Karaciğer test anormalliklerinin COVID-19 prognozu üzerindeki etkisi

Koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) ile enfekte olan hastalar genellikle öksürük , nefes darlığı, yüksek ateş, yorgunluk ve anosmi ile hastaneye yatırılır . Ölüm oranı solunum yetmezliğinden kaynaklanır ve bu durumda oran yaklaşık %2-3'tür [3] , [4] .

En önemli klinik bulgular akciğer hasarıyla ilişkili olsa da, patolojik klinik bulgular karaciğer, kalp, pankreas ve böbrekler gibi diğer organlarda da ortaya çıkabilir. Bu durum, muhtemelen ACE2 reseptörü (Anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 reseptörü) adı verilen ana viral giriş reseptörünü ifade eden birden fazla organdan kaynaklanmaktadır [5] , [6] . Reseptörün vücuttaki dağılımı nedeniyle SARS-CoV-2, hepatositleri ve safra kanalı hücrelerini enfekte edebilir ve bu hastalarda görülen anormal karaciğer fonksiyonuna neden olabilir [5] , [24] .

Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallik , özellikle şiddetli COVID-19 vakalarında anormaldir ve bu oran daha önce %14-53 civarında, çoğunlukla hepatosellüler bir desende bildirilmiştir [7] , [8] .

COVID-19 enfeksiyonlu hastalarda karaciğer hasarına yol açan farklı mekanizmalar vardır. COVID-19'lu bir vakadan alınan karaciğer biyopsisi, doğrudan viral enfeksiyon veya ilaç kaynaklı karaciğer hasarıyla uyumlu olarak orta düzeyde mikroveziküler steatoz ve hafif lobüler ve portal aktivite gösterdi; ancak hepatositlerde viral inklüzyonlar tespit edilmedi [9] . Şiddetli karaciğer hastalığı olanlarda mortalite ve yoğun bakım ihtiyacının daha yüksek olabileceği bildirilmiştir [10] , [11] , [12] .

Şimdiye kadar akut hepatit, şiddetli akut hepatit ve akut-kronik karaciğer yetmezliği gibi çeşitli karaciğer patolojileri bildirilmiştir. Bu çalışmada, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi'nde tek bir merkezde SARS-CoV-2 enfekte hastaların başvuru anındaki karaciğer enzimlerini retrospektif olarak araştırdık ve karaciğer hasarı olan ve olmayan COVID-19 hastalarının klinik özelliklerini ve klinik sonuçlarını karşılaştırdık.

2. Çalışma tasarımı ve ortamı

Çalışma, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, COVID Anabilim Dalı'nda tek merkezli, retrospektif bir çalışma olarak tasarlandı. Ekim 2013'te Brezilya, Fortaleza'da düzenlenen 64. Dünya Tabipler Birliği Genel Kurulu'nda belirtilen etik kurallara uygun çalışma protokolleri, yerel kurumsal inceleme kurulu tarafından onaylandı. (Kayıt numarası: 29624016-050.99-595)

3. Malzemeler ve yöntemler

3.1 . Hastalar ve veriler

16 Mart 2020 ile 12 Mayıs 2020 tarihleri ​​arasında COVID-19 tanısıyla hastaneye yatırılan 614 hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi. Dahil etme kriterlerine göre COVID-19 pnömonisi olan toplam 604 hasta çalışmaya dahil edildi.

Tüm hastalarda ateş, solunum semptomları ve radyolojik bulgulara dayanarak pnömoni tanısı dahil olmak üzere klinik belirtiler vardı . Hepatit B virüsü (HBV), hepatit C virüsü (HCV) ko-enfeksiyonu, kronik alkol tüketimi ( erkeklerde günde >30 gr, kadınlarda 20 gr saf alkol), Wilson hastalığı , otoimmün hepatit , diğer bilinen karaciğer hastalığı ve sirozu gösteren görüntüleme veya laboratuvar sonuçları ve bağışıklık baskılanması kanıtı , insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ko-enfeksiyonu ve malignite teşhisi konan hastalar (soliter veya hematolojik) çalışmadan hariç tutuldu (toplam 60 hasta) ( Şekil 1 ). 

İndir: Yüksek çözünürlüklü görüntüyü indir (126KB)

İndir: Tam boyutlu resmi indir

Şekil 1. Çalışma tasarımı: COVID-19 nedeniyle hastaneye yatırılan 614 hasta değerlendirildi ve karaciğer hastalığı, hematolojik malignite ve karaciğer metastazlı solid organ malignitesi olan 60 hasta çalışmadan çıkarıldı. 554 hasta dahil etme kriterlerimizi karşıladı. Prognozlar AST-ALT düzeyleri, AST/ALT ve R oranına göre değerlendirildi .

