şiddette depresyon olan olguların depresyon belirtilerinin şiddetinde azalma gözlenmiştir15.

Breksipiprazol serotonin ve dopamin reseptör modülatörüdür, serotonin 5-HT2A ve adrenerjik alfa 1A reseptör antagonistidir. 5-HT1A ve dopamin 2 reseptör parsiyel agonistidir. Bir açık desende 8 haftalık çalışmada 4 mg/gün dozda breksipiprazol ile depresif belirtilerin şiddetinde azalma gözlenmiştir15.  

Kariprazin

Kariprazin aripiprazole benzer şekilde dopamin-3 (daha az oranda D-2) ve serotonin 5-HT2B (daha az oranda 5-HT1A ve 5-HT2A) reseptör parsiyel agonistidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde akut mani/karma dönemlerin tedavisi (3-6 mg/gün) ile depresif dönemlerin tedavisinde (1,5-3 mg/gün) ruhsatlandırılmıştır. Yan etki açısından güvenilir bir ilaçtır. Hayvan modellerinde prokognitif ve antidepresan etkileri ve anti-anhedoni etkileri gözlenmiştir.

Olanzapin/fluoksetin birlikte kullanımı

Akut bipolar depresyon tedavisinde ilk ruhsat alan ilaçtır. Olanzapin 5-20 mg/gün ile fluoksetin 25-50 mg/gün arasında değişen dozlarda kullanılmıştır. Olanzapin 7,5 mg/gün ile fluoksetin 39 mg/gün dozunun hem tedaviye yanıt hem de iyileşme oranlarının en yüksek olduğu görülmüştür. Bu tedavi modelinin en büyük kısıtlılığı yan etkidir: kilo alımı ve metabolik bozukluklardır.

Pramipeksol

Pramipeksol D2/D3 dopamin reseptör agonistidir ve Parkinson hastalığı ile huzursuz bacak sendromunun tedavisinde kullanılır. İki küçük araştırmada bipolar depresyon tedavisinde pramipeksolun etkinliği incelenmiştir. İki çalışmanın birinde mevcut tedaviye eklenen pramipeksolun etkili olmadığı görülürken diğerinde plasebodan daha iyi yanıt gözlenmiştir.

Ketamin

Ketamin N-metil-D-aspartat reseptör antagonisti anestezik bir ilaçtır. Bipolar depresyon olgularında subanestezi dozlarında intravenöz ketamin uygulaması sonrası depresyon bulgularında hızlı düzelme ve intihar düşüncelerinin kaybolduğu gözlenmiştir. Esketamin (ketamin S-enantiomeri) intranasal kullanımının çok hızlı (iki saat içinde) antidepresan etkileri olduğu gösterilmiştir. Kendi içlerindeki karşılaştırmaya göre intravenöz ketamin intranasal esketamine göre daha etkilidir. Uzun dönem kullanımı ile ilgili çekinceler olduğu için sadece tedaviye dirençli olgularda düşünebilecek bir tedavi seçeneğidir.

Elektrokonvülzif tedavi (EKT)

Ağır şiddetteki depresif dönemlerin tedavisinde elektrokonvülzif tedavi etkili bir tedavi yöntemidir; %65-80 tedavi yanıtı bildirilmiştir. Major depresif dönemlerin tedavisinde oldukça etkili bir yöntem olduğuna dair çok sayıda yayın olmasına rağmen bipolar depresyon tedavisi ile yapılan araştırma sayısı daha azdır. İlaç tedavilerine yanıt vermeyen olgularda ya da yaşamı tehlike altındaki olgularda önerilmektedir.