Tip 2 Diabet Tedavisinde Cerrahinin Yeri ve Etki Mekanizması
Giriş:
Kandaki şeker ve oksijen konsantrasyonunun düzenlenmesi hayat için zorunludur. İnsanda glukoz metabolizmasını düzenleyen en önemli hormonlar olan insülin ve glukagon pankreastan salgılanırlar. Vücutta yağ birikiminin artması ile hem hedef dokularda insüline duyarlılık azalır, hem de pankreas dokularının yağlı dejenerasyonu ile insülin salınımı bozulur. Dinazorlar çağında yaşayan ve halen de varlığını sürdüren Heloderma suspectum (Gila canavarı) adlı kertenkele, kan şekerini dengeleyen bir diş-salgıbezi-zehir-hormon aparatına sahiptir. Bu hormon günümüzde exendin-4 olarak bilinmektedir. Yılanlarda ve insanlarda evrimle bu glukoz düzenleyici aparat yer değiştirmiştir. İnsanlarda bu hormonu salgılayan hücreler distal ileumda, yani ince barsağın sonlarında bulunur. Glukagona benzer peptid-1 (GLP-1) salgılanmasının uyarımı için, glukoz veya yağın insan ileumuna ulaşması gereklidir. GLP-1 ve exendin-4 kimyasal olarak yakından ilişkilidir ve insanlarda benzer etkilere sahiptir. Her ikisi de hormonların ve incretinlerin etkisini bozarlar.
Mekanizma
Gila canavarı tüm salgı aparatını alt çenesinde muhafaza eder. 200 milyon yıl önce ortaya çıkan bu türe göre çok daha genç olan ve 120 milyon yıl önce ortaya çıkan yılanlarda ise bu bezler üst çenenin gerilerine doğru kaymıştır. Memelilerde ve insanlarda, ki bu türler çok daha yakın zamanda oluşmuştur, GLP-1 gibi glukoz düzenleyici hormonların kullanımı devam etmektedir. İnsanlarda hormonu üreten hücreler ince barsağın son kısmı olan ileuma ilerlemiştir. Hormon sekresyonunun uyarılması için glukoz ve lipidlerin buraya ulaşması gerekmektedir. Obezite bu karşılaşmayı etkileyen faktörlerden biridir ve artmış innsülin gereksinimine yol açar.
Yüksek derecede glukoz içeren bir öğünden kısa süre sonra, kaslı ve sağlıklı bir insanda barsaklara bir akım oluşur ve gastrokolik refleks olarak bilinen bu refleksle kişi tuvalete gitme ihtiyacı hisseder. Brener ve arkadaşlarına göre, mide içeriklerinin hacmi başlangıçtaki boşalmayı belirler. İlk boşalma duodenumu geçecek kadar geniş hacimliyse ve mide içeriği yüksek konsantrasyonlu ise ince barsaklar bunu ileuma iletir. İleumdaki L hücreleri glukoz ve yağla uyarılarak GLP-1 salgılar. Bu proçes normal insanlarda obezite gelişimini engeller. Bu ilk fışkırma olmazsa, salım da olmaz. İnsülin reseptörlerinin GLP-1 ile yetersiz uyarımı eğilimli kişilerde Tip-2 diabet gelişimine neden olur.
İntestinal bypass ve gastrik bypass ileumun glukoz ve yağla karşılaşmasını sağlayarak ve GLP-1 salınımını uyararak Tip-2 diabeti önleyici ve tedavi edici etki oluşturur. GLP-1 insülin reseptörlerini uyarır. Başlangıçtaki boşalımdan sonra duodenum, yani ince barsağın ikinci kısmı, daha sonraki fışkırmaları kontrol eder. Boşalma ve fışkırma sözcükleri Brener'e aittir. (gush and squirt) Devam eden beslenme mide içeriği hacmini arttırırsa yeni bir boşalım gerçekleşir ve yeni bir mide içeriği örneği ileuma geçer. GLP-1 öncelikle bir frenleyici hormon olarak bilinir ve mide boşalımını yavaşlatır. Duodenal kalori sayımı, glukoz reseptörleri ve osmoreseptörler (yani şekeri ve basıncı algılayan aparatlar), midenin daha sonraki boşalımlarını düzenlerler ve duodenuma optimum oranda kalorinin geçişini organize ederler.
