HİPEREPROLAKTİNEMİ (SÜT HORMONU FAZLALIĞI)
Prolaktin Hormonunun İşlevleri
Beyinde bulunan ve birçok hormonun salgılandığı hipofiz salgı bezinde üretilerek salgılanan ve Lohusalık Dönemi nde ve emzirme (Anne Sütü ve Emzirme )döneminde süt üretiminden, yumurtlamanın ve böylece adetlerin durmasından sorumlu olan, böylece emzirme döneminde kadını yeniden gebe kalmaktan (belli bir süre) koruyan prolaktin hormonu çeşitli nedenlere bağlı olarak uygunsuz salgılandığında adet döngüsünün düzeninin bozulmasına ve beraberinde göğüslerden süt veya süt benzeri bir sıvının salgılanmasına neden olabilir.
Prolaktin hormonu hipofiz bezi dışında rahim dokusundan da salgılanan ve muhtemelen adet döngüsü üzerinde henüz tam olarak aydınlatılamamış olan başka işlevleri de bulunan bir hormondur.
Prolaktin hormonu gebeliğin 8. haftasından itibaren kanda artmaya başlar. Bu artışın amacı kadını bebek doğar doğmaz emzirebilir duruma getirmektir. Prolaktin hormonu bu amaçla gebelikte meme dokusunun büyümesini uyarır ve memelerde halk arasında ağız veya ağuz (veya ağız, ağuz sütü) olarak bilinen kolostrum adı verilen ilk sütün üretimini sağlar. Bazı kadınlarda kolostrum memelerden henüz gebelik döneminde salgılanabilir ve bunun normal olduğu kabul edilir.
Sekonder amenoreli kadınların üçte birinde hiperprolaktinemi bulunmuştur. Kural olarak siklus bozukluğu olan bütün infertil kadınlarda prolaktin serum konsantrasyonu ölçülmelidir.
Aşırı prolaktin varlığında hipotalamustan GnRH salınımı azalır. Buna bağlı olarak FSH, LH sekresyonu bozulur bu da menstrual siklusta düzensizliğe neden olur. Azalma genelde LH düzeyindedir ve LH/FSH oranı düşer ve folikül maturasyonu bozulabilir. Östrojenlerin LH salıverilmesi üzerinde ovulasyondan hemen önce yaptıkları pozitif feedback etkinin ortadan kalktığı saptanmıştır. Eğer siklus ortası LH piki oluşmazsa ovulasyon gerçekleşmeyebilir.
Normal sınırlar içindeki prolaktin seviyeleri yeterli progesteron üretebilen korpus luteumun normal gelişimi için gereklidir. Bu sınırlar dışındaki prolaktin seviyeleri luteal yetersizliğe neden olur. İnatçı ve ağır hiperprolaktinemi gonadotropin salınımının tamamen yokluğuna ve böylece amenore ve infertiliteye yol açabilir.
Hiperprolaktinemi adrenal bezde androjenlerin sentez ve sekresyonunu sitümüle eder. Hiperprolaktineminin androjenizasyon fenomenine yol açabilme sebebi de budur.
Hiperprolaktineminin Nedenleri
-Prolaktin üreten hücrelerin artması (gebelik, hiperplazi, prolaktinoma; özellikle >50 ng/ml değerlerinde).
-Laktotropik hücrelerin hipotalamik inhibisyonunda azalma. Bu durum hipofiz tümörlerinde görülebilir. Prolaktin bozulmuş inhibisyon nedeniyle artar, örneğin; portal damarların kompresyonu.
-Prolaktin sekresyonunun hipotalamik sitümülasyonunun artması, örneğin artmış TRH konsantrasyonuna yol açan primer hipotirozis.
-Hiperprolaktineminin en sık nedenlerinden biri iatrojeniktir. İlaçlar, genellikle dopamin-antagonistleri, dopaminin laktotropik hücrelerdeki reseptörlerinden ayrılmasına neden olur. Haloperidol başta olmak üzere metoklopramid ve sülpirid gibi benzamidler, fenotiazinler ve diğer nöroleptik ajanlar özellikle üzerinde durulması gereken ilaçlardır. "Rauwolfia" alkaloidleri veya alfa-metil-dopa, antidepresanlar, trankilizanlar ve oral ovulasyon supresörleri de hiperprolaktinemiye neden olabilir. Bu nedenle hastaya sorulacak ilk soru böyle bir ilaç kullanıp kullanmadığı olmalıdır.
-Gerginlik ve stres de aşırı prolaktin salınımına yol açabilir, ancak bunun hangi mekanizmalar aracılığıyla oluştuğu henüz tam anlamıyla aydınlatılmış değildir.
Latent Hiperprolaktinemi
Prolaktin dengesindeki bozukluklar bütün kadınlarda "aşikar hiperprolaktinemi" olarak ortaya çıkmaz. Genelde geceleri olmak üzere, hormonun kısa bir süre için fazla salgılandığı "latent hiperprolaktinemi" daha sık görülür. Bu vakalarda, gün boyunca ölçülen değerler (tercihen sabah erken saatlerde) genellikle normal düzeylerdedir. Bu nedenle de rutin prolaktin ölçümlerine ek olarak, tanısal amaçlı, hipofizin depolama kapasitesini ortaya çıkaran, prolaktin stimülasyon testleri yapılması yararlıdır. Bu test şu prensibe dayanır: Geçici olarak artan prolaktin sekresyonu varlığında hipofizde normalden daha fazla miktarda prolaktin depolanır. Metoklopramid gibi dopamin antagonistleri ise bu artmış rezervin salıverilmesine neden olur. Böylece metoklopramid verilerek yapılan sitümülasyon testi sonucunda latent hiperprolaktinemili hastaların kanlarında belirgin bir prolaktin artışı izlenir.
