İNFERTILITE (KISIRLIK)!!

İnfertilite 1 sene süre ile korunmadan konsepsiyona rağmen konsepsiyonun oluşmaması şeklinde tanımlanır. FEKONDABİLİTE bir menstruel siklüste gebelik elde edebilme olasılığıdır.( normal çiftlerde % 25 ). FECUNDİTY ise bir menstruel siklüste canlı doğum elde edebilme ability’sidir.
 
     Günümüzde geç evlenmeye ve evlendikten sonra çeşitli faktörlerle ( kariyer vs.) bağlı olarak gebeliğin ertelenmesine bağlı olarak 35 yaş üzerine infertilite nedeniyle medikal tedavi için başvuran hastaların sayısı gittikçe artmaktadır.ABD ‘ de her 5 kadından biri ilk çocuğunu 35 yaşından sonra doğurmaktadır.

Concem with infertilty

     ** Yaş tek başına feriliteyi etkiler.Reprodüktif sistemin yaşlanması ve ayrıca yaşlanmaya bağlı spondan düşük oranların artması kesin faktörlerdir. 35 yaşından sonra erken düşüklerin büyük çoğunluğu otozomal trizomiler sonucu olup bu risk yaşla birlikte artmaktadır. Spondan düşük riski 30 yaşına kadar olup bu risk yaşla birlikte artmaktadır.

 YAŞLANMA VE FERTİLİTE 
     Yaşın fertilite üzerine etkisi nedir ? Bu konuda ilk klasik, efsaneleşmiş çalışma dakotas, Montana ve Kanada bölgesinde yaşayan “Hutterites”lerde yapılmıştır. Bu ırka kontrasepsiyon kesinlikle yapılmamakta ve aile büyükleri sınırlanmamaktadır. Bu ırka yapılan çalışmada infertilite oranı % 2.4 saptanmıştır.Son gebelik için ortalama yaş 40.9 , ve artan yaşla birlikte fertilitenin kesin olarak azaldığı saptanmıştır.

     **Evli çiftlerde artan yaşla birlikte fertilitenin azaldığı net bir şekilde demonstre edilmiştir. Gebeliğini 30 ‘ lu yılların sonuna erteleyen kadınların yaklaşık 1/3’ ünün 40 yaşın üzerindekilerinin ise yaklaşık yarısının infertilite problemi olacağı emniyetle söylenebilir.

     Şimdiye kadar en yaşlı spontan doğum portland, oregonda 57 yaş + 120 gün kadında bildirilmiştir.İskoçya’ da ise ilk çocuğunu 47 son çocuğunu ise 62 yaşında doğuran 6 çocuklu aile bildirilmiştir.

     Yaşlanma ile birlikte doğum oranının azalmasına en büyük katkı ayrıca yaşla birlikte artmış spondan düşük oranıdır. Yaşla hem euploid 
( normal ) hemde aneuploid ( abnormal ) düşük oranları artmaktadır. 20 yaşından küçüklerde düşük oranı % 12 iken, 40 yaşından sonra % 46 olarak bildirilmiştir.
 
      Yaşlanma ile erkekte de modest fakat belirgin olmayan değişiklikler olur.Yeni otozomal hastalıklar ve yaşlanma ile birlikte trizomiler artmaktadır. Bunlar ise sperm kalitesini düşürmektedir. 

YAŞLANMA İLE BİRLİKTE ENDOKRİN DEĞİŞİKLİKLER

     Gebeliğin 16 – 20. haftalarında germ hücrelerinin fetal mitotik multiplikasyonu ile 6-7 milyon oogonia oluşmaktadır. Takiben germ hücre contenti azalmaya başlar. Pubertenin başında germ hücre kitlesi yaklaşık 300.000 ünitedir. Takiben menapoza doğru 35 – 40 senelik reprodüktif hayatta ünitler gittikçe azalacak ve menapozda sadece birkaç yüz sene kalacaktır.

*** Menapozdan 10 – 15 sene önce folliküler kayıpta hızlanma başlar. Akselerasyonun başladığı dönem yaklaşık 37 – 38 yaşlarında total follikül sayısının 25.000 olduğu dönemdir. Bu kayıp FSH’ da hafif artma, inhibinde ise azalma karakterizedir.FSH’ daki artma yaşlanan folliküllerin azalmış kalite ve kapabiletisini gösterir. Hormonlardaki bu subtle değişiklikler menstruel siklüste büyük değişikliklerle asosiye değildir.Menapozdan önce folliküler fazın kısaldığı, FSH ‘ nin arttığı fakat luteal faz ve LH ‘ nın normal olduğu bir dönem vardır.