Hasta demografik özellikleri ve laboratuvar bulguları değerlendirildi. Laboratuvar parametreleri cinsiyet ve yaş gruplarına (<50, 50-65, >65) göre değerlendirildi. Epidemiyolojik, klinik, laboratuvar özellikleri, tedavi, subjektif ve objektif veriler hastane yatış yönetim sistemi kullanılarak elde edildi.

Tüm olgulara kabul sırasında alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), alkalen fosfataz (ALP), gama-glutamil transpeptidaz (GGT), laktat dehidrogenaz (LDH),bilirubin,prokalsitonin(PCT), ferritin ,fibrinojen, aPTT (aktif Parsiyel Tromboplastin Zamanı),d-dimer, laktat, albumin, C-reaktif protein (CRP) ve tam kan sayımı dahil olmak üzere serum biyokimya testleri yapıldı.HBsAgenzim bağlantılı immünosorbent testleri(ELISA) kullanıldı.

Serum karaciğer testleri, seviyeler aşağıdaki eşiklerin üzerindeyse anormal kabul edildi: ALT  >  40  ünite/litre (U/L), AST  >  40  U/L, GGT  >  85  U/L, ALP  >  105  U/L ve Toplam Bilirubin (TBILI) > 1,2  mg/dl (13). ALP > 1,5 ULN (normalin üst sınırı) ve GGT > 3 ULN (ALP 40–130  IU/L, GGT 5–85 IU/L) ise ALP, GGT değeri kolestatik karaciğer hasarı açısından değerlendirildi ve EASL (Avrupa Karaciğer Çalışmaları Derneği) kılavuzuna göre [13] ALT veya AST > 40 IU/ml olarak tanımlandıysa artmış aminotransferazlar tanımlandı .  

Bu deneklerde R oranı, şu formüle göre hesaplandı; R  = (ALT değeri/ALT ULN)/(ALP değeri/ALP ULN). Denekler, R  oranına göre (<2, 2–5 ve >5) üç gruba ayrıldı : sırasıyla kolestatik, karışık desen ve hepatoselüler hasar [13] , [14] .

COVID-19 tanısı, DSÖ geçici kılavuzuna ve Çin Ulusal Sağlık Komisyonu tarafından yayınlanan Yeni Koronavirüs Pnömoni Önleme ve Kontrol Programı'na (5. baskı) göre klinik bulgular, göğüs BT (Bilgisayarlı Tomografi) ve/veya Ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) temelinde konuldu [2] , [27] .

Konular, BT bulgularına göre hafif ve orta-yaygın gruplara ayrıldı. BT bulgularına veya görüntülerine göre ayrı ayrı bir BT keyfi puanı kullanıldı [15] .

Çalışma grupları AST-ALT düzeyleri (<40 veya >40), AST/ALT oranları (<1 veya >1) ve R oranına göre tabakalandırıldı . Prognozlar AST-ALT düzeylerine, AST/ALT ve R oranına göre değerlendirildi ( Şekil 1 ).

Yoğun bakıma yatış, ölüm ve yaygın pnömoni gözlenmesine göre prognoz kötü olarak belirlendi.

3.2 . Tedavi yaklaşımı

Tüm hastalar izole edildi ve yatak istirahatine alındı. Sıvı replasman tedavisi de dahil olmak üzere destekleyici bakım aldılar ve tüm elektrolit dengesizlikleri klinik durumlara göre tedavi edildi.

Kan basıncı, nabız ve oksijen satürasyonu günde iki kez ölçüldü ve hipoksemik hastalara ek oksijen verildi.

Kabul görmüş bir antiviral tedavi rejimi olmadığından hastalara hidroksiklorokin sülfat , azitromisin , favipravir,tocilizumabve anakinradan oluşan bir ilaç kombinasyonu uygulandı . İlaç seçimi tıbbi ekibin kararına ve hastaların klinik semptomlarına dayanıyordu.

Spesifik tedavi protokolleri, Favipravir (  1. gün günde iki kez 1,6 g oral, ardından  toplam 5 gün boyunca günde iki kez 600 mg oral), Tocilizumab (  tek doz olarak 8 mg/kg intravenöz) ve Anakinra ( 7 gün boyunca günde iki kez 100 mg subkutan) olarak tanımlandı ve hastaların semptomlarına, hipoksemisine , göğüs BT bulgularına ve akut faz reaktanlarına (CRP, Fibrinojen, Ferritin) göre belirlendi. Gerektiğinde antibiyotik kullanıldı ve bu karar, hastaların sağlık hizmeti sağlayıcılarının takdirine göre verildi. 