1945'lerde Billroth II gastrektomi ameliyatı geçirmiş, yani midesinin büyük bölümü alınarak mide-barsak ilişkisi yeniden oluşturulmuş hastalarda yapılan fluoroskopik çalışmalarda, standart bir öğünün 5 dakika içinde ileuma ulaştığı gözlenmiştir. Dennis, mide poşu ile jejunum arasındaki geçişin küçük yapılmasını, böylece poş boşalımının geciktirilmesini önermiştir. Bu yaklaşım aynı zamanda dumping sendromunu da önlemek için gereklidir. Dumping sendromu glukozdan zengin gıdalar ve hipertonik sıvıların yol açtığı anlamlı bir reaksiyondur. Hastalar yemek sonrası karında huzursuzluk, halsizlik, terleme, diare ve hatta uzanma ihtiyacından yakınırlar. Dumping istenmeyen ve kaçınılabilir bir komplikasyon olarak kabul edilmektedir.
Günümüzde, hafif ve belirtisiz dumpingin sağlıklı, normal kilolu insanlarda da ortaya çıktığı anlaşılmaktadır. Schirra ve arkadaşları normal insanlarda duodenuma infüze edilen glukoz konsantrasyonunun plazma GLP-1 seviyelerini arttıran bir eşik değeri olduğunu saptamıştır. 50 gram glukoz içeren 400 ml solusyon 3 saatte infüze edilirse, GLP-1 sekresyonunu stimüle etmek için gereken glukoz konsantrasyonu ağız yoluyla 5 dakikada alınan 400 ml'ye göre 2 kat daha fazladır. Schira duodenumun mide içeriğini seyrelttiğini, böylece jejunuma ulaştıklarında flush olmadığını, ancak eğer mide boşalma hızı ile veya glukoz konsantrasyonu ile duodenuma giren glukoz eşik değeri aşılırsa ince barsak flush'ı ile sonuçladığını göstermiştir.
Vilsboll ve arkadaşları GLP-1 sekresyonunun öğün boyutu ile düzenlenebileceğini göstermiştir. Artmış öğün miktarları başlangıç boşalmalarının sayısını arttırır. Çalışmada Tip 2 diabetli, Tip 1 diabetli, normal kilolu ve obez hastalar karşılaştırılmıştır. Her hasta 260 kcal ve ardından 520 kcal öğünlerle değerlendirilmiştir. İntakt GLP-1 ve total GLP-1 ölçülmüştür. GLP-1 90 saniye yarı ömre sahiptir. En yüksek GLP-1 seviyeleri sağlıklı grupta görülmüş ve erken-keskin bir yükseliş sergilemiştir. Daha büyük öğün en yüksek artışa ve uzun süreli seviyelere yol açmıştır. GLP-1 sırasıyla sağlıklı obez, Tip-1 diabet ve Tip-2 diabetli hastalarda daha az artmıştır.
İki öğün ardından en az yükselme Tip-2 diabetli hastalarda gözlenmiştir. Bu gözlemler mide boşalımını kontrol eden başlangıç boşalımının bozulmasını desteklemektedir. Sağlıklı obez hastalarda da Tip 2 diabetlilerle aynı GLP-1 sekresyon bozukluğunu göstermesi de önemlidir. Diğer çalışmalardan, serum insülin seviyelerinin artan kiloyla paralel olarak arttığı bilinmektedir. Ancak pankreas gereken insülin ihtiyacını karşılayamadığında şeker hastalığı tanısı konmaktadır. Diabet tanısı tedavi için bir zorunluluk olmamalıdır. GLP-1 seviyesinde yeterli yükselmenin görülmemesi ve buna eşlik eden yüksek serum insülin seviyeleri tedavi için yeterlidir. Cerrahlar, ciddi obezitesi olan hastaların tümünün tedavi adayı olduğunu bilirler. Bu da, ABD'de tedavi adaylarının 23 milyondan 100 milyona çıkmasına yol açmıştır.
Tedavi
Cerrahlar, Tip 2 diabeti ileumun glukozla karşılaşmasını sağlayarak tedavi ederler. Antro-duodenal-ileal bypass ameliyatlarımide boşalımını kontrol eder, ileuma olan mesafeyi kısaltır, böylece glukoz ileuma ulaşmadan emilmemiş olur. Bununla beraber, cerrahi operasyonlar GLP-1 sekresyonunun normal feedback kontrolü olasılığını da ortadan kaldırırlar. Naslund, intestinal bypassı izleyen 20. yılda çok yüksek GLP-1 seviyeleri saptamıştır. Valverde ise, nondiabetik obezlerde biliopankreatik diversiyon ameliyatlarının ilk ayda anlamlı GLP-1 artışına yol açtığını, artışın 3 ve 6ç aylarda da sürdüğünü göstermiştir. Pik seviyelere 3 ve 6 aylarda ulaşılmaktadır. Total GLP-1 salımı bu operasyonlardan sonra anlamlı olarak normalin üstündedir. Beta hücrelerinin GLP-1 ile sürekli ve aşırı stimülasyonu kan şekerleri normal veya düşük olduğu halde bile aşırı insülin sekresyonuna yol açar. Service ve arkadaşları Roux en Y gastrik bypassı takiben parsiyel pankreatektomi gerektiren 6 vakalık hiperinsülinemik hipoglisemi bildirmiştir. Aynı sonucu tekrarlayan başka çalışmalarda çıkmıştır. Bantle ve arkadaşları böyle üç hastanın düşük karbonhidratlı diyetle başarılı tedavisini bildirmiştir. Pankreatektomiye geçilmeden önce diet yönetimi mutlaka denenmelidir.