**** Siklüsün 3. gününde yükselmiş FSH seviyesi ( 15 IU / L ve özellikle 20 IU / L ‘ nin üzerinde ) IVF’ de çok kötü performans ile assosiyedir.Siklüsün 3. günü FSH 25 IU/L’ nin üzerinde ise veya kadın 44 yaş veya üzerinde ise ovulasyon indüksiyonu veya ART ( asitse reprodüktif teknikler ) teknikleri ile gebelik şansı 0 ‘ a yakındır.

Yaşlanma ile birlikte fekunditede azalma uterusa mı yoksa oositlere mi bağlıdır?

       Yaşlanma ile birlikte IVF de başarı oranında azalma olduğu gösterilmiştir.Aynı genç kişinin donated oositlerinden elde edilen embriyolar simultane olarak genç ve yaşlı alıcılara verildiğinde gebelik oranlarının benzer olduğu bildirilmiştir.Belki de stimulasyon protokolleri uterin faktör problemini halletmektedir.( Stimulasyon protokolünde 100 mg pogesteron kullanılmaktadır. )

       Yaşlı kadınlarda “ donor oosit programı ” ile her siklüste yaklaşık % 30 gebelik elde edilebilmektedir. Büyük serilerde alıcılardaki spondan düşük oranının vericilerin yaşı ile korele olduğu gösterilmiştir.20 – 24 yaşındaki donorlerden alınan oositelerde düşük oranı % 14 iken, 35 yaş üzeri donörlerde bu oran % 44.5 olarak saptanmıştır. Bu sonuçlar artmış spondan düşük ve kromozal anormallik riskinin primer olarak yaşlı oosite bağlı oldupu göstermektedir.Pregnancy wastage oositleri üreten kadının yaşı ile koreledir.

KADIN İNFERTİLİTESİNİN İNVESTİGATİONU

İnfertilite nedenleri ;

         Biz tüm çiftlere ilk vizitelerinde detaylı bir anket yaparız. Bu ankette daha önceki medikal, seksüel, sosyal olaylarla ilgili geniş detaylı sorular vardır.Hastalar interview’ de söylenmeye zorlandıkları birçok şeyi ve yorumlarını bu anketlere aktarabilirler.

         Kadın infertilitesinde major problem yaklaşık % 40 ovulasyon failure’dir.Diğer % 40 tubal patoloji, %10 dan azı ise anatomik anormallikler ve troid hastalığı gibi problemlerdir.Gebelik üzerine olan etkisinden ayrı olarak sigaranın hem erkek hemde kadında fekunditeyi azalttığı, erken yaşta sigasaya başlayanlarda ise bu riskin daha fazla olduğu düşünülmektedir.( growing story ) Marijuana hem erkek hemde kadında GnRH sekresyonu süpree ederek, kokain ise spermatogenezi azaltarak etkili olur. Çalışmalarda kafeinin olumsuz etkisi bildirilmemiştir.

*** Normal çiftlerde her ovulatuvar siklüste gebe kalma şansı % 25 tir.Bununla ilgili GUTTMACHER ‘ in klasik tablosu;

         Gebelik isteyen kadınlarda konsepsiyon için gereken zaman

POSTKOiTAL TEST ( SiMS - HUHNER TESTi)

         Postkoital test hem servikal mukusun RESEPTİVİTESi hemde spermin mukusa "reach ve survive'" ability'si hakkında bilgi verir. Ovulasyon’dan. hemen önce estrojen seviyesi peak yapar.Bu ise servikal bezlerde maksimal stimulasyonu uyarır. Temiz, su gibi muksun dışarı kadar dökülmesi yeterli kantiteyi gösterir. Siklüsün başlarında estrojen seviyesi düşük iken veya ovutasyondan 2-3 gün sonra progesteron seviyesi yükselip estrojeni engellediğinde mukus kalın, viskid ve opaktır.