Hiperprolaktineminin Tedavisi
Hiperprolaktineminin altında yatan neden ortaya çıkarılmalı ve tedavi nedene göre yapılmalıdır. Semptomlarda amenore, infertilite, kitle basısına ait bulgular (başağrısı ve görme bozuklukları gibi) veya makroadenom saptanması tedaviyi mutlak gerektiren durumlardır.Tedaviye başlamak için diğer relatif indikasyonlar arasında galaktore, ovulatuvar disfonksiyon, azalmış libido, akne, hirsutizm, osteopeni ve başağrısı sayılabilir. Mikroprolaktinomalar için tedavinin hedefi prolaktin seviyelerinin normalleştirilmesi, gonadal fonksiyonların düzeltilmesi ve kronik hiperprolaktinemiye bağlı olumsuz etkilerin önlenmesidir. Diğer bir hedef de eğer tümör varsa tümörün küçültülerek bası semptomlarının ortadan kaldırılmasıdır. Tedavi seçenekleri arasında gözlem, medikal, cerrahi ve radyoterapi sayılabilir.
Gözlem
İdiopatik hiperprolaktinemisi olup çocuk istemeyen, hipogonadizm ve kemik dansitesinde azalma olmayan kadınlar seri ölçülen prolaktin seviyeleri ile takip edilebilirler.
Tedavi edilmemiş prolaktinomaların doğal seyri net olarak belirlenememiş olsa da, mikroprolaktinomaların makroprolaktinomalara dönüşme ihtimali düşüktür; bu oran %10'dan azdır. Küçük tümörleri olan, gonad fonksiyonları normal olarak seyreden, ve tedavi için başka ek bir indikasyonu bulunmayan hastalar seri serum prolaktin seviyeleri ve MR ile takip edilebilir.
Medikal tedavi
Bromokriptin
Bromokriptin klinik kullanıma sunulan ilk dopamin agonistidir.. Yarılanma ömrü kısa olduğu için günde 2 veya 3 kez alınmalıdır. İlaç hastaların %80-90'ında serum prolaktin seviyelerini normale düşürür, gonadal fonksiyonları normal hale getirir ve tümör boyutunda değişik miktarlarda küçülmeye sebep olur. Ne yazık ki, yan etkilerinden dolayı hastaların yaklaşık %12'si ilacın teröpatik dozlarını tolere edememektedir. Hastaların yaklaşık %60'ında görülen bulantı ve kusma en sık yan etkilerdendir. Bromokriptinin en sık görülen nörolojik yan etkisi ise başağrısıdır. Diğer yan etkileri arasında Raynaud tipi sendrom, yorgunluk, bacak krampları, nazal konjesyon, anksiyete, depresyon, konfüzyon, ses halusinasyonları, uykusuzluk, paranoya, görmede bulanıklık, parestezi ve uykuda kabuslar sayılabilir. Yan etkiler genelde ilaca düşük dozdan başlanarak giderilebilir (0.625mg veya 1.25 mg/dl).Doz tedricen arttırılır. İlaç vajinal yolla verildiğinde etkisi 24 saat kadar sürmektedir ve olası gastrointestinal yan etkilerini azaltmaktadır. Teröpatik dozlar genelde 2.5-l0mg/dl olmakla beraber hastaların %5-17 arasında tedaviye karşı direnç vardır.
Kabergolin
Kabergolin de D2 reseptörüne yüksek affinite ve selektivite ile bağlanan bir ergot türevidir. Bu ilacın yarılanma ömrü çok uzundur, yaklaşık 65 saat. Tedavi gereğinde haftada iki kez alınarak da idame edilebilir. Kabergolin ile tedavi edilen hastaların %85-86'sında normal serum prolaktin seviyeleri saptanmış ve %90'nında normal gonadal fonksiyon sağlandığı görülmüştür. Yan etkileri bromokriptin ile benzerdir. Bazı çalışmalarda kabergolinin bromokriptine göre daha iyi tolere edildiği izlenmiştir.
Tedavinin süresi
Yakın zamanda yapılan çalışmalar prolaktinoması olan hastalarda dopamin agonisti tedavisinin sürekli olmasına gerek olmadığı sonucuna varmıştır. Ortalama 3.7 yıl bromokriptin kullanan hastaların %93'ünde hiperprolaktineminin tedavinin bırakılmasından sonraki 5 ile 14 hafta içinde geri döndüğü izlenmiştir. Ancak bu hastaların sadece birinde tümörün tekrar ekspanse olduğu görülmüştür.
Genellikle 2 ile 5 yıllık dopamin agonisti kullanıldıktan sonra dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi düşünülebilir. Ani olarak tedavinin kesilmesi küçük tümörü olan hastalarda düşünülebilir, ancak makroprolaktinomalı hastalarda doz tedricen azaltılarak ilaç kesilmelidir.Hiperprolaktinemik hastalarda menopoz ve gebelik sonrasında dopamin agonist tedavisi ihtiyacı tekrar değerlendirilmelidir.
Dopamin Agonist Tedavisinin Fetus Üzerine Etkileri
Bromokriptinin in utero dönemdeki etkileri çok merkezli bir çalışma ile 2587 gebelik üzerinde değerlendirilmiş ve ilaçların spontan abortus, konjenital anomali, çoğul gebelik risklerini arttırmadığı ve postnatal gelişme üzerine herhangi bir olumsuz etkilerinin bulunmadığı sonucuna varılmıştır. Yine de önerilen gebeliğin teşhisi ile beraber bu ilaçların kullanımı bırakılmalıdır.