Giriş:
Yüzyılı aşkın bir zamandır bazı mikroorganizmaların sağlığa yaraları bilinmekteydi. Son yıllarda probiyotikler hem tüketicilerin hem de araştırmacıların gerek temel bilimlerde gerek klinikte ilgisini büyük oranda çekmeye başlamıştır. Patojenlere karşı antagonistik etkilerinin yanı sıra anti karsinojenik ve anti mutajenik etkilerinin olduğu iddia edilmiş olup gastrointestinal sistem, ürogenital sistem ve enfeksiyon hastalıkları başta olmak üzere hipertansiyondan obeziteye, ishalden kansere pek çok hastalığın önlenmesi ve tedavisinde araştırılmıştır. Sağlığı iyileştirici etkilerinden faydalanmak için hastalar probiyotikleri bazen hekim tavsiyesi bazen de başka kanallardan öğrenerek kullanmaktadır. Peki probiyotikler nedir? Probiyotiklerin yararı terapötik etki mi yoksa plasebo etki midir? İddia edildiği gibi 21. yüzyılın antibiyotikleri probiyotikler midir? Tedavi akış şemasında probiyotiklerin yeri neresidir?
Barsaklardaki yüzlerce çeşit bakterinin hücre ve genom sayısı insanın hücre sayısının 10 katı, insan genomunum 100 katı kadardır. Barsak mikrobiyotası hem sindirim hem de bağışıklık sisteminin şekillenmesinde önemli görev almaktadır ve bakteriyel yapıdaki değişiklikler metabolik ve beslenme fonksiyonlarına etki eder. Belirli miktarlarda verilerek konakta yararlı fizyolojik etkilere neden olan canlı mikroorganizmalara probiyotik denir (yunanca; “hayat için”). Kolonda yararlı bakterilerin lehine olacak şekilde bakteri yapısını ve/veya aktivitesini arttıran gıda bileşiklerine prebiyotik denir. En sık kullanılan prebiyotikler laktuloz, galaktooligosakkaridler, fruktooligosakkaridler, inulin, maltooligosakkaridler ve rezistan nişastadır. Pre ve probiyotikleri birlikte içeren ürünler de sinbiyotiktir.
Probiyotikler nasıl etki eder?
Her ne kadar probiyotiklerin nasıl etkili olduklarını gösteren mekanizma tam olarak anlaşılamamışsa da in vitro çalışmalara ve hayvan deneylerine dayanarak öne sürülmüş çeşitli mekanizmalar vardır:
- Patojenik bakterilerin supresyonu veya epitele bağlanmalarının/invazyonun engellenmesi
- İntestinal bariyer fonksiyonunun iyileştirilmesi
- İmmun sistem modülasyonu- Sitokin regulasyonu (bazı probiyotik türleri IL-10 ve TGF-beta dahil olmak üzere protektif sitokinleri indükler, inflamatuvar barsak hastalıklarında, poşitte ve deneysel kolitte, TNF gibi proinflamatuvar sitokinleri baskılar)
- Ağrı algısını modüle eder (bazı Lactobacillus suşlarının intestinal epitelde mikro-opioid ve kannabinoid resöpterlerin ekspresyonunu uyararak analjezik fonksiyonları etkilediği görülmüş)
- Barsak bakterilerinin proteazları antijenik yapıları degrade eder (diyetteki antijenlere karşı tolerans)
Probiyotiklerin mide ve safra asitlerine direnci, barsakta kolonize olma güçleri ve epitelde sitokin sekresyonuna olan etkileri farklıdır. Bu nedenle hepsi aynı değildir ve bir suş ya da kombinasyonla elde edilen yarar diğeriyle aynı olmayabilir. Hangi mikroorganizma, hangi türünün yararı olduğu, optimum doz, kullanım süre ve sıklığı değişebilir. Probiyotikler güvenlikleri (patojenik olmamak, genetik stabiliteyi koruyabilmek vb.) teknolojik (hazırlama-saklama, gıda içinde viabilite, stabilite) ve fonksiyonel etkileri için belirli kriterleri karşılamalıdır.