         Postkoital testin zamanlaması : Daha önceki siklüslerin uzunluğu yeya basal vucüt ısısı takibi ile expected LH surge’ü civarında yapılmalıdır, Zamanlama ayrıca US LTH monitorizasyonu ile de saptanabilir fakat bu genellikle gereksizdır. KOİTTEN 28 SAAT SONRA mukus  nasal polip forsesi veya tuberkulin şırıngası ile alınıp makroskoik ve mikroskopik karakteristikleri için kontrol edilmelidir. servikal kanalın değişik seviyelerinden materyal alınmasının herhangi bir değeri yoktur. servikal kanalda sperm distribusyonu "unifo’dur. Koiiten sonraki 2 saat içerisinde tetkikin yapılmasının maksimal informasyonu sağladığı bildirilmekle beraber bu erken değerlendirme yanıltıcı olabilir çünkü SPERMLERi iMMOBiLizE EDEN "COMPLEMENT DEPENDENT REAKSiYONLAR" birkaç saat olmayabilir. Bazı çalışmalarda 16-24 saat arasında sperm sayısının azalmadığı bildirilmiş, başka çalışmalarda ise 8 saatten sonra sperm sayısının azladığı bildirilmişitir. iDEAL: 48 saatlik perhizden sonra SABAH VEYA GECE GEÇ SAAT KOiT YAPILIP, 2-8  saat ­sonra test yapılmalıdır.

       Midsiklüste mukusun uzayabilmesi ( SPINNBARKEIT) 8-10 cm. veya fazla olmalıdır. Midsiklüste mukus %95-98 su ihtiva edip temiz, asellüler ve boldur. lam üzerinde kurutulduğunda' . “ FERN PATTERN" (Eğreltiotu manzarası) saptanır. Eğer midsiklüste mukus kaIın, opak, ve azsa (poor mukus) sperm penetrasyonuna fiziksel barier _oluşturduğu için fertiliteyi azaltır.Bir çalışmada iyi mukusu olanlarda fertilite %54, kötü mukusu olanlarda % 37 olarak  bildirilmiştir,
 

       Poor mukusun tedavisi için beklenen ovulasyondan 8-9 gün önce günde 0.625 mg. konjuge estroien tedavisi denenmiştir. (28 günde bir siklüsü olanlarda 5-13. günler arası). Bu şekilde mukusun kalitesi iyileştirilmeye çalışılmış yeterli olmayanlarda 1.25 mg/gün denenmiştir. Refrakter olgularda ise ovulasyondan 5 gün önce 5 mg/gün konjuge estrojen denemiştir. Tüm bunlar~a mukus . üzerine belirgin pozitif etki gösterilememiştir.

      **Kalın sarımsı mukusu ile birlikte kronik servisit bulgusu varsa kalmidya kültürü gerekli olup sistemik antibiotikler kullanılmalıdır. nadir olgularda elektrokoter veya kriosurgery gerekir.

      Poor mukusta alternatif bir tedavi HMG ile estrojen üretimini ve sonuçta da mukus formasyonunu artırmaktır. Fakat bu metod pahalı, ve çoğul gebeliklerle, ovarian hiperstimulasyona yol açtğı için seldom warranted.dır.

**KALlN SERViKAL MUKUSTA EN MANTIKLI YAKLAŞIM : Yıkanmış spermlerle intrauterin inseminasyon (IUI) dur. Tek problem poor mukus ise 3-4 siklüste IUI ile kümülatif gebelik oranı %35'dir.

 ***Infertilitede postkoital testle ilgili en önemli problemlerden birisi iyi mukusa rağmen tekrarlayan postkoital testlerde sperm saptanmaması veya ölü sperm saptanmasıdır. K-J jel gibi kayganlaştırıcılar spermisidal etkisi olduğu içın kullanılmamalıdır.Eğer kayganlaştırıcı kullanılacaksa sadece vegatable oil kullanılabilir. Eger semen normal ıse midsiklüsteki PH saptanmalıdır. pH 7'nin altında ise bir quarter suya 1 çay kaşığı sodyum bikarbonat konularak prekoital duş yaplımalıdır.
***sperm saptanmayan veya mostly nonmotile sperm saptanan veya spermlerin “shaking “ yapıp progresif ilerlemedikleri olgularda SPERM ANTİKORLARI ARANMALIDIR.

         IN VITRO KROS TESTI (Çapraz reaksiyon testi) , Poor postkoial testte sperm veya mukustaki defekti saptamak için donor veya bovine mukus ve donor sperminin kullanılmasıdır.Lam üzerinde ayrı ayrı mukus damlaları eş ve donor spermi ile karşılaştırılır.spermlerin mukusa penetrasyonu mikroskop altında incelenir. Aynı test donor mukusu içinde yapılır.

