Ağız boşluğu mukozasının harabiyeti olarak tanımlanan oral mukozit (OM) kemoterapi gibi sitotoksik tedavilerin önemli komplikasyonlarından biridir (1). Ağızda ağrı, ülserasyon, yutma ve odinofaji, ağızda disjesiye neden olan OM, kötü beslenmeye neden olarak, yaşam kalitesini olumsuz etkilemektedir (1). OM başlangıç belirtileri kemoterapinin 2 veya 3. günlerinde ortaya çıkmakta, 7-14. günlerde en uç seviyeye ulaşmakta, herhangi bir enfeksiyon gelişmediyse 14. günden sonra iyileşme başlamaktadır (2). Enfeksiyon geliştiğinde ilk önce mukozada kızarıklık, ödem ve lezyonlar görülmekte ve ağızda ülserle sonuçlanmaktadır. Mukozada deri inflamasyonu, ülserasyon, tükürük üretiminde azalma, kanama, ağrı ve bakteriyel, viral, mantar enfeksiyonları oluşması oral beslenmeyi olumsuz etkilemektedir. Bu nedenlerden dolayı OM oluşması halinde mümkün olduğu kadar çabuk önlenmesi ve iyileştirilmesi gereken önemli bir komplikasyon olarak görülmüştür (2). Sağlık alanı, geleneksel allopatik ilaçlara bağlı olmaktan ziyade hastalıkları iyileştirmek için her zaman doğal ürünlerin kullanımına vurgu yapmıştır. Günümüzde biyomedikal uygulamada çok çeşitli sistemik hastalıkların tedavisinde kullanılan doğal ürün çeşitleri bulunmaktadır. Bunlardan bir tanesi de antimikrobiyal, antikanser, antifungal, antiviral ve anti enflamatuar özellikler gösteren, toksik olmayan reçineli doğal bir madde olan propolistir (3). Propolis, çok çeşitli terapötik avantajlara sahip, uygun maliyetli ve insan hücresi ile biyouyumlu olan, sınırlı alerjik reaksiyonu ve hazır bulunabilirliği olan, tıbbi bakımda yaygın olarak kullanılabilen bir doğal ajandır. Tüm bu özelliklerinden dolayı propolis oral mukozit tedavilerinde ilaca alternatif doğal ajan olarak kullanılmış ve radyoterapi ve kemoterapinin bir yan etkisi olan mukozitli hastalarda güçlü sonuçlar ve iyileşmiş yaşam kalitesi göstermiştir. Doğal içeriğin güvenli olduğu bulunmuş ve radyoterapi ve kemoterapi gören hastalarda hem önleme hem de tedavi özelliği taşımıştır (3). Bu derlemenin amacı propolisin OM üzerine olan etkilerini incelemektir.
Propolisin özellikleri
Apis mellifera L. arı kolonileri bitkilerin tomurcuk ve çatlaklarında bulunan reçineleri toplamakta ve bu reçineleri tükürük salgılarında bulunan β-glukosidaz enzimi ile pellet haline getirdikten sonra, karın iç salgı bezlerinden salgılanan balmumu parçaları ile birleştirerek propolisi meydana getirmektedir. Arıların kovanda oluşan çatlakların tamiri, kovanın girişinin küçültülmesi, kovanı dış ortamdan ayırmak, kovana istenmeyen canlılar girdiğinde onları mumyalamak ve koloniyi birçok hastalıktan korumak için propolisi kullandıkları gözlemlenmiştir (4).
Propolisin kimyasal içeriği incelendiğinde 300’den fazla bileşen tespit edilip yalnızca 180 tanesi tanımlanabilmiştir. Genel olarak %50 reçine, %30 balmumu, %10 yağ, %5 polen ve %5 oranında vitamin ve mineral içerdiği gözlenmiştir. İçeriğinde; galangin, luteolin, kampferol, kapheik asit fenil etil ester (CAPE), kersetin, artipelin, vitamin, sekiterpen kininler, kumarinler, aminoasitler, streoidler, inorganik bileşikler ve polifenoller bulunmuştur. İçerdiği yağ ve proteinlerden dolayı kendine özel bir kokusu vardır (5).
