Kartagener Sendromu? Situs inversus? Siliyer diskinezi?
Kartagener Sendromu? Situs inversus? Siliyer diskinezi? Özet literatür taraması
Giriş:
Primer siliyer diskinezi, immotil siliya sendromu veya Kartagener sendromu adları ile de bilinir. Nadir, otozomal resesif geçişli siliyopatik bir hastalıktır. Semptom ve bulguları siliyer hareket bozukluğuna bağlıdır. Siliyalar alt ve üst solunum yollarının mukozasınında, orta kulaklar ve östaki borusunda, tubalarda bulunan hareketli, tüysü yapılardır. Solunum yollarındaki siliyalar senkron bir şekilde saniyede 7-22 kez süpürme şekline hareket ederek mukusun dışarı atılmasına yardımcı olurlar. Siliyalar görünüşte tüye benzer olsalar da yapıları tamamen farklı hücresel organelleridir. Siliyer harekette bozulma mukusun dışa akışının bozulması ve solunum işlevinde bozulmalara yol açar. Siliyalar ayrıca nitrik oksit üretimi gibi bazı kimyasal süreçlerde etkindirler. Bu konu halen onlarca çalışma tarafından araştırılmaktadır. Siliyaların yapısı ve işlevi daha iyi anlaşıldıkça primer siliyer diskinezi hastalık süreci daha iyi anlaşılacaktır.
Sınıflaması:
İmmotil siliya sendromu ismi genelde siliyalar hareketli olduğundan terkedilmiştir. Asıl sorun hareketin niteliğindedir. Bazen bu hareket işlevsel olarak etkin olmamakta bazen ise hareketin senkronizasyonu sorunludur. Siliyer diskinezi situs inversus, sinüzit ve bronşiektazi ile beraber seyrettiğinde Kartagener sendromu olarak adlandırılır. Primer siliyer diskinezi hastalarının %50’si Kartagener sınıfına girmektedir.
Tarihçe:
PSD ile seyreden semptomlar topluluğu ilk kez 1904’te A.K.Zievert tanımlanmıştır. Hastalığa adını veren Zürich’ten Manes Kartagener yayınını 1933 yılında yapmıştır.
İnsidansı:
Hastalığın gerçek insidansı bilinmemektedir. 1/15000 ile 1/32000 arasında tahmin edilmektedir. ABD’de nadir hastalıklar kategorisinde sınıflanmaktadır.
Semptomlar ve bulgular:
Siliyer işlev bozukluğu semptomlarının bir kısmı akciğer, sinüsler ve kulaktan mukus ve sekresyonların atılamamasına bağlıdır. Sinüzit, bronşit, pnömoni, otitis media bu semptomların başında gelir. Semptom ve bulguların dramatik olmasına karşın genellikle erken yaşta tanı konulması nadirdir.
Solunum sisteminde progresif hasar kronik sinüzit ve bronşiektazi şeklinde kendini gösterir. Öksürük, nefes darlığı, süperenfeksiyonlara bağlı nefes darlığı sık semptomlardır. Ağır vakalarda alt solunum yolları sıkıntıları akciğer transplantasyonu bile gerektirebilir. Erken tanı durumlarında akciğer bulgularının ilerlemesi tedavi ile başarılı bir şekilde azaltılabilir ve geciktirilebilir.
Sinüs’lerde ödemli mukoza, tam opasifiye sinüsler, nazal polipler, hipoplastik frontal sinüsler bazen azalmış koku duyusu izlenmektedir. Sinüs hastalığının erken ve agresif tedavisinin geç dönem kronik sinüzit oranını düşürdüğü düşünülmektedir. Ancak bu oran yeterince belgelenmemiştir.
Hastalarda otitis media’ya sekonder ortaya çıkan işitme kaybı miringotomi, timpanostomi ve tüp takılmasına değişken şekilde yanıt verir.
Bazı hastalarda tat ve koku alma duyuları ciddi şekilde etkilenmiş olabilir. Bu durum bazen sinüslerde aşırı mukus birikimine bağlanmaktadır. Diğer hastalarda ise tat ve koku duyuları tamamen normaldır.