          Postkoital test semen analizi hakkında da bilgi verir. 21 or more sperm IHPF hemen her zaman 20 milyon / mlüzerinde sperm ile assosiyedir. "infertilite değerlendirmesinde postkoita/ testin yeri günümüzde tartışmalıdır. Testin standardizasyonunda, izahında ve prognostik significance'si hakkında tam bir konsensüs yoktur. retrospektif yapılan bir çalışmada testin sensitivitesi 0.09 ile 0.71 arasında 0(%9-%71 arası) (1 değeri tüm olguları saptama) spesifitesi ise (fertilleri teşhis oranı) %62 ile % 100 arası bildirilmiştir. Başka çalışmalarda postkoşital testte sperm saptanmayan, motil sperm saptanmayan, 1-5 mortil sperm, 6-10 motil sperm ve 11 ve daha fazla sperm saptananlarda subsequent gebeliklerde farklılık olmadığı bildirilmiştir.Bir çalışmada ise .fertil çiftlerde yapılan postkoital testte %20 hiç sperm saptanmamıştır. Diğer bir gelişme ise süperovulasyonla kombine IUI postkoital testi sadece akademik bir test· olmaya itmiştir. **Postkoital test normal veya anormalolsa da tedavi değişmeyecektir. 
 

       Yukarıdaki tüm tecrübeler postkoital testin değerini tartışmalı hale getirmektedir.Postkoital testte poor sonuç İMMÜNOLOJiK PROBLEMi düşündürür. Hiç sperm olmaması, tüm spermlerin ölü olması veya shaking spermler olası imünolojik faktörü düşündürür. Hiç canlı sperm olmaması ayrıca pH'1 değerlendirmeyi gerektirir. (lubrikanlar ekarte edilmelidir.) 
**Postkoital testte 3 veya daha az sperm/HPF'nin saptanmasında IUL yapılmasının gebelik oranını artırdığı bildirilmiştir. 5 veya daha fazfa sperm/HPF varsa anlamlı değil. Bizim inancımız superovulasyon yapılmadan IUI yapı/malıdır.

         HiSTEROSALPİNGOGRAFi

         PID, septik abortus, rüptüre apendiks, tubal cerrahi ve ektopik gebelik hikayesi tubal hasar olasılığını düşündürür. PID tubal infertilitede ve ektopik geblikte sorgulanamayacak major bir faktörc;tür. "'Tek PID epizodundan sonra %12, iki epizoddan sonra %23, üç epizoddan sonra %54 tu bal infertiUte oraNı ortaya çıkar. PID'den sonra ektopik gebelik oranı 6-7 kat artmıştır.

         Tubal hastalık HSG ve laparaskopi ile saptanır. HSG menstruel adetten 2-5 gün sonra uygulanır. Eğer PID hikayesi varsa sedimentasyona bakılıp, gerekirseantibiyotik tedavi yapılmalıdır.Ciddi pelvik infeksiyon hikayesi varsa HSG sonrasi ciddi infeksiyon olabileceği için HSG yerine laparaskopi tercih edilebilir. Eğer HSG yapılacaksa oil dye yerine daha hızlı absorbe olan wcrter, solubl solusyonlar kullanılmalıdır. HSG'de üç film çekilmelidir. kontrast madde verilmeden, verildikten hemen sonra tüpleri ve kavumu görüntülemek için ve daha sonra peritoneal kaviteye geçişi görüntülemek için delayed film. Tenakulumla_Jarcho kanülü kullanılarak veya pediatrik Foley sonda ile yapılabilir. Fakat bu ... yöntemge balon utterin kavitedeki myom ve poliplerin görünmesini engelleyebilir. 3-6 cc dye çok yavaş olarak injekte edilmelidir. Kramplar oluşursa ilem durdurulmalıdır. En çok kullanılan oH dye (Ethiodoldur). 
 

         HSG'nin DAGNOSTiK DEGERi kabul edilmekle birlikte TERAPÖTiK değeri tartışmalıdır.Çalışmalarda oil dye HSG'den sonra 9 ovulatuvar siklüste gebelik oranının %33, water dye grupta ise %17 olarak bildirilmiştir ****Yanini ethiodol ile HSG infertilite olgularında son dereceli faydalı diagnostik ve terapötik bir yöntemdir.

