Meme kanseri genç kadınlarda nadiren görülür. Tüm dünyada binlerce tanı almış meme kanserli hastaların %0.1’den azı, 20 yaş altındadır. %1.9’ u 20-34 yaş arası , %10.6’ sı ise 35-44 yaş arasındadır (1,2). 40 yaş altı meme CA tanısı alan hasta sayısı % 7’ den az olmasına rağmen, yılda 14.000 den fazla hasta sadece ABD’ de invaziv veya noninvaziv meme kanseri tanısı almaktadır. Mammografi yapılma oranların artması ve yaşam tarzı değişikliklerine rağmen son on yılda batı dünyasında meme kanseri insidansı stabil seyretmektedir (3-5).

Bunun yanında farkındalık, tanı ve kayıt sistemlerinin artmasına bağlı olarak az gelişmiş ülkelerde, genç kadınlarda meme kanseri insidansında artış vardır (2,3,6). Genç kadınlarda meme CA nadiren görünmesine karşın, 40 yaş altı kansere bağlı ölümlerin , önde gelen nedenlerindendir (7,8). Genç meme kanserli hastalarda sürvi oranı, yaşlı hastalara göre daha düşüktür (4,9).

40 yaş öncesi meme kanserli hastalarda 5 yıllık sürvi %82 iken, 40 yaş ve üzeri meme kanserli hastalarda bu oran %89’dur (4). Tartışmalı olmasına rağmen, genç kadınlar daha yoğun tedavi almasına rağmen genç yaş, kümülatif veriler değerlendirildiğinde hastalığın rekürrensi ve ölüm açısından risk faktörüdür (10-12).

Genç yaştakiler daha yoğun tedavi almasına rağmen etkili tarama programlarının eksikliği tanıdaki gecikmelere bağlı olarak, genç hastalar daha büyük tümöral kitle ve pozitif lenf nodu ile başvururlar (13). Ancak sürvi oranlardaki farklılıklar, daha çok meme kanserinin biyolojik tiplerindeki farklılıklara bağlıdır. Premenopozal ve postmenopozal hastalarla karşılaştırıldığında genç kadınlarda daha agresif, olumsuz prognostik özellik taşıyan ve konvansiyonel tedavilere daha az yanıt veren meme CA subtipleri gelişmektedir (14-16). Spesifik olarak genç kadınlardaki tümör, yüksek grade, hormon reseptör negatif, yüksek proliferasyon fraksiyonu daha fazla lenfovasküler invazyon göstermektedir.

Korede yapılan 35 yaş altı 1444 kadın, 35-50 yaş arası 8441 kadın incelenmiş ve tanı alınan yaş ile ilgili klinokopatolojik farklılıklar saptanmıştır. 35 yaş altı kadınlar daha büyük boyutta tümör ve daha çok lenf nodu görülmektedir. Ayrıca genç grupta %32.4 ER pozitif , %30.6 ER negatif , %37 bilinmeyen, daha yaşlı grupta 36.6 ER pozitif, %27.8 ER negatif , %35.5 ER bilinmeyen grup saptanmıştır. Ayrıca genç grupta %29,9 PR pozitif, %31,9 PR negatif, %38,2 bilinmeyen grubu oluşturmaktadır. Yaşlı grupta %36,6 PR pozitif, %27,6 PR negatif, %35,8 reseptör durumu bilinmeyen saptanmıştır.

İmmunohistokimyasal skorlama ile elde edilen ERBB2 durumu değerlendirildiğinde, 35 yaş altı 263 kadın ile, yaşlı grupta yer alan 1947 kadın arasında anlamlı fark saptanmamıştır (15). Yapılan son araştırmalarda, genç kadınlarda gelişen meme kanserlerin farklı kendine has biyolojik özellikler taşıdığını Src ve E2F gibi düzensiz onkojenik yolakların olduğu ve bununda prognozu değiştirebileceği söylenmektedir (17). Ayrıca artan sayıda kanıtlar meme kanserinin biyolojik subtiplerinin ırksal farklılıklar gösterdiğini söylemektedir. Yaş, ırk, meme kanser subtiplerinin incelendiği geniş serili çalışmalarda bazal benzeri meme kanser subtipinin (ER (-), PR (-), ERBB2 (-), sitokeratin 5/6 (+), ve/veya ERBB1 (+)) premenopazal siyah kadınlarda (%39), postmenopozal siyah kadınlara (%14) göre ve siyah olmayan herhangi bir yaş grubundaki (%16) kadınlara göre daha yaygın olduğunu göstermektedir (18). Bunun yanında iyi prognozlu luminal A (ER (+) ve/veya PR (+), ERBB2 (-)) subtipinin premenopozal siyah kadınlarda (%36, %59, %54 sırasıyla) daha az görüldüğü bildirilmektedir.

Meme kanserine bağlı ölüm riskinin fazla olması, yüksek doz tedaviye rağmen, genç hastalarda yaşa özgü bazı problemlerle karşı karşıya kalınmaktadır. Bu problemler tedavi esnasında sosyal yaşamlarının tehlikeye girmesi, fertilizasyonda problem, ilgi çekicilik gibi konularda bu yaş grubuna özgü konulardır. Genç kadınlar tedavi sonrası çocuk sahibi olma isteğindedirler. Bu hastalarda artmış genetik risk faktörü bulunmaktadır (19-22).