Patofizyoloji
Primer siliyer diskinezi genetik bir hastalıktır. Siliyalar hücre dışına uzanım gösteren 5-10 mikron uzunluğunda tüysü yapılardır. Vücütta iki .eşit siliya bulunmaktadır. Motil siliya ve immotil veya primer siliya. Motil siliyalar salınım hareketi yapan nanomakinelerdir, immotil siliyalar daha çok duyu organlarında işlev yaparlar. Bu yazıda aksı belirtilmedikçe siliya kelimesinden motil siliya kastedilmektedir. Siliyer diskinezide motil siliyaları ortaya çıkaran yapılardan iç ve dış dynein kolları, santral bölüm, radial uzantılar vs. vs. bozuk veya yapısal olarak eksiktir. Bu nedenle siliyadaki aksonem yapısı düzgün hareket yetisinden yoksundur. Siliyaların bireydeki görevlerini, organizmanın gelişimi, ekstrasellüler sıvıların hareketi, hücre hareketi ve reprodüksiyon şeklinde özetleyebiliriz.
Siliyer yapı bir birinden farklı yaklaşık 250-600 proteinden oluşmaktadır. Siliya merkezde olan bir birine protein köprü ile bağlı ikili tübülün ve bunun etrafında bulunan 9 çift tübül’den oluşur. Aksonemler siliya ve flajellaların merkezinde bulunan yapılardır. Periferdeki her çift A ve B tübülünden komşu tübül’e uzanan bir çift dynein kolu bulunmaktadır. İçerideki iç dynein kolu, dıştaki dış dynein kolu olarak adlandırılır. Nexin periferdeki çif tübülleri birbirine bağlar. Işınsal uzantılar merkezdeki çift tübül yapısını periferdeki tübüllere bağlar ve yapıya sağlamlık kazandırır. Işınsal uzanımlar baş ve radial uzantı kısımlardan oluşmaktadır. Yapının tamamı plasma membranı tarafından sarılmıştır. Siliyayı hücreye bağlayan kök kısmı yapısal olarak farklıdır. Bu kısım santral çift olmaksızın 9 periferik triplet’ten oluşmaktadır.
Yapının sağlam olmasına karşın siliya hareketini olumsuz etkileyen biyokimyasal ve ültrastrüktürel süreçler bulunabilir. Bazı proteinler ör. dynein kolları, ışınsal uzantılar, santral tübüller eksik veya bozuk olabilir. Siliyalarda yapısal bozukluklar bulunabilir. Örn. dev kökleri olan sentrioller, siliyada içsel yapılrdan birinin tamamen bulunmaması, normal uzunluktan farklı uzunlukta (örn 2 kat uzun) siliyalar. Siliyalardaki işlev bozukluğunu ise hipo ve hiper motilite, düzensiz dizilim, düzensiz ritmde salınım ve düzensiz yönlerde salınım olarak özetleyebiliriz.
Siliyalar’ın görevi müküs ve sıvının bulundukları yüzeyde hareket ettirmektir. Kronolojik olarak ilk bozukluklar embriyonal yaşamın erken döneminden itibaren etkisini gösterebilir. Embriyonal dönemdeki bozukluğun merkezinde özelleşmiş monosiliyer yapılar bulunmaktadır. Bu yapılarda normal siliyalarda bulunan merkezi çift tübül bulunmamaktadır, bu yüzden süpürme hareketi yerine dönme hareketi yaparlar. Bilateral simetriyi oluşturan primitif yarığın anteriyor sonunda bulunan primitif düğümde (Henson düğümü) siliyaların açısı posteriyora doğrudur. Bu siliyaların hareketi embriyonal disk yüzeyinde bulunan Sonic Hedgehog (Shh) proteininin sola hareketine sebep olur. Bu da organizmada sağ ve solun asimetrik gelişmesine yol açar. Hedghog yolu dışında siliyaların embiyogenezde Wnt yolu üzerinde etkileri bulunmaktadır.