3.3 İstatistiksel analiz

Nicel değişkenler, sürekli veri içeriyorsa ortalama ± standart sapma olarak, kategorik veri içeriyorsa yüzde (%) ve frekans ( n ) olarak ifade edilir.

Nitel değişkenlerin karşılaştırılması Pearson Ki-kare testi kullanılarak analiz edildi .

Ölçümü içeren verilerde parametrik verinin varlığını sorgulamak amacıyla kullanılan normal dağılım, Kolmogrov-Smirnov ve Curtosis-Skewness Testleri ile incelendi. Yaş, parametrik olabilecek şekilde normal dağılım gösterdi. Sadece yaş içeren parametrelerin karşılaştırılmasında Student t -testi kullanıldı.

Sürekli ve iki veya daha fazla bağımsız parametrik olmayan grupların analizinde Kruskal-Wallis Testi (gerektiğinde Bonferroni düzeltmesi kullanıldı) ve post-hoc analizde Mann-Whitney Testi kullanıldı. Alıcı İşletim Karakteristiği (ROC) Eğrileri Bağımlı gruplar tek tek ele alınarak ROC eğrileri çizildi ve “Eğrinin Altında Kalan Alan”, “Kesim Değerlerinin Hassasiyeti (sens) ve Özgüllüğü (spes)” gösterildi. Ayrıca parametreler için optimum kesim noktası önerileri verildi. Kesim değerini aşan hasta verileri, o parametrede yüksek risk içerdiğini gösterir. Eğri Altında Kalan Alan (AUC) değeri 100'e ne kadar yakınsa, kesim noktaları bu açıdan o kadar iyidir. Bu çalışma, pratik olarak benzer hastaları içerdiği düşünülen sağlık kuruluşlarında bu parametreler için bu kesim değerlerinin kullanılabileceğini önermiştir. Sonuçlar %95 güven aralığında değerlendirilmiş ve istatistiksel anlamlılık düzeyi p  <  0,05 olarak tanımlanmıştır. Analizler IBM SPSS-21 (Sosyal Bilimler için İstatistiksel Paket, Chicago, IL, ABD) kullanılarak gerçekleştirildi.

4. Sonuçlar​

Çalışmamızdaki 554 COVID-19 olgusunun yaş ortalaması 66,21  ± 15,45 yıl olup, en genç hastamız 18, en yaşlı hastamız ise 96 yaşındaydı. Hastaların %30,1'i 65 yaş üstüydü. Toplam 328 (%59,2) hasta erkekti. Ortalama vücut kitle indeksi 29,39 ± 4,71 idi. Hastaların ortalama hastanede kalış süresi 16,87 ± 11,6 gündü. Yoğun bakım ünitesine 77 (%13,9) hasta transfer edildi ve 40 (%7,2) hasta hayatını kaybetti. Hastaların yatış anındaki karaciğer enzimlerinin ortalama değerleri : AST (36,2 ± 33,2 U/L), ALT (34,01 ± 49,34 U/L), ALP (78,8 ± 48,86 U/L) ve GGT (46,25 ± 60,05 U/L) olarak bulundu. Hastaların klinik ve laboratuvar özellikleri Tablo 1 ve Tablo 2'de gösterilmiştir .                 

Tablo 1. Hastaneye yatış anındaki tüm hastaların laboratuvar değerleri ( n : 554).

DeğişkenlerAnlamSDDakikaMaksimum

Hgb (g/dl)12.991.885.2017.70

Plt (10 8  hücre/μl)228.0089.00105.00592.00

Beyaz kan hücresi (10 8  hücre/μl)7.123.411.2828520.00

Nötr (10 8  hücre/μl)5.303.270,0727.50

Lenf (10 8  hücre/μl)1.226.320,106.64

AST (IU/L)36.2033.607.00421.00

ALT (IU/L)34.0149.343.00610.00

GGT (IU/L)46.2560.050,00718.00

ALP (IU/L)78.8046.8619.00662.00

LDH (IU/L)282,95131.76130.001664.00

Albümin (g/dl)3.95.531.505.10

CRP (mg/L)66.1069.731.00460.00

Prokalsitonin (ng/ml)0,563.680,0257.00

Ferritin (mg/dl)700.453698.326.0085616.00

d -Dimer (μg/L)1446.902281.12210.0020000,00

Fibrinojen (mg/dl)531.88139.1334.001085.00

aPTT(ler)29.654.9913.0065.00

T Bil (mg/dL)0,530,610,075.45

D Bil (mg/dL)0,240,300,012.78

CT keyfi puanı3.041.580,007.00

aPTT(ler): aktif parsiyel tromboplastin zamanı.