Bypass Ameliyatı İle Şeker Hastalığının Tedavisi
İntestinal veya gastrik bypass ameliyatları ağızdan alınan glukozun ileuma erişmesine ve GLP-1 salımına yol açarlar. GLP-1'in çok sayıda etkileri vardır. Başta, mide çıkışındaki pylor kasının kasılmasına, mide boşalmasının yavaşlamasına ve barsak peristaltizminin azalmasına neden olur. Aynı zamanda bir incretindir. Kan glukozu normalin üzerindeyse insülin sekresyonunu uyarır. GLP-1 aynı zamanda pankreas beta hücrelerinin büyümesini de uyarır. GLP-1 karaciğerde glukagon tarafından uyarılan glukoz yapımını bloke eder. Karaciğer ve kaslarda glikojenezi uyarır, yağ dokusunda lipogenezi arttırır. GLP-1 hipotalamusun arkuat nukleusu üzerinden tokluk hissini de oluşturur.
Gastrik bypass sonrası Tip 2 diabetin tedavi olması bazı cerrahların, buna yol açan bir üst sindirim sistemi hormonu olduğunu düşünmesine yol açmıştır. Bu hipotezi destekleyecek herhangi bir hormon bulunamamıştır.daha büyük Nashlund'un makalesi Tip-2 diabetin çözümü için ileumun bir kısmının, üst sindirim sistemi bypasslanmadan juxtaduodenal pozisyona yerleştirilmesinin yeterli olabileceğini düşündürmüştür. Strader farelerde ileal transpozisyon uygulamış ve GLP-1 sekresyonunun arttığını, gıda alımının ve kilonun azaldığını göstermiştir. Strader ayrıca ileal interpozisyonlu farelerde aynı doz intraperitoneal insülin dozunu takiben daha büyük plazma glukoz düşüşleri gözlemiştir. Bu gözlem, ileal transpozisyonun GLP-1 sekresyonunu arttırdığını ve insülin reseptör fonksiyonunu düzelttiğini göstermiştir.
Duodenal-Jejunal Bypass Sleeve
Duodenal-jejunal bypass sleeve'in 4 Tip 2 diabet hastasında ilaç ihtiyacını ortadan kaldırdığı kanıtlanmıştır. Bu, proksimal duodenuma sabitlenen 60 cm uzunluğunda plastik bir tüptür. Mide içeriğinin glukoz regülasyonu yapan hücreleri ve duodenumun osmoreseptörlerini geçerek, sulandırılmadan ince barsağa geçişini sağlamaktadır. 10 hastada 12 haftada kilo kaybı % 23.6 olmuştur. Sleeve geçici bir duodenal bypass prosedürü gibidir. 4 hastadaki kilo kaybından bağımsız olarak Tip 2 diabetin çözülme hızı, Roux-en-Y gastrik bypassta görülene benzemektedir.
Mide Kasılmasının Modulasyonu
Eğer Tip 2 diabete yol açan, hipertonik mide içeriğinin jejunuma yeterli başlangıç boşalımının olmaması ise, antrumun stimüle edilmesi Tip-2 diabeti tedavi etmek için etkili bir yol olabilir. Tantalus Gastrik Motilite Modülatörü (GCM) kullanımının öğüne erken barsak yanıtını uyardığı ve diabeti düzelttiği belirlenmiştir. Plazma GLP-1 seviyelerinin ölçümüne ihtiyaç vardır.
Roux-en-Y Gastrik Bypass
RYGB günümüzde ağır obezitenin standart tedavilerindendir. Beta hücreleri tamamen yokolmadıysa Tip 2 diabeti de tedavi edebilir. İdeal olarak, beta hücreleri tamamen tükenmeden obezitenin tedavi edilmesidir. Tip 2 diabet tanısı yeni konan ve BMI değerleri 35'in üstünde olan pek çok hasta muhtemelen exendin-4 ile başarılı şekilde tedavi edilebilir. GLP-1'in diğer benzerleri de geliştirilebilir. GLP-1 mimetikler başarısız olduğunda cerrahi bir operasyon gerekebilir.