         Oil infertiliteyi nasıl artırır??
1-Tüplerde meknik lavaı yapıp mukus tıkaçlarını atabilir 
2-Tüpleri gerip peritoneal adhezyonları açabilir 
3-Tüp silialarına stimülator etki oluşturabilir. 
4-Servikal mukusu iyileştirebilir 
5-iodine muköz membranıarda bakteriostatik etki oluşturabilir.

       Oil dye kullanımını riskleri 
1-Yavaş absorbe olup granuloma yol açabilir 
2-Embolizasyona yol açabilir

Histereskopi; Histerogramda saptanan anormalliklerin halledilmesinde kullanılmalıdır.

Falloposkopi; Transvaginal olarak yapılır. Tubanın ayaktan kanalizasyonu.
 

       Proksimal tubal obstrüksiyon ayaktan tubal kanulasyon veya balon tuboplastı ile tedavi edilebilir.Transserviakkal tuboplastı flurosokopik veya hstereskopik yaklaşıma yapılır.İntravenöz sedasyon ve paraservikal blok genellikle yeterlidir.Kanulasyon ve balon tuboplastisinde en azından tek tüp için başarı % 80- 90 olup, hastaların % 30 ‘ u 3-6 ay içerisinde gebe kalacaktır.

         Ovulasyon Hastalıkları

         Ovulasyon bozuklukları çiftlerdeki infertilite problemlerinin yaklaşık % 15 ‘ ini oluşturur.

         BAZAL VÜCUT ISISI         
         Aylık düzenli menstruel periodları olan ve belirgin premenstuel sendrom dismenorasis olan kadınların hemen hemen hepsi ovulatuvar olup sadece çok az bir kısmı ( % 5 ) anovulatuvardır. Her sabah uyanırken fiziksel aktivitede bulunmadan vücut ısısı normal olarak alınır.BBT chartları sadece çok düşük yüzde kadınlarda ovulasyona rağmen monofaziktir. Moreover BBT ile tahmin edilen ovulasyon zamanı her zaman LH surge’ ü veya maksimal mukus üretimi ile korele olmayabilir.***BBT’ nin nadir seviyesi ile LH surhe’ ü arasında assosiasyon vardır. Fakat BBT LH surge’ünü sadece 2-3 gün içerisi için tahmin eder.(with in 2-3 days). Chartla 1-2 aylık takip yeterlidir.LH peak’ inden sora 2 gün içinde ısıda belirgin artış olur.** Bu ise pogesteron seviyelerinin 4 ng / ml ‘nin üzerine yükselmeleri ile birliktedir.Ovumun serbestleşmesi büyük olasılıkla ısı yükselmeden 1 gün öcedir.Isı yüksekliği 11 – 16 gün devam etmelidir.

        ** Home urinary LH testleri diagnostik ve terapötik zamanlama için kullanılmalıdır.Postkotial test pozitif üriner LH testinden sonra 12 saat içerisinde uygulanmalıdır.Bununla birlikte BBT uygulaması pahalı LH testlerini gerektirmektedir.

ENDOMETRİAL BİOPSİ
            Ovulasyonun güvenilir assesmenti endometrial biopsi ile yapılabilir. Beklenen mensten 2-3 gün önce alınan biopsi histolojij olarak değerlendirilir.

Progesteron Ölçümleri 
            3 ng / ml ‘ den ( 10 nmol/ L ) düşük progestreon seviyeleri folliküler faz ile uyumludur.Ovulasyonu konfirm etmek için midlueal fazdaki değerler ( ovulasyonla beklenen mens tarihi arasındaki tam orta zaman ) en az 6.5 ng / ml ( 21 nmol/ L ) tercihen 10 ng / ml ( 32nmol/ L) den yüksel olmalıdır.Luteal faz yeterliliğin tayin edilebilmesi için midluteal tek progesteron ölçümünün ekresyonlara bağlı “variatonlara ” subject’ tir.Ayrıca endometriumun histolojik durumu ile çok zayif korelasyon gösterir.

LUTEAL FAZDEFEKTi 

       Luteal faz defekti endometriumun histolojik gelişiminin siklüs gününe göre en az 2 gün veya daha fazla geri kalmasıdır (tahminen yetersiz progesteron sekresyonuna veya etkisine bağlı). Normal kadınlarda %30 saptanabilir, ve

**infertilitenin olası nedeni olduğunu söyleyebilmek için en az 2 siklüs boyunca tanımlanmalıdır.İnfertil hastalarda yaklaşık %3-4, rekürren abortus hikayesi olanlarda ise %5 saptanmaktadır. 

