PFAPA sendromu periyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve servikal adenitin eşlik ettiği tekrarlayıcı yüksek ateş atakları ile karakterize, etiyolojisi bilinmeyen bir klinik antitedir. İlk olarak 1987 yılında Marshall ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Daha sonra bu tablo 1989 yılında yılında sendroma adını veren İngilizce “ Periodic Fever”, “ Apthous Stomatitis”, “ Pharyngitis”, “ Adenitis” kelimelerinin baş harflerinden türetilen isimle anılmıştır (1 ).
Çocuklarda nedeni bilinmeyen ateşin ayırıcı tanısında Ailesel Akdeniz Ateşinin de içinde bulunduğu periyodik ateş sendromları göz önüne alınmalıdır. PFAPA sendromu için spesifik laboratuar testleri olmadığından , enfeksiyon gibi ateşin diğer olası nedenleri ekarte edildikten sonra klinik olarak tanı alır.
Ortalama 5 gün (3-6 gün ) süren ve 3-6 haftada bir tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonu bulguları , aftöz stomatit ve yüksek ateş (38-41^o C ) ataklarıyla kendini gösterir (2- 4 ). Ateş ataklarının genellikle düzenli görülmesi nedeniyle , çoğu zaman aile bir sonraki atağın ne zaman ortaya çıkacağını tahmin edebilir (5 ).

PATOFİZYOLOJİ

Etyolojide viral ve otoimmün mekanizmalar ileri sürülmekle beraber , kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir (1,4,6 ). Hastalığın oluş mekanizmasında sitokin regülasyon bozukluklarından şüphenilmektedir. Ataklar sırasında TNF –alfa , IFN – gama ve IL-6 seviyelerinde artış olması inflamasyon durumun yansıtmaktadır (1,5 ). Oral lezyonların patogenezinde lokal olarak dokuda artmış bulunan IL-2 , IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlerin rolü olabilir (7). PFAPA sendromunda enfeksiyon ajanlarının antijenlerine ya da epitoplarına karşı immünolojik cevapta beklenmeyen aşırı bir yanıt olabileceği öne sürülmüştür (6 ). Asemptomatik dönemde, serum IL-1β, IL-6, TNF-alfa ve IL-12p70 kontrollere göre önemli ölçüde artmıştır. Intracellular TNF-a synthesis was not elevated at any time point.Anti-inflamatuar IL-4 , IL-10 gibi sitokinlerin serum düzeyi ise kontrol grubuyla karşılaştırıldığında düşük bulunmuştur. Febril ataklar arasında bile pro-inflamatuar sitokinlerde gözlenen bu artış, sürekli pro-inflamatuar sitokin salınımı ve azalmış bir anti-inflamatuar yanıt nedeniyle PFAPA sendromunda immün sistemde bir disregülasyon olduğunu düşündürmektedir (8). Steroidlerin ateş ataklarını giderebilmesi nedeniyle hastalığın inflamatuar süreç sonucunda ortaya çıktığı savını destekler. Hastalığa yol açması olası genin saptanması amacı ile yapılan tüm genetik çalışmalar sonuçsuz kalmıştır. Yalnızca İsrail’de yapılan bir çalışmada PFAPA’lı hastalarda MEFV geninde heterozigot mutasyonların yüksek oranda görüldüğü bildirilmiştir (9).
PFAPA’lı çocuklar ile ilgili önemli bir veri de ailesel geçişin olmamasıdır. Tıp kaynakçasında nadiren kardeş olgular bildirilse de tam bir ailesel geçiş gösterilememiştir (10).