Bu tabloda ortalama, standart sapma, minimum ve maksimum laboratuvar değerleri gösterilmektedir. Ayrıca, pnömoni şiddetinin BT bulgularına göre belirlenen BT keyfi skorları da gösterilmektedir.

Tablo 2. Tüm gruplardaki klinik veriler ( n : 554).

DeğişkenlerBoş HücreN%

Yaş grubu<5020637.2

50–64
65 ve (+)181
16732.7
30.1

Yoğun bakım ünitesi(+)7713.9

(-)47786.1

Ölüm oranı(+)407.2

(-)51492.8

Ateş(+)38169.0

(-)17131.0

Öksürük(+)44781.0

(-)10519.0

Dispne(+)24243.8

(-)31056.2

Yorgunluk, miyalji(+)47586.1

(-)7713.9

İshal(+)6712.7

(-)45987.3

Anosmi(+)428.0

(-)48492.0

Hipertansiyon(+)22340.6

(-)32659.4

ARB(+)10145.5

(-)12154.5

ACEi(+)5524.8

(-)16775.2

ARB ve ACEi(+)115.0

(-)21195.0

Şeker hastalığı(+)12522.7

(-)42677.3

Astım veya KOAH(+)7914.3

(-)47285.7

Koroner arter hastalığı(+)6111.1

(-)49088.9

Kalp yetmezliği(+)386.9

(-)51393.1

ACE2: anjiyotensin dönüştürücü enzim 2, ARB: anjiyotensin reseptör blokerleri . Hastaların demografik verilerine ek olarak, hastaneye yatış sırasındaki şikayetleri, önceden var olan hastalıkları (ve ilaç geçmişleri) de bu tabloya dahil edilmiştir.

4.1 . COVID-19 hastalarının karaciğer fonksiyonu ve klinik sonuçları

Hastaneye ilk başvuru sırasında aminotransferaz yüksekliği olan grup ( n : 153/554) (ALT veya AST >40 IU/L'nin üzerindeydi  ) 153 hastada (%27,6) ( Tablo 4 ) idi. Alkalen fosfataz veya GGT yüksekliği oranı ise %4 idi ( Tablo 9 ).

Aminotransferaz düzeyleri yüksek olan hastalarda , prokalsitonin , CRP , ferritin , fibrinojen , d -dimer, laktat ve TBILI düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı artışlar saptadık . Ayrıca, bu hastalarda hastanede kalış süresi daha uzundu ( p  = 0,048). Albümin ve lenfosit değerleri bu hastalarda istatistiksel olarak anlamlı ve daha düşüktü. Her iki grubun yaş dağılımı anlamlı olarak farklı değildi ( Tablo 3 ). 

Tablo 3. Yüksek ve normal AST-ALT değerlerine sahip hastaların karşılaştırılması.

DeğişkenlerAST–ALT  ≤  40 ( n  =  401) ortalama  ±  sdAST–ALT  >  40 ( n  =  153) ortalama  ±  sdP

AST (IU/L)23,86  ±  7,1568,55  ±  50,150,001

ALT (IU/L)19,87  ±  8,4071.08  ±  82.230,001

ALP (IU/L)74,67  ±  34,5789,57  ±  68,450,066

GGT (IU/L)34,66  ±  42,0976,61  ±  84,570,001

LDH (IU/L)251,96  ±  84,17363,96  ±  187,930,001

Albümin (g/dl)3,98  ±  0,523,85  ±  0,540,007

CRP (mg/L)56,52  ±  58,8691,24  ±  87,720,001

Prokalsitonin (ng/ml)0,22  ±  0,891,46  ±  6,800,001

Ferritin (mg/dl)448,46  ±  713,241365,25  ±  6931,000,001

d -Dimer (μg/L)1260.10  ±  1992.921936,48  ±  2854,120,001

Fibrinojen (mg/dl)521,54  ±  131,28557,58  ±  155,330,003

aPTT(ler)29,54  ±  4,9629,96  ±  5,080,260

Lenf (10 8  hücre/μl)1,26  ±  0,651,13  ±  0,560,015

Wbc(10 8  hücre/μl)7.08  ±  3.507.24  ±  3.190,378

Laktat (mmol/L)1,73  ±  1,332,16  ±  1,740,005

Hgb (g/dl)12,84  ±  1,9313.37  ±  1.690,006

Toplam bilirubin (mg/dl)0,41  ±  0,220,84  ±  1,050,001

Direkt bilirubin (mg/dl)0,22  ±  0,270,28  ±  0,350,001

Yaş57.01  ±  15,5856,41  ±  16,480,237

Vücut kitle indeksi29,20  ±  4,7129,88  ±  4,670,349

Hastanede yatış günleri8,87  ±  5,9210,76  ±  8,390,048

aPTT(ler): aktif parsiyel tromboplastin zamanı.