**Luteal faz defekti sıklıkla korpus luteumdan azalmış hormon üretiminin direkt sonucu olsa da bu disfonksiyonun altında yatan nedeler multipl olabilir. ileri sürülenler

1) Siklüsün folliküler fazında azalmış FSH seviyesi, 
2) LH sekresyonunda anormal patternler 
3) Ovulatuvar surge zamanı azalmış LH ve FSH seviyeleri veya 
4) Endometriumun progesterona azalmış cevaplılığı suçlanmaktadır. 
5) Yüksek prolaktin seviyeleri de suçlanmaktadır.

Luteal faz defekti olan kadınlarda luteal fazda "nQklear progesteron konsantrasyonları" normal saptanırken, proliferatif safhada konsantrasyonların azalmış olduğu saptanmıştır.

**İnfertil hastalarda şu durumlarda luteal faz defekti düşünülmelidir.

1)Normal siklüser ve izah edilemeyen infertilite 
2)BBT ile gösterilmiş kısa luteal faz 

            Geçmişte luteal faz defekti ile ilgili ihtilaflar TANIDA "ENDOMETRiAL BiOPSi VERSUS PROGESTERONE" TEDA ViOE ise "PROGESTERONE VERSUS KLOMiFEN" iDi. Progesteron ölçümleri tanıda savunulmakla birlikte birçok klinikte endometrial biopsi uzun süreler gold standard olarak kullanılmıştır. Endometrium siklüs gününden en az .. 2 gün geride olmalırıdır.Bu birden fazla siklüste olmalıdır. Burdaki önemli nokta patolojistin "endometrial dating" . yapmasındaki zorluktur. Bir çalışmada ayni patoloğun 63 endometrial biopsiyi farklı iki zamanda değerlendirmesinde "exact aggrement" %24 saptanmıştır. Disagrrement more than 2 days in the dating of the endometrium occured in %10.

            Luteal faz defekti "strictly defined" yapıldığında infertilitede, normal siklüslerde by chance ile saptanandan fazla değildir. Benzer şekilde luteal faz defekti için tedavi yapılmış ve yapılmamış olgularda da termde gebelik oranları benzerdir. Günümüzde luteal faz defektinin tarlsı için endometrial biopsi diseomfort ve pahalı olduğu için, eğilim tanı için serum progesteron seviyelerinin ölçümüdür.Bu şekilde luteal faz defekti saptanamasa da en azından "hormone deficiency" saptanır. Bazıları beklenen menstruasyon gününden 1 hafta önce progesteron seviyesinin 10 – 12 ng/ ml’ den düşük olmasını luteal faz defektinin tanısı için iyi bir gösterge kabul ederler. "Hormona o" defiCiency" tanısı sıklıkla isole ve iyi zamanlanmamış progesteron seviyelerinin 10 .Qi'mL'nin (32 nmol/L) altında olması ile konulur, Tüm luteal faz boyunca günluk progesteron ölçümleri tanının koması için son derece faydalı olabilir fakat pratik değildir. ÖNEMli OLARAK progesteron ölçümleri ile endometrial histoloji arasında korelasyonun yokluğu İMPRESSİVE bir evidence'dir.

LUTEAL FAZ DEFETiNiN TEDAViSi 

            Luteal faz defekti ovulasyondan önce düşük FSH seviyesi ile assosiye olabileceğinden seçilmiş olgularda HMG veya Klomifen sitrat kullanılabilir.

1-Human menopozal gonadotropin: Hiperstimulasyon ve multipl gebeliklere yol açığından seldom kullanılır. 
2-Klomifen sitrat: Luteal faz defektini tedavisinde birçok klinisyenin ilk seçeneğidir. Tek riski %5 multipl gebelik olabilir. Siklüsün 3., 4. veya 5. günü 5 gün süre ile günde 50 mg. kullanılır. 
3-EKSOJEN PROGESTERON: Luteal faz defektinde şüphelenilen progesteron eksikliği olduğu için eksojen progesteron kullanılabilir. Ovulasyondan 3 gün sonra günde 2 kez 25 mg progestron içeren supozituvarlar kullanılır.
                    Tedavi mens oluşana veya gebelik teşhis edilene kadar devam ettirilir. Eğer gebelik oluşursa tedavi gebeliğin 10. haftasına kadar haftalık 17 hidrosiprogesteron kaproat ( 250 mg ) olarak değiştirilir.Bu tedavi ile başarı oranı yaklaşık % 50’ ye yükseltilmiştir fakat kontrollu çalışmalar yoktur. Klomifenle progesteron tedavisini karşılaştıran çalışmalarda gebelik oranları açısından fark yoktur.Kanımızca klomifen tercih edilmelidir.Çünkü progesteron tedavisi luteal fazı uzatabilir ve gebelik olmadan mens gecikmesi hayal kırıklıklarına yol açabilir.