Tartışma
Tip 2 diabet genellikle bypass ameliyatlarıyla çözülmekteyse de, GLP-1 skresyonunun normal kontrolü kaybolmaktadır. İlaçlar tamamen kesilebilir veya gerektikçe verilebilir. Eğer hiperinsülinemik hipoglisemi hem bypass operasyonlarının, hem de medikal tedavinin sık görülen komplikasyonlarından biriyse, GLP-1 mimetiklerin normal düzenleyici mekanizmaları sağlamakta faydalı olacağı düşünülebilir. Metabolik obezite cerrahları ve endokrinologlar hastalarını bu klinik araştırmalar ışığında değerlendirmelidirler. Bypass operasyonları yakında BMI değerleri 30 ve üzerinde olan hastalara önerilecektir. Obeziteden korunma da önemli bir amaçtır. İnsanların daha aktif ve daha az "şeker kaplı" bir yaşam tarı geliştirmesi gerekmektedir.
Op.Dr.Murat Üstün tarafından Edward E.Mason'ın sunumundan hazırlanmıştır. Ancak kaynak belirtilerek ve link eklenerek alıntı yapılabilir.
Kaynaklar:
1. Vonk FJ, Admiraal JF, Jackson Kate, et al. Evolutionary origin and development of snake fangs. Nature. 2008;454:630–633.
2. Brener W, Hendrix TR, McHugh PR. Regulation of the gastric emptying of glucose. Gastroenterology. 1983;85:76–82.
3. Massimino SP, McBurney MI, Field CJ, et al. Fermentable dietary fiber increases GLP-1 secretion and improves glucose homeostasis despite increased intestinal glucose transport capacity in healthy dogs. J Nutrition. 1998;128:1786–1793.
4. Ritzel U, Fromme A, Ottleben M, et al. Release of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) by carbohydrates in the perfused rat ileum. Acta Diabetol. 1997;34:18–21.
5. Näslund E, Backman L, Holst JJ, et al. Importance of small bowel peptides for the improved glucose metabolism 20 years after jejunoileal bypass for obesity. Obes Surg. 1998; 8:253–260.
6. Dennis C. Personal communication. 1945. William F. Magie (1858-1943). Princeton professor of physics, developed fluoroscopy in 1886, the year after Roentgen discovered X-rays.
7. Schirra J, Katschinski M, Weidmann C, et al. Gastric emptying and release of incretin hormones after glucose ingestion in humans. J Clin Invest. 1996;97:92–103.
8. Vilsboll T, et al, Holst JJ. Incretin secretion in relation to meal size. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2706–2713.
9. Valverde I, Puente J, Martin-Duce A, et al. Changes in glucagon-like peptide-1 (GLP-1) secretion after biliopancreatic diversion or vertical banded gastroplasty in obese subjects. Obes Surg. 2005;15:387–397.
10. Service GJ, Thompson GB, Service J, et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia with nesidioblastosis after gastric bypass surgery. New Engl J Med. 2005;353:249–254.
11. Patti ME, McMahon G, Mun EC, et al Severe hypoglycemia post-gastric bypass requiring partial pancreatectomy: evidence for inappropriate insulin secretion and pancreatic islet hyperplasia. Diabetologia. 2005;48:2236–2240.
12. Alvarez GC, Faria EN, Beck M, et al. Laparoscopic spleen-preserving distal pancreatectomy as treatment for nesidioblastosis after gastric bypass surgery. Obes Surg. 2007;17:550–552.
13. Bantle JP, Ikamuddin S, Kellogg TA, Buchwald H. Hyperinsulinemic hypoglycemia developing late after gastric bypass. Obes Surg. 2007;17:592–594.
14. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007;87:1409–1439.
15. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocrine Rev. 1999;20:876–913.
16. Pories WJ, Albrecht RJ. Etiology of type II diabetes: role of the foregut. World J Surg. 2001;25:527–531.
17. Mason EE. Ileal transposition and enteroglucagon/GLP-1 in obesity (and diabetic?) surgery. Obes Surg. 1999;9:223–228.
18. Strader AD, Vahl TP, Jandacek RJ, et al. Weight loss through ileal transposition is accompanied by increased ileal hormone secretion and synthesis in rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;288:E447–E453.
19. Rodriguez-Grunert L, Neto MPG, Alamo M, et al. First human experience with delivered and retrieved duodenal-jejunal bypass sleeve. SOARD. 2008;4:55–559.
20. The Tantalus System. www.metacure.com. Accessed November 2, 2008.
21. Mason E. Development and future of gastroplasties for morbid obesity. Arch Surg. 2003;138:361–366.
22. Mason E, Jamal MK, O'Dorisio TM. The surgical approach to morbid obesity. In: Donohoue PA, eds. Energy Metabolism and Obesity: Research and Clinical Applications. Humana Press; Totowa (New Jersey):2008;269–296.