BMI : vücut kitle indeksi.

p değeri Mann-Whitney U testi kullanılarak elde edildi. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p  < 0,05 olarak tanımlandı  .

Başvuru anında AST/ALT  > 40 olan hastalarda ; prokalsitonin, C-reaktif protein, ferritin, fibrinojen, d -dimer, laktat ve total bilirubin düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu belirlendi. Ayrıca, bu hasta grubunda hastanede kalış süresi daha uzundu ( p = 0,048). Bu hastalarda albumin ve lenfosit değerleri istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha düşüktü. Her iki grubun yaş dağılımı arasında anlamlı bir fark yoktu.   

AST-ALT düzeyi yüksek olan bireylerde spesifik tedavi oranlarının (%58,2), AST-ALT düzeyi normal olanlara (%33,9) göre daha yüksek olduğu gözlendi ( p  =  0,001) ( Tablo 4 ).

Tablo 4. Yüksek ve normal AST-ALT değerlerine sahip hastaların karşılaştırılması.

Boş HücreBoş HücreAST–ALT  ≤  40AST–ALT  >  40P

Boş HücreBoş Hücren (401)%n (153)%Boş Hücre

Özel tedaviEvet13633.98958.20,001

HAYIR26566.16441.8

Göğüs bilgisayarlı tomografisiHafif22256.65536.20,001

Ilıman17043.49763.8

Yaygın

Ölüm oranıEvet194.72113.70,001

HAYIR38295.313286.3

Yoğun bakım ünitesiEvet4210.53522.90,001

HAYIR35989.511877.1

AteşEvet26766.611475.50,044

HAYIR13433.43724.5

DispneEvet16641.47650.30,059

HAYIR23558.67549.7

İshalEvet5113.11611.60,639

HAYIR33786.912288.4

AnosmiEvet348.885.80,270

HAYIR39491.214794.2

p değeri Mann-Whitney U testi kullanılarak elde edildi. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p  < 0,05 olarak tanımlandı  .

AST-ALT düzeyi >40 olan bireylerin spesifik tedavi alma oranları, BT bulgularına göre orta ve ağır pnömoni varlığı, mortalite oranı ve yoğun bakım ünitesinde yatış oranlarının, AST-ALT düzeyi normal olanlara göre daha yüksek olduğu görüldü.

AST-ALT düzeyi yüksek olan bireylerde yoğun bakım ünitesinde yatış oranlarının (%22,9), AST ve ALT düzeyi normal olanlara (%10,5) göre daha yüksek olduğu gözlendi ( p  =  0,001) ( Tablo 4 ).

BT bulgularına göre aminotransferaz yüksekliği olan grupta (%63,8) normal aminotransferaz grubuna (%43,8) göre orta ve şiddetli pnömoni gözlendi ( p  =  0,001) ( Tablo 4 ).

Yüksek aminotransferaz grubunda (%13,7) ölüm oranı normal aminotransferaz grubuna (%4,7) göre daha yüksekti ( p  =  0,001) ( Tablo 4 ).

Klinik ve laboratuvar verileri cinsiyete göre karşılaştırıldı. Ortalama AST, ALT, GGT ve TBILI düzeyleri erkeklerde kadınlara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti ( Tablo 5 ).

Tablo 5. Cinsiyete göre laboratuvar bulgularının karşılaştırılması.

DeğişkenlerErkek ( n  =  328)
Ortalama  ±  sdKadın ( n  =  226)
Ortalama  ±  sdP

AST (IU/L)39,89  ±  39,7230,85  ±  20,770,001

ALT (IU/L)40,07  ±  60,1725.23  ±  24.290,001

ALP (IU/L)79,57  ±  49,9477,65  ±  42,070,702

GGT (IU/L)54,50  ±  70,0834.28  ±  38.300,001

LDH (IU/L)291,88  ±  150,33270.03  ±  97.800,379

Toplam bilirubin (mg/dl)0,60  ±  0,720,42  ±  0,370,016

Direkt bilirubin (mg/dl)0,27  ±  0,360,20  ±  0,180,195

p değeri Mann-Whitney U testi kullanılarak elde edildi. İstatistiksel anlamlılık düzeyi p  < 0,05 olarak tanımlandı  .

Erkeklerde ortalama AST, ALT, GGT ve total bilirubin düzeyleri kadınlara göre anlamlı derecede yüksekti.