4-DOPAMiN AGONiST TEDAVi: Hiperprolaktinemi ile assosiye luteal faz defektierinde önerilmektedir. High normal prolaktin seviyesi olan ve expressible galaktoresi olan, izah edilemeyen infertilitesi olan bir subgrupta bromokriptin tedavisinin fertilite oranını artırdığı bildirilmiştir. Eğer galaktore varsa prolaktin seviyesi normal olsa bile ovulatuvar disfonksiyon dopamin agonist tedaviye cevap verir.
**Bazı klinisyenler izah edilemeyen infertilite olgularında KLOMiFEN SiTRAT tedavisini SAVUNMAKTADıRLAR. Bu araştırıcılar bu hastalarda günümüz teknolojisi ile saptanamayan “subtle hormonal anormalliklerin” olduğunu ve bu durumun overlerin stimulasyonu' ile düzeltilebileceğini savunurlar. Hakikaten randomize plasebo kontrollu çalışmalar bu yaklaşımı desteklemektedir.

**izah edilemeyen infertilitede klomifen sitrat tedavisini destekleyen 3 önemli faktör vardır

1)Bu alandaki anodektal tecrübe 
2)Bir tedavi görme arzusu (Özellikle klomifen sitrat fertilite \apı olarak bili ndiği için) 
3)Birden fazla Qgsit ovulasyonunun ve artmış luteal faz progesteron seviyesinin hipotetik avantajları. 

MYCOPLASMA 

       Mycroplasma, pleuronomonia-like organism, rekürren abortus ve salpingitisler için olası etyolojik faktör olarak bildirilmiştir.Bir çalışmada infertil çiftlerin servikal muku ve semenlerinde T Mycoplasma ( ureoplasma urealyticum ) prevalnsı belirgin olarak yüksek bildirilmiştir.Bu çiftlerin DOXYCYCLİN İLE TEDAVİLERİNDE mycoplasma oranının azaldığı ve gebelik oranının arttığı bildirilmiştir.

       Bu ilk yayınlardan sonra birçok çalışmada ureaplasma urealyticumun herm fertil hem infertil çiftte geniş yayılım gösterdiği saptanmıştır.Bazı araştırmacılar infertil çiftlerde daha yüksek oranda kolonizasyon saptarken başka araştırmacılar organizma ile infertilite arasında asosiasyon olmadığını bildirmişlerdir. Çarpıcı bir çalışmada semenlerine ureoplasma urealyticum için kültür pozitif olan erkeklerde antibiyotik tedavisinden sonra gebelik oranı % 60 olarak bildilirmiştir.İnfeksiyonun tedavi edilmediği olgularda ise gebelik oranı %5 olarak bildirilmiştir.

      SONUÇ: Ureoplasma kültürü özellikle erkek infertilitesi olgularında makuldur.Fakat izah edilemeyen infertilite olgularında worthwhile değildir.And discriminate treatment with antibioticts is not warranted.           Tedavi mens oluşana veya gebelik teşhis edilene kadar devam ettirilir. Eğer gebelik oluşursa tedavi gebeliğin 10. haftasına kadar haftalık 17 hidrosiprogesteron kaproat ( 250 mg ) olarak değiştirilir.Bu tedavi ile başarı oranı yaklaşık % 50’ ye yükseltilmiştir fakat kontrollu çalışmalar yoktur. Klomifenle progesteron tedavisini karşılaştıran çalışmalarda gebelik oranları açısından fark yoktur.Kanımızca klomifen tercih edilmelidir.Çünkü progesteron tedavisi luteal fazı uzatabilir ve gebelik olmadan mens gecikmesi hayal kırıklıklarına yol açabilir.

ENDOSKOPİ

          İnferitilite değerlendirmesinde laparaskopi final diasnostic prosedürdür.Eğer HSG normal ise X – Ray ‘ den 6 ay sonra laparaskopi uygulanmalıdır.Bu süre X – Ray ‘ın fertiliteyi arttırıcı etkisine zaman tanımak içindir.Eğer HSG’ de tubal okluzyon ve diğer major anormallikler saptanırsa zaman geçrilmemelidir.Laparoskop bulguları genellikle HSG bulguları ile 2/3 agree’ dir.HSG deki esas failure pelvik adhezyonlar ve endometriosisin tanınamamasıdır.