KLİNİK

PFAPA sendromunda , ateş her epizotta bulunmakla birlikte diğer üç bulgu olan farenjit , aftöz stomatit ve servikal lenfadenopati aynı epizotta görülmeyebilir. Literatürde ateş dışında en sık görülen bulgunun servikal lenfadenopati ( % 88) olduğu , bunu farenjit (%72) ve aftöz stomatitin (%70 ) izlediği bildirilmiştir. Ateş atakları aniden ortaya çıkar. Sıklıkla da ateş düşürücü ve antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır. Ateş çoğunlukla 39 ^oCderecenin üzerindedir. Kısa süreli düşüşler olsa da genellikle hep yüksek kalır. PFAPA hastalığına ait en önemli bulgulardan birisi de ateşin yüksek olmasına karşın çocuğun genel durumunun çoğunlukla bozulmamasıdır. Bu bulgu hastalığın enfeksiyonlarla ayırıcı tanısının yapılmasında oldukça yararlıdır. Ateş ortalama 3-5 günlük süreden sonra kendiliğinden düşer. Hastalığın tek geçici tedavi yöntemi olan kortikosteroidlerin uygulamasını izleyen 3-4 saat içinde ateş hızla düşer ve kaybolur. Bir sonraki atağa dek ateş normal düzeylerde kalır (5). Atak sırasında hastaların tümünde boynun her iki tarafında zincir şeklinde yer alan ağrılı ve iri lenfadenopatiler görülür. Lenfadenopatiler çenenin hemen altından başlar ve ön servikal zincir boyunca yayılır. Servikal bölge dışında vücudun başka yerlerinde lenfadenopati görülmesi bu sendromun bir özelliği değildir (11-12 ). Hastaların çoğunda tipik bir kriptik tonsillit tablosu vardır. Tonsiller genellikle hipertrofiktir. Farenks üzerinde ise belirgin bir farenjit tablosu yer alır. Hastalardan alınan boğaz kültürü ve hızlı streptokok testleri negatiftir. Hastalardaki tonsillit tablosu kullanılan antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır, kullanılan kortikosteroid tedavisinin ardından kriptler hızla kaybolur (11-12). Aftöz ülser ise en sık gözden kaçan bulgudur. Minör aft karekterinde olup genellikle hafif ağrılıdır ve iz bırakmadan iyileşir (4) . Aftöz lezyon , non-keratinize mukozada inflamasyonlu kırmızı sınırı olan oval , beyaz veya sarı renkte oral ülser olarak görülür (13) . Diğer belirtiler arasında baş ağrısı , karın ağrısı, bulantı, kusma , terleme , titreme ,   kranial nörit ve nadiren artralji görülebilir. PFAPA’lı çocuklarda artralji ya da miyalji benzeri kas-iskelet sistemine ait yakınmalar görülürken artrit bulgusuna hiç rastlanmaz (14 ) . Bazı hastalarda hepatosplenomegali de görülebilir. Diğer temel özellik ise ataklar arasında hastanın tamamen sağlıklı olmasıdır (9) .

PFAPA sedromunun sıklığı bilinmemekle birlikte sanıldığından daha yaygın olduğu düşünülmektedir. Mevcut kanıtlara göre bu sendromla ilişkili coğrafik veya etnik faktörler saptanmamıştır. Tekrarlayan ateş atakları yıllarca sürebilir, ancak çocuk büyüdükçe   bu atakların arası açılmaktadır (5-10 ). Vakaların çoğu beş yaşın altında olup , erkeklerde daha sık görülmektedir.(15). Sendromun bazı çocuklarda kronik olmasına rağmen genellikle 4 ile 8 yıl içinde kendiliğinden iyileşir. Bugüne kadar PFAPA sendromuna bağlı uzun dönem sekel bildirilmemiştir ve bu hastalar yaşları ile uyumlu normal büyüme ve gelişme eğrilerine sahiptir.(4-6).Hastalık bazen erişkin dönemine taşınabilir ve erişkinlerde de benzer klinik bulgular ortaya çıkabilir (16 ).

Şimdiye kadar yayımlanmış en geniş serilerde (Thomas ve Padeh ve ark. nın çalışması ) saptanan klinik bulgular   Tablo 1 ‘ de özetlenmiştir.

LABORATUVAR

Hastalığa özgü belirli laboratuvar parametreleri bulunmamaktadır. Atak sırasında hafif artmış lökosit sayısı ( tipik olarak < 13000 mm3 ) ve eritrosit sedimentasyon hızı (genellikle   < 60 mm /saat ) mevcut iken , ataklar arasında bu tetkikler normale dönmektedir (5) . PFAPA sendromu olan çocuklarda febril epizotlar sırasında CRP düzeylerinde artış olması inflamatuar mekanizmaların sürece dahil olduğunu göstermektedir.(17). Hastaların çoğunun tonsillit nedeniyle çalışılan streptokok için yapılan boğaz kültürleri negatiftir (18). Serum IgD ve IgE seviyelerinde hafif artış görülebilir . Ayrıca ayırıcı tanı açısından Ig’ler , Ig G alt grupları , antinükleer antikor, C3, lenfosit   CD4/CD8 oranı , Epstein –Barr virüs ve adenovirüs serolojisi çalışılmalıdır.