Hastalıklarda Probiyotiklerin Kullanımı:
Gastroenterit
Probiyotikler en çok çocuklarda, nazokomiyal ve toplum kökenli ishallerde araştırılmış, araştırmalar en sık Lactobacillus GG ve Saccharomyces boulardii ile yapılmıştır. Probiyotikler hem çocuklarda hem erişkinlerde enfeksiyöz ishallerde kullanılabilir. Çok sayıda meta-analizde enfeksiyon süresinin orta düzeyde kısalmasını sağladığı gösterilmiştir. 4 günden daha uzun süren ishalleri %59 oranında azaltmıştır. Başka bir meta-analizde hem ishal süresini kısalttığı hem de günlük defekasyon sayısını da azalttığı bildirilmiştir. Bunu sağlamak için ilk 48 saatte en az 10 milyar CFU vermek gereklidir. Rota virus ishalinde VSL#3ün iyileşme sürecinde yardımcı olduğu gösterilmiş. Çalışmalardaki suşların farklılığı, doz, tedavi süresi, gruplar ishal tanımları farklı olmakla birlikte tüm çalışmalar akut ishal süresini kısalttığını göstermektedir. Probiyotiklerin dehidratasyon veya malnutrisyon gibi ishal komplikasyonlarını önleyip önlemediği bilinmemektedir.
Sistematik gözden geçirmelerde Lactobacillus GG ve Saccharomyces boulardii mayası içeren probiyotiklerin antibiyotik kullanımına bağlı ishalde (ABİ) etkili olduğu gösterilmiştir. Probiyotik kullananlarda ABİ %43 oranında azalmış, (NNT 13). Bu oran tek başına Lactobacillusta %36 iken Saccharomyces ile %52 bulunmuştur. İndirekt karşılaştırmalar suşlar arasında (Bacillus, Bifidobacterium, Enterococcus, Lactobacillus, Saccharomyces, veya Streptococcus) veya yaşlar arasında (18-65 ve >65 y) etki açısından fark göstermemiş. 15 randomize kontrollü çalışmanın (RKÇ) ve 1076 kişinin dahil edildiği bir meta-analizde S. boulardii ile 10 kişiden birinde ishal önlenmiş. Optimal doz, probiyotiğin verilme zamanı hakkında tam görüş birliği olmamakla beraber RKÇ’da en az 10-20 milyar CFU’nun yararlı olduğu gösterilmiştir.
Clostridium difficile ishalinin önlenmesinde rutin kullanımı için kanıt azdır. Yüksek doz vankomisine ek olarak S. boulardii’nin rekürrensi önlemede daha etkin olduğunu (%16.7 vs %50) gösterir çalışmalar vardır.
Erişkin traveller’s diyarenin önlenmesinde çalışma sonuçları muhtemelen kullanılan probiyotiğe (Lactobacillus reuteri, Lactobacillus GG, L casei, ve S boulardii) bağlı olarak çelişkilidir. Kontrollü çalışmaların dahil edildiği meta-analizlerde ishal süresini kısalttığı gösterilirken, 12 çalışmalık bir meta-analizde probiyotitklerin traveller’s diyareyi önlediği gözlenirken diğer bazı çalışmalarda bu etki gösterilememiştir.
İnflamatuvar barsak hastalıkları
Poşit:
Detaylı araştırmalar inflame poşta persistan Fusobacteria ve enterik suşlar, Clostridium perfringensde artış ve Streptococcus suşlarının olmadığını göstermiştir. Bu gözlemler, antibiyotiğe iyi yanıt olması patogenezde bakterilerin rolünü desteklemiş ve probiyotik çalışmalarının temelini oluşturmuştur. Kontrollü çalışmalarda VSL#3’ün (Lactobacillus, Bifidobacterium ve Streptococcus salivarius karışımı) rekürren poşitin önlenmesinde etkili olduğu gösterilmiştir. VSL#3 alan hastalarda plaseboya göre daha az atak ve remisyon sonrası daha az relaps görülürken tedavinin kesilmesinden sonra bakteri sayılarının eskiye döndüğü ve sürekli bir kolonizasyonun olmadığı görülmüş. Başka probiyotiklerle (Lactobacillus rhamnosus GG) aynı yarar gösterilememiş. Hafif aktiviteli poşitte ya da remisyonda probiyotikler önerilebilir.