* Distal tubal patolojide Laparoskopi Sonuçları 
Lysis of adhesions                                            % 50 pregnancy rate

Distal tubal obstruction 
Mild disesa :                                                     % 80 pregnancy rate

Moderate disase :                                            % 30 pregnancy rate

Severe disase :                                                % 15 pregnancy rate

İZAH EDİLEMEYEN İNFERTİLİTE ( UNEXPLAİNED İNFERTİLİTY )

         Standard klinik değerlendirmelerde normal sonuçlar elde edilen hastalardır.( semen analizi, postkoital test, ovulasyon tayini, tubal patency’ nin demonstrasyonu ). İnfertil çiftlerde bu tanı yaklaşık % 10 – 15, laparaskopi kullanıldığında ise % 10 ‘un altındadır.İmportant variables hastanın yaşı ve infertilite süresidir.

       Normal çiftlerde ortalama aylık fekundite % 25 tir. İzah edilemeyen infertilitede ise aylık gbelik oranı % 1.5 – 3 dür.After 3 years of infertility, the prospect of pregnancy decreases by % 24 each year.Unexplainde infertilitesi 3 seneden az olan çiftlerin yaklaşık % 60 ı 3 sene içerisinde expectan tedavi ile gebe kalırlar.3 sene içerisinde spondan gebelik oranı snficant olduğu için 35 yaşından küçük kadınlarda 3 infertil sene geçmeden bu tanı konulmamalıdır.

       **Herhangi tedavi edilebilecek bir faktörü atlamamak için geniş araştırma yapılmalıdır. Sperm fonksiyon testleri vs yapılmalıdır. 

      TEDAViSi:

1)Endometriosis için empirik tedavi veya dopamin agonistleri ile tedavi yapılmasının izah edilemeyen infertilite olgularında faydası yoktur.

2)****ART ve superovulasyonla IUI'nin gebelik sonuçlarını artırdığı bildirilmiştir. Sadece superovulasyonla alınan sonuçlar ART ile alınan sonuçlardan daha düşüktür. **The lower fertilization rate using in vitro fertilization, but anormal conception rate following embyro transfer, indicates that at least one subgroup of women with unexplainde infertility has impaired oocytes .

         Unexplained infertilitede superovulasyonla 6 siklüste, IVF ile 3 siklüste %40 kümülatif gebelik oranı elde edilir. Aylık gebelik oranları ise klomifen sitrat ile 3 kat artmıştır (Aylık fecundity rate %9), HMG ise ise % 1 0-15'dir. Bu nedenle unexplainde infertilitesi olan çiftlere superovulasyon veya ART önerilmelidir.

LUF SENDROMU (Luteinized unruptured follicle)

         Nadiren oosit releasenin failure'sine rağmen korpus luteum formsyonu oluşur. Başlangıçta bu problemin tanısının sadece laparaskopi ile ovulatuvar stigmanın görülmemesi ile konulabileceği düşünülürken günümüzde LUF sendromunun tanısı US ile konulmaktadır. Preovulatuvar folllikül gelişimi genellikle normaldir fakat LH surge'ünü takiben follikül kollaps olmaz ve luteal fazda artmış growth vardır. US'de follikülün içinde normal korpora luteada alınan ekolar alınmaz. 
 

       Normal çiftlerde ortalama aylık fekundite % 25 tir. İzah edilemeyen infertilitede ise aylık gbelik oranı % 1.5 – 3 dür.After 3 years of infertility, the prospect of pregnancy decreases by % 24 each year.Unexplainde infertilitesi 3 seneden az olan çiftlerin yaklaşık % 60 ı 3 sene içerisinde expectan tedavi ile gebe kalırlar.3 sene içerisinde spondan gebelik oranı snficant olduğu için 35 yaşından küçük kadınlarda 3 infertil sene geçmeden bu tanı konulmamalıdır.

       TEDAViSi: LUF'UN infertilite nedeni olup olmadığı", kesin değildir. Tek tedavisi ise superovulasyon veya ART tekniklerinden biridir.Prostoglandin sentezinin inhibisyonu LUF'a neden olabileceğinden non-steroida antienflamatuar ajanların kullanımından kaçınılmalıdır.