AYIRICI TANI

PFAPA ‘ ya özgü spesifik semptomlar olmadığından ve sıklıkla diğer sendromlara benzer klink bulgular gösterdiğinden PFAPA nın gerçekten ayrı bir klinik durum olup olmadığı konusunda tartışma söz konusudur. PFAPA tanısı dikkatli bir öyküye ve detaylı muayeneye dayanmalıdır. Yakın takip ciddi bir hastalığın diğer var olan semptomlarının erken süreçte belirlenmesine yardım edecektir.

Ateş çocukluk çağının önemli bir bulgusu olup en sık olarak viral üst solunum yolu enfeksiyonları sırasında görülebilir (2). Ateşin tekrarladığı ve ayırıcı tanıda enfeksiyonların dışlandığı durumlarda neoplastik ve romatolojik hastalıklar ( Behçet Hastalığı , Juvenil Romatoid Artrit ) ; konjenital veya kazanılmış immün yetmezlik hastalıkları (hipogamaglobulinemi , IgG alt grup eksikliği , hiper IgM sendromu , hiper IgE sendromu , siklik nötropeni ve AIDS ), çeşitli endokrin ya da metabolik bozukluklarının da bu duruma sebep olabileceği hatırlanmalıdır.

Ateşin belirli zaman aralıklarıyla tekrarladığı ve sebebinin anlaşılamadığı durumlarda periyodik ateş sendromları düşünülmelidir. Genel olarak periyodik ateş sendromlarında , tekrarlayan ateşli dönemler arasında en az yedi gün bulunması ve altı aylık bir zaman dilimi içinde en az üç sefer ateşli dönemin görülmesi ortak bulgudur. Ateşsiz ara dönemlerde hasta tamamen asemptomatiktir. Klinik tablo sistemik enflamasyon ataklarıyla karakterizedir.(3). Periodik ateşe neden olan tablolar arasında PFAPA sendomu , HiperIg D senromu (HIDS ) , Tümör nekroz faktörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS ), Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF ), Ailesel soğuk ürtikeri (FCU) ve Muckle-Wells sendromu (MWS ) ile siklik nötropeni sayılabilir (19).

TEDAVİ

PFAPA’lı çocuklarda 3-4 günlük atak döneminde yüksek ateş ve diğer klinik bulgular kullanılan antibiyotik tedavisine yanıtsızdır. Hastalardaki yüksek ateş seviyesi ateş düşürücü (parasetamol, ibuprofen, asetil salisilik asit) tedavilerden de etkilenmez.Kendiliğinden düzelme genellikle beş gün içinde görülmektedir (3-5 ). Bununla beraber glukokortikoidler semptomları kontrol etmede oldukça etkilidir. Atağın herhangi bir zamanında verilecek tek doz prednizolon tedavisi (1-2 mg /kg /gün ) ya da yarı ömrü daha uzun olan betametazon 0.3 mg/kg/gün kullanımı ile dramatik olarak 2 ile 4 saatte klinik düzelme tanısal bir kriter olarak kullanılabilir (5). Bazı merkezlerde ise profilaktik olarak simetidin tedavisiyle atak arası süresinin uzatılmasında orta derece başarı sağlanmıştır. İmmunomodulatör özelliği de bulunan simetidinin supresör T hücrelerini baskıladığı , nötrofil ve eozinofillerin kemotaksisini bozarak etki ettiği düşünülmektedir(20). Ayrıca kolşisinin de atakların arasının açılmasında etkili olduğu bildirilmektedir ( 21) .Tonsillektomiyle de çocukların bazılarında atakların önüne geçilmiş , ancak bütün vakalarda başarı sağlanamamıştır (4,17 ). Başarı sağlanan vakalarda da PFAPA sendromu kendi kendine gerileme eğilimi taşıdığından , semptomlardaki düzelme cerrahi işleme bağlanmayabilir. Thomas ve ark.’nın yaptığı çalışmadaki toplumda tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde ; steroid tedavisi %90 , tonsillektomi %75 , tonsillektomi ve adenoidektomi %86 oranında başarılı bulunmuştur.