Bazı bireylerde sol-sağ dynein proteinini kodlayan genlerde bir mutasyon dönmeyen monosiliyer yapılar oluşmasına yol açar. Henson nodunda hareket olmayınca Shh proteini rastgele dağılır. Bu bireylerin yarısında situs inversus gelişmektedir. Situs inversus dekstrokardi olmaksızın gelişebilmektedir. Bu bireylerde aynı zamanda Kartagener sendromu gelişmektedir. primer siliyer diskinezilerin bir kısmında (%6) heterotaksi (karasız situs veya) situs ambiguus gelişir. Bunlar situs inversus ve situs solitus arasında kalan hibrid durumlardır. Situs ambiguus’da polispleni ve aspleni gibi dalak anomalilerine rastlanır. Konjenital kalp anomalileri sıktır. Mide, karaciğer ve (bitişik) sürennaller orta hatta bulunabilir.
Nodal monosiliya, PSD ve situs durumları arasındaki ilişki güncel araştırmaların konusudur. Ortada çok sayıda hipotez bulunmaktadır. Bu hipotezler sıklıkla değişmektedir.
Diğer hastalıklar ile ilişkisi
Genetik bilimindeki gelişmeler fenotipik olarak birbiri ile ilintisiz bilinen çok sayıdaki sendrom ve hastalığın aslında benzer genotipik kökenlere dayalı olduğunu ortaya çıkarmaktadır. Primer siliyer diskinezi siliyer bir hastalıktır. Bilinen diğer siliyopatiler içerisinde Bardet-Biedl sendromu, polikistik böbrek ve karaciğer hastalıkları, nefronoftizis, Alstrom sendromu, Meckel-Gruber sendromu ve retina dejenarasyonunun bazı tipleri, erken fetal ölümün bir kısmı, bulunmaktadır.
Genetiği
Primer siliyer diskinezi hastalarında farklı 9, 5 ve 7 gibi farklı genlerde mutasyon tanımlanmıştır. Siliyalar yaklaşık 250 proeinden oluşmaktadır, bunların bir kısmını etkileyen genler Primer siliyer diskineziye yol açabilmektedir. Bu açıdan tek bir hastalık değil heterojen bir hastalık grubudur. Ancak bu defektlerin %38’i dış dynein kolunu kodlayan DNAI1 and DNAH5 genlerinde gerçekleşir. Uluslararası bir grup bu defektleri sınıflamaya çalışmaktadır.
| Tip | OMIM | Gen | Lokus |
| CILD1 | 244400 | DNAI1 | 9p21-p13 |
| CILD2 | 606763 | ? | 19q13.3-qter |
| CILD3 | 608644 | DNAH5 | 5p |
| CILD4 | 608646 | ? | 15q13 |
| CILD5 | 608647 | ? | 16p12 |
| CILD6 | 610852 | TXNDC3 | 7p14-p13 |
| CILD7 | 611884 | DNAH11 | 7p21 |
| CILD8 | 612274 | ? | 15q24-q25 |
| CILD9 | 612444 | DNAI2 | 17q25 |
| CILD10 | 612518 | KTU | 14q21.3 |
| CILD11 | 612649 | RSPH4A | 6q22 |
| CILD12 | 612650 | RSPH9 | 6p21 |
| CILD13 | 613190 | LRRC50 | 16q24.1 |
Tedavi:
Göğüs fizyoterapisinin enfeksiyon oranını azaltmakta, bronşiektazi ilerlemesini yavaşlattığı gösterilmiştir. Mukus klirensini artırıcı önlemler, süperenfeksiyonların erken tedavisi akciğer semptomlarının progresyonunu azaltmaktadır. Tedavi çoğu zaman semptomatiktir.
- Zivert AK (1904). "Über einen Fall von Bronchiectasie bei einem Patienten mit situs inversus viscerum". Berliner klinische Wochenschrift. 41: 139–141.
- Kartagener M (1933). "Zur Pathogenese der Bronchiektasien: Bronchiektasien bei Situs viscerum inversus". Beiträge zur Klinik der Tuberkulose. 83: 489–501.