Ülseratif kolit (ÜK):
ÜK’te hem remison indüksiyonunda hem de idamesinde probiyotiklerin yararı olabileceğini gösterir çalışmalar var. Bir ay boyunca sinbiyotik (Bifidobacterium longum ve bir prebiyotik) kullanılan bir çalışmada hastalarda endookopik ve klinik aktivite indeksleri ve proinflamatuvar proteinler azalmış.
VSL#3 ile yapılan çalışmalarda hafif-orta şiddette akut ÜK %77 hastada tedaviye yanıt ya da remisyon oluşmuş, plaseboya göre daha etkili bulunmuş. Ayrıca 5-ASA, azatioprin ve/veya metotreksat alan hastalarda da plaseboya göre VSL#3 alanlarda hastalık aktivite indekslerinde 8 haftadan sonra en az %50 azalma olduğu gösterilmiş. (%63 vs %41) ancak histolojik aktivitede belirgin bir iyileşme olmamış.
S. boulardii ile yapılan çalışmalar 4 haftalık tedavi ile hastaların çoğunda remisyon sağlanırken Escherichia coli Nissle 1917 ve 5-ASA ile karşılaştırmada remisyon için benzer yanıtlar elde edilmiş. Relapsı önlemede E. coli 1917 Nissle , 5-ASA kadar etkili iken rektal uygulamaları çelişkili sonuç vermiş.
Sessiz ÜK’te Lactobacillus GG relaps süresini geciktirmede standart tedaviden daha etkili, ama relaps sayısına etkisi olmadığı görülmüş.
Crohn hastalığı (CH)
Probiyotiklerin etkileri çalışmalarda farklı bulunmuş, CH’da remisyon indüksiyonu veya idamesinde klinik etkinlikleri için yeterli kanıt oluşturmamıştır. Lactobacillus GG postop klinik ve endoskopik rekürransta plasebodan farklı değilken VSL#3 ile yapılan çalışmalar daha yüz güldürücü olmuş. VSL#3 postop 1 yılda rekürransı önlemede mesalazine üstün bulunmuş, klinik ve endoskopik remisyonu devam ettirmede başarılı görülmüş. Son yıllardaki bir çalışmada da sinbiyotik tedavi yaklaşımı (Bifidobacterium longum ve bir prebiyotik) diğerlerine göre daha başarılı bulunmuş.
Helicobacter pylori Eradikasyonu
Antibiyotiklerin yan etkisini azaltmada ve hastanın ilaç uyumunun artmasında yararlı oldukları gösterilmiş. Ayrıca son dönem meta-analizler bazı suşların eradikasyon oranları üzerine de olumlu etkileri olduğunu ve eradikasyon başarısızlığı olan hastalarda yararlı olduklarını göstermiştir.
Hepatik ensefalopati
Bakteriyal üreazlar tarafından üretilen amonyak miktarını ve amonyağın barsaktan emilimini azaltırlar. Laktuloz gibi prebiyotikler siroz komplikasyonlarını önlemede ve tedavisinde kullanılmaktadır.
Anti kanser etkiler
İnsanlarda direkt deneysel çalışmalar kısıtlı olmakla birlikte probiyotiklerin kanser oluşmasını, büyümesini ve metastazını önlemede etkileri olabileceği yönünde görüşler vardır. Bu etki;
-
- Prokarsinojenin aktif karsinojene dönüşümünü engelleyerek
- Mutajenik bileşenlere bağlanarak/inaktive ederek
- Mutajenlerin barsaktan emilimini ¯
- Antimutajenik bileşikler üreterek
- Prokarsinojenik bakterilerin büyümesini baskılayarak
- İmmun fonksiyonları iyileştirerek sağlanır.
L casei ile yapılan insan çalışmalarında T-helper ve NK hücre artışı ile kolon kanseri riskini azalttığı, randomize kontrollü ve multicenter bir çalışmada da yüzeyel mesane kanserinin rekürransı önlediğini gösterilmiş.