SONUÇ

Sonuçta tekrarlayan yüksek ateş, aftöz stomatiti ve lenfadenopatisi olan ve antibiyotik kullanımına rağmen klinik fayda saptanmayan olgularda PFAPA sendromunu akla getirmemiz gerektiğini vurgulamak istedik.

Tablo 1 : PFAPA sendromunda görülen klinik bulgular

Semptom                       Thomas kriterleri (4)                                  Padeh kriterleri (5)
                                                       ( %)                                                              (%)
Ateş                                                100                                                               100
Tonsillit                                           72                                                                100
Kırıklık                                            -                                                                  100
Servikal lenfadenopati                    88                                                                100
Aft                                                   70                                                                 68
Başağrısı                                         60                                                                 18
Karın ağrısı                                     49                                                                 18
Artralji                                            79                                                                 11
Üşüme hissi                                    80                                                                  -
Öksürme                                         13                                                                  -
Bulantı                                            32                                                                  -
İshal                                                16                                                                  -
Ürtiker                                             9                                                                   -

KAYNAKLAR :

1. Marshall GS, Edwads KM , Butler J ,Lawton AR. Syndrome of periodic fever ,pharyngitis,and apthous stomatitis. J Pediatr 1987 ;110:43-6
2. Frenkel J, Kuis W.Overt and occult rheumatic diseaes: the child With chronic fever . Best Pract Res Clin Rheumatol 2002 ;16: 443-69
3. John , CC, Gilsdorf JR .Recurrent fever syndrome in children . Ped İnfect Dis J 2002;21:1071-7
4. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AREdwards KM. Pediatr 1999;135:15-21.
5. Padeh S, Brezniak N ; Zemer D . Periodic fever , aphtous stomatitis ,pharyngitis, and adenopathy syndrome :clinical charactericticics and outcome . J. Pediatr 1999 ;135:98-101 .
6.Scholl PR. Periodic fever syndromes. Curr Opin Pediatr 2000 ; 563-6
7,.Aridogan BC, Yıldırım M Baysal , V Inaloz HS, Baz K, Kaya S. Serum Levels of IL-4 IL-10 ,IL-12 , IL- 13 ,and IFN- gamma in Behçet s diseaes . J Dermatol 2003 31:236-9
8. Diana Tasher, Michal Stein, Ilan Dalal, Eli SomekhActa Paediatr Suppl 97(8):1090.
9. Dagan E, Gerschoni-Baruh R, Khatib I, Mori A, Brik R. MEFV, TNF1rA, CARD15 and NLRP3 mutation analysis in PFAPA. Rheumatol Int 2009
10. Sampaio ICRM, Rodrigo MJ, Marques JGDPM. Two siblings with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA syndrome). Ped Inf Dis J 2009; 28: 254-5.
11. Pinto A, Lindemeyer RG, Sollecito TP. The PFAPA syndrome in oral medicine: differential diagnosis and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
12. 2006; 102: 35-9. Feder HM Jr .Periodic fever , aphtous stomatitis, phryngitis, and adenitis : a clinical review of a new stndrome. Curr Opin Pediatr 2000;12: 253-6
13. Scully C, Gorsky M, Lozada-Nur F. The diagnosis and management of recurrent aphthous stomatitis: a consensus approach. J Am Dent Assoc 2003; 33: 200-7.
14. Padeh S, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135: 98-101.
15. Long SS. Syndrome of periodic fever ,aphtous stomatitis,phryngitis and adenitis (PFAPA) :clinial review of a new syndrome . Curr Opin Pediatr 2000 ;135;1-5
16. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome in adults. IMAJ 2008; 10: 358-60..
17. Hernandez – Bou S ,Giner M ; Plaza AM , Sierra JI,Martin Mateos MA , PFAPA syndrome : with regal to case. Allergol İmmunopathol 2003 ; 31: 236-9.
18. Feder H. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000; 12: 253-6.
19. Kurtaran H, Karadag A, Catal F, Aktas D. PFAPA syndrome: a rare cause of periodic fever. Turk J Pediatr 2004; 46: 354-356.
20. Feder HM Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with apthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis . Pediatr Infect Dis J 1992 ;11:318-21
21. Leong SC , Karkos PD , Apostolidou MT . Is there a role fort he otolaryngologist in PFAPA syndrome ? A systematic review .Int J Pediatr Otorhinolarygol 2006 ; 70 :1841-5