Risk Faktörleri

Kadın cinsiyeti dışında, artan yaş meme kanseri gelişimi için en güçlü risk faktörüdür. Sonuç olarak, genç kadın premenapozal yaş grubu kadına göre daha düşük risk taşımaktadır. Yirmili yaşlarda ortalama meme kanseri gelişim riski 1/1800, otuzlu yaş gruplarda 1/230, kırklı yaş gruplarında 1/70’dir (4)

Aile öyküsü, özellikle genç birinci derece akrabalarda meme kanseri gelişen kadınlarda, primer risk faktörüdür. Meme kanserlerinin %15-10’ u kromozom 17 ve 13 üzerindeki BRCA 1 ve BRCA 2 germ hücre mutasyonuna bağlı olsada , % 15-20 meme kanseri gen pleomorfizmi ve çevresel faktörlerle ilgili bulunmuştur (17). Sadece yaş göz önünde bulundurulduğunda meme kanseri tanısı almış genç kadın hasta BRCA mutasyon taşıyıcı olma olasılığı daha fazladır. Kırk yaş altı erken meme kanseri nedeniyle opere olana hastaların %9’ da BRCA 1 veya BRCA2 mutasyonu saptanmıştır. Diğer risk faktörleri örn: ailesel veya kişisel over kanseri , bilateral meme kanseri veya askenazi Yahudi soyundan olma gibi risk faktörlerinde bu riski oluşturmaktadır. BRCA1 ve BRCA 2’nin bilinmeyen varyantları da ırka göre değişmektedir (23). Meme kanseri tanısı almış genç kadınlar da, özelliklede meme ve over kanseri için aile öyküsü olan hastalarda BRCA1 ve BRCA 2 ile ilgili gerekli danışma ve test önerilmektedir.

Bazı nadir görülen genetik hastalıklarda, genç kadınlarda meme kanseri gelişimine yatkınlığı artmaktadır. Bunlar Cawden hastalığı ( 10 kromozom üzerinde PTEN gen mutasyonu, genç yaş , hamartomlar, meme ve tiroit karsinomu), Li-fraumeni ( 17 kromozom üzerinde TP53 mutasyonu , yumuşak doku kemik sarkomları , beyin tümörü, adrenal tümör, meme kanseri) (24), çocukluk ve gençlik yıllarında iyonize radyasyona maruziyet (pediatrik hodgkin hastalığı nedeniyle radyasyona maruz kalma) durumunda meme kanseri gelişme riski artmıştır (25).

Mevcut ön yargılara rağmen genç kadın hastalarda meme kanseri gelişiminin spontan olduğu görülmüştür. Çevresel ve ailesel kanser sendromları ile net ilişkilendirilememiştir. Hormonel ve çevresel faktör meme kanseri gelişimi için, ileri yaş kadın hastalarda farklı olarak , genç hastalarda net açıklığa kavuşamamıştır. Emzirme tüm yaş gruplarında meme kanseri gelişimini önleyici etkiye sahip iken, gebeliğin meme kanseri gelişme riski üzere iki etkisini göstermektedir.

Büyük epidemiyolojik çalışmalar, doğum sonrası 3-15 yıllarda meme kanseri riski gelişimi arttırırken , sonraki yıllarda bu risk azalmaktadır (18, 31-34). İlk doğumda ileri anne yaşı , meme kanseri riskini geçici olarak arttırmaktadır. Sonuçta gebelik postmenopozal dönemde meme kanseri için koruyucu, ileri anne yaşıı gebeliklerde premenapozal dönemde risk artışına neden olmaktadır. Bu durum için biyolojik mekanizma net açıklığa kavuşmamaktadır. Ayrıca ileri yaş kadın hastaların aksine kilo alımı ve yüksek BMI genç yaşlarda meme kanseri gelişimine karşı koruyucu etkisi bulunmaktadır (35-37).

Genç kadınlarda meme tanı işlemleri

Genç premenapozal kadınlarda gelişen lezyonların çoğu, benign karekterdedir. Mamografi genç kadınlarda yüksek doku dansitesine bağlı olarak sınırlı veri sağlamaktadır (33-35). Bu hasta grubunda USG ve MR görüntüleme daha fazla bilgi sağlamaktadır. Meme kanseri genç hastalarda daha büyük olabilmektedir. Multisentrite veya bilateral görülme riski herediter predispozan faktörlerin yokluğunda net olarak bilinmemektedir. Hastalığın multifokalitesinin survi üzerine etkisini gösterecek kanıt bulunmamıştır (36-41).

Birçok klinik çalışma hastaları menapozal durum, veya 50 yaş altı ve üstü yaş gruplarına ayırmıştır. Genç kadınlarda tedaviye yönelik , yayınlanmış , bir klinik çalışma bulunmamaktadır. Yayınlar premenapozal kadınlarda ilgili tedaviyi yayınlamakta bu da 40’lı yaş grubunu yansıtmaktadır.