Hiperkolesterolemi
Çalışma tasarısı, gruplarının farklılığı, alınan bakteri türü gibi çeşitli nedenlerle insan çalışmaları çelişkili bulunmuş olmakla beraber kolesterolün bakteriyel hücrelerce emilimi, bakteriyal asit hidrolazlar tarafından safra asitlerinin dekonjugasyonu (kolesterol reabsorpsiyonu azalır, atılım artar) ve hepatik kolesterol sentezinin azalması nedenleriyle probiyotiklerin total kolesterolü, trigliseridleri ve LDL’yi azalttıkları ve HDL’yi arttırdıkları gösterilmiştir.
Laktoz intoleransı
Canlı kültürlerle olan yoğurdun pastörize olanlara göre sindirimin daha iyi olduğu ve daha az gastrointestinal sistem yan etkisi olduğu bilinir. Yoğurdun içinde S. thermophilus ve Lactobacillus delbrueckii subsp.bulgaricusun laktoz sindirimine iyi geldiği çeşitli çalışmalarla doğrulanmıştır.
İrritabl Barsak Sendromu (İBS)
Küçük hasta grupları ile yapılan klinik çalışmalar özellikle VSL#3 ile ishal baskın İBS’de gaz ve şişkinliğin azaldığını göstermiştir. Daha büyük hasta gruplarının dahil edildiği 2 çalışmanın birinde probiyotik karışımı kullanılmış ve 6 ay düzelme sağlanmış, diğerinde ise Bifidobacterium infantis kullanılmış ve tüm kardinal semptomların düzeldiği görülmüş. L plantarum ile yapılan çift kör klinik bir çalışma ile ağrı ve şişkinliğin azaldığı gösterilmiş. Fare deneyleri visseral hipersensitiviteyi azalttıkları yönünde kanıtlar sunmaktadır.
48 İBS hastasının dahil edildiği ve placeboya karşılık VSL# 3 verilen çift kör bir çalışmada 4-8 hafta tedavi verilmiş, tedavi öncesi-sonrası kolonik transit ve günlük ortalama semptom skorları ölçülmüş, hastalarda şişkinliğin (%39.5 vs 29.7), gazın (%40.1 vs 30.8) azaldığı görülmüş ancak dışkılama ile ilişkili semptomlar, karın ağrısı farklı bulunmamıştır. İBS’de probiyotiklerin beklenen yararları ve optimal ajanlar belirlenmelidir.
Diğer hastalıklar:
Probiyotikler; atopik hastalıklar, ürogenital enfeksiyonlar, vejeteryanlarda beslenme bozukluklarının düzeltilmesi, artrit, böbrek yetmezliği, termal yaralanmalar, cerrahi yara enfeksiyonları, pankreatit, sepsis, yaşlılarda immun fonksiyonların iyileştirilmesi ve osteoporoz gibi çok sayıda farklı klinik durumda da araştırılmıştır.
Probiyotikler patojenik bakterilerin çoğalmasını, epitele tutunma ve invazyonlarını önleyerek, mukozal fonksiyonları destekleyip immun yanıtı modüle ederek etki ederler. Çeşitli formları vardır ve bakterileri stabilize edilmeleri için saklanma koşulları önemlidir. Asite ve safraya olan dirençleri suşlara göre değişmektedir. Farklı preparatlarda farklı dozlarda bakteri vardır, dozları standart değildir ve spesifik hastalıkta kullanımlarda uygun dozlar çok net değildir. Probiyotikler genelde iyi tolere edilirler altta yatan çok ağır hastalığı olanlarda ve immunsuprese kişilerde bakteremi ve fungemi nedeniyle kontraendikedir. İlaç olarak değil gıda takviyesi olarak değerlendirilirler.
Akut enfeksiyöz diyarede tedavisi ve antibiyotikle ilişkili ishalin ve traveller’s diyarenin önlenmesinde (Lactobacillus rhamnosus GG ve Saccharomyces boulardii) kullanımları için kanıt düzeyi 1dir.
Tekrarlayan Clostridium difficile ishalinin önlenmesinde yüksek doz vankomisin ile kombine olarak S. Boulardii kullanımı tek başına antibiyotikten daha etkilidir. Kanıt düzeyi II
güçlü etkili VSL#3probiyotiğinin kullanımı için poşitin önlenmesinde kanıt düzeyi I, ÜK’te relapsları önlemede kanıt düzeyi II dir.
Kaynaklar:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