Arılar bulundukları bölgede kendilerine uygun bitki kaynağı bulamadıklarında bitki kaynağı yerine etrafta bulunan asfalt, boya ve mineral yağları kaynak olarak kullanmıştır. Bu durum propolisin medikal ve farmakolojik kullanımında olumsuz sonuçların meydana geldiği gözlemlenmiştir. 2000’li yıllarda Türkiye’de ilk defa propolisin kimyasal tanımlaması yapılmıştır. Bölgesel çeşitlilik nedeniyle bitki kaynaklarının ve kimyasal içeriklerinin değişken olabileceği rapor edilmiştir (5).
Coğrafi orjin ve bitki kaynağının farklılığı propolisin kimyasal bileşimine etki etmektedir. Örneğin; Brezilya kırmızı propolisi ve Brezilya yeşil propolisinin her ikisinin de üretiminde Afrika kökenli Apis mellifera rol alsa da kimyasal içerik ve renk açısından farklılıklar görülmüştür. Bu farklılıklaın arıların farklı bitkisel kaynak seçiminden dolayı olduğu görülmüştür. Propolisin bitki kaynağının belirlenmesi, arı yetiştiricileri ve propolis preparatları üreten üreticilerin ürünün yüksek standartlaşma ve kaliteye ulaşması için kullanacağı propolisin bileşimini bilmesini çok etkilemektedir (6).
Noronha ve ark. 2014 yılında radyasyona bağlı OM’nin önlenmesinde muko-yapışkan propolisin etkinliğini belirlemek amacıyla yaptığı çalışmada 24 oral kanserli hasta %5’lik Brezilya yeşil propolis jeli radyoterapiye başlamadan 24 saat önce ve tüm radyoterapi süresince (9 hafta) günde 3 kez, 8 saatte bir 10 g (bir kahve kaşığı kadar) dil üzerine uygulanması ve daha sonra oral mukozaya yayılması sonucunda, 20 hastada radyasyona bağlı OM gelişmemiştir (5). 2 hastada, 4. ve 8. haftalarda 1. Derece mukozit(ağrı/eritem), 2 hastada, 6. Haftadan itibaren 1.Derece mukozit, 8. Haftadan itibaren 2. Derece mukozit(eritem/ülserler) görülmüştür (7).
Javadzadeh ve ark. 2015 yılında radyoterapiye bağlı gelişen mukozitte propolisin önleyici ve terapötik etkisini değerlendirmek amacıyla yaptığı çalışmada baş boyun kanserli 20 hasta %3’lük 15 ml propolis ile ilk seanstan itibaren radyoterapi protokolü ile eş zamanlı olarak 5 hafta boyunca günde 3 kez yapıp yutmaları sonucunda Propolis grubunda ortalama kilo kaybının plasebo grubuna göre yaklaşık 2 kat daha az olduğu gösterilmiştir (p = 0.029). Propolis grubunda her hafta sonunda ölçülen mukozit skoru, plasebo grubundan anlamlı derecede düşük bulunmuş ve 8 hastada radyoterapi seyri sırasında hiçbir mukozit bulgusu görülmemiştir (8).
Propolisin Antiinflamatuar Özelliği
Propolisin ana bileşeni biyolojik olarak aktif bir bileşik olan kapheik asit fenil etil ester (CAPE)'dir. CAPE hem antiinflamatuar hem de anti-oksidatif özelliklere sahiptir. CAPE lipofilik olduğundan, dolaylı olarak araşidonik yolu inhibe eden enzimleri inhibe etmek için hücreye kolayca girebilir. Araşidonik asidin engellenmesi, iltihaplanma ve ağrıdan sorumlu prostaglandinlerin ve lökotrienlerin salınmasını engeller. CAPE ayrıca antiinflamatuar sitokinler IL-4 ve IL-10 üretimini de arttırır. Ayrıca, monosit ve nötrofillerin infiltrasyonunu azaltır (3).
Abdulrhman ve ark. 2012 yılında bal arısı ürünlerinin antiinflamatuar ve yara iyileştirici etkilere sahip olduğu gözlemlerine dayanarak bal ve bal, zeytinyağı-propolis özütü ve balmumu (HOPE) karışımının oral mukozit tedavisinde etkisini değerlendirdiği çalışmada akut lenfoblastik lösemi ve ağız mukoziti derece 2 ve 3 olan 90 hastaya 10 gün boyunca günde 3 kez, bal grubuna 0.5 gr bal / kg (maksimum 15 gr), HOPE grubuna 0.25 g / kg (maksimum 5 g) 4: 2: 1 bal, zeytinyağı-propolis özütü ve balmumu (HOPE) karışımı, kontrol grubuna %7.5 benzokain jel uygulanması sonucunda 2. derece mukozitte, iyileşme süresi, HOPE veya kontrol grubuna kıyasla bal grubunda önemli ölçüde azalmış(p <0.05), 3. derece mukozitte, iyileşme süresi bal ve HOPE arasında önemli ölçüde farklılık göstermemiştir (p = .6108). Kontrollerle karşılaştırıldığında hem bal hem de HOPE grubu önemli ölçüde daha hızlı iyileşme sağlamıştır (p <0.01) (9).
Mamdoh ve ark. 2015 yılında kemoterapi sebebiyle mukozit oluşan hastalarda Irak Propolisi ile ağız yıkamanın antienflamatuar ve antimikrobiyal etkilerini değerlendirdiği çalışmada, 48 hastadan vaka grubunda olanlara 2 hafta boyunca günde 3 kez 150 ml propolis ağız yıkaması, ikinci gruba 2 hafta boyunca günde 3 kez 150 ml klorheksidin ağız yıkaması, negatif kontrol grubuna herhangi bir uygulama yapılmamış sağlıklı bireylerden oluşmuştur. Başlangıçta; Propolis grubu ile klorheksidin grubu, arasında anlamlı bir fark bulunmazken, propolis ile negatif kontrol grubu arasında anlamlı bir fark bulunmuştur (p<0.05) (10). 2 haftalık propolis tedavisi sonrası serum IL-6, klorheksidin tedavisine göre anlamlı ölçüde düşmüştür (p<0.01). Bu çalışmada görüldüğü gibi oral mukozitte proinflamatuar sitokinlerin tümör nekroz faktörü a (TNF-a), interlökin-6 (IL6), interlökin-1B (IL-1B) seviyesi artmış ve enflamatuar immün hücreler submukozaya girmektedir. Mukozit şiddeti artışı ile ilişkili serum sitokin düzeylerinde artışı görülmektedir. Ayrıca mukozit gelişimi ile mikroorganizmalar arasında da ilişki bulunmaktadır (10).
Salehi ve ark. 2018 yılında propolisin antiinflamatuar özellikleri göz önüne alınarak, propolis tabletinin kemoterapinin neden olduğu oral mukozit üzerindeki etkinliğini değerlendirmeyi amaçladığı çalışmada 50 kolon kanseri hastaya 21 gün boyunca günde 2 tablet olarak 50 mg propolis tableti uygulanmış ve sonucunda, propolis grubunda plasebo grubuna göre oral mukozit derecesi 2 ve 3. takip seanslarında plasebo grubuna göre anlamlı olarak düşük olduğu görülmüştür (p<0.05) (11).
Propolisin antifungal etkisi
Mantar enfeksiyonlarının tedavisi ve önlenmesi için antifungaller kullanılır. Genellikle bu antifungal ilaçlar deri, saç, tırnak ve oral kandidiyazın mantar enfeksiyonu için reçete edilir. Ayrıca, protez stomatitinden muzdarip hastalar için destekleyici bir terapi olarak kullanılırlar ve protez doku düzenleyicilere eklenirler. Propolis özütü, onikomikoz ajanları olarak tanımlanan mayalara karşı in vitro testlere göre mükemmel performans gösterir. Düşük konsantrasyonlarda, propolis özütünün sadece fungistatik değil, aynı zamanda mantar öldürücü olduğu da bulunmuştur (3).
Karbassi ve ark. 2016 yılında kemoterapinin neden olduğu OM’nin azaltılmasında propolis gargaranın etkinliğini test etmeyi amaçladığı çalışmada, baş boyun kanserli 40 hastaya 7 gün boyunca günde 3 kez 8 saatte bir 60 saniye boyunca 5 ml’lik %30 propolis özü ile ağız durulaması uygulanması sonucunda, propolis grubundaki hastaların %65’inin çalışmanın 7. gününde tamamen iyileşmiş olduğu görülmüştür (12).
Propolisin antikanser özelliği
Propolis içindeki kafeik asit-fenetil ester (CAPE), oral skuamöz hücreli karsinomlu (OSCC) hastalar için potansiyel bir destekleyici tedavidir. CAPE tedavisi proliferasyonu ve koloni oluşumunu inhibe eder ve OSCC hücrelerini baskılar. Ayrıca, kemoterapi alan hastalar CAPE ile birlikte tedaviden fayda görmektedir. Çalışmalar, CAPE'nin meme kanseri, prostat, akciğer kanseri ve ağız kanserlerinin kanseri astarlayan hücrelerini bastırdığını ve inhibe ettiğini göstermiştir. CAPE, inhibe edici bir etkiye sahiptir ve kanser metastazını önlemek için kimyasal bir ajan olarak kullanılabilir (3).
Tomazevic ve ark. 2013 yılında OM tedavisi için alternatif olarak propolisin etkili olup olmadığını değerlendirmeyi amaçladığı çalışmada kemoterapi gören 40 hastaya, günde 2 kez 15 ml %70 etanolik ekstre Çin propolisi uygulanmış ve sonucunda, propolis grubundaki hastaların % 42’sinde, plasebo grubundaki hastaların %48’inde şiddetli oral mukozit görülmüştür (13).
Eslami ve ark. 2016 yılında kemoterapinin neden olduğu OM’nin önlenmesinde Hypozalix yapay tükürük ve propolis gargara yıkama etkinliğini değerlendirmek amacıyla yaptığı çalışmada 72 Lösemi hastasından Hypozalix grubuna, 14 gün boyunca 8 saatte bir CHX gargara + Hypozalix sprey + Flukonazol, Propolis grubuna, 14 gün boyunca her gün 3 kez CHX gargara + Flukonazol + Propolis gargara ile ağız çalkalama, kontrol grubuna CHX gargara + Flukonazol uygulanması sonucunda kontrol grubundaki hastaların % 12.5’inde, Hypozalix grubundakilerin % 4.17’sinde 3.derece mukozit görülmüştür, propolis grubundaki hastaların hiçbirinde 3. derece mukozit görülmemiştir (14).
Kuo ve ark. 2018 yılında propolis gargarasının etkinliğini ve güvenliğini değerlendirdiği çalışmada tedaviye bağlı oral mukoziti olan 209 kanser hastasına 7-180 gün boyunca günde iki veya üç kez 5-15 ml propolis gargarası uygulanması sonucunda propolis ile ağız gargarası uygulamasının şiddetli oral mukozit riskini azalttığı görülmüştür (15).
SONUÇ VE ÖNERİLER
Yapılan çalışmalarda Propolisin antimikrobiyal, antiinflamatuar, anti ülser, antikanser, antifungal etkileri ile yara iyileşmesine katkısı olduğu görülmüştür. Propolis, oral mukozit hastalarında geleneksel bir tedavi olarak uygulanmakla birlikte kesin ve net bir sonuca ulaşılamamasından dolayı yeni yapılacak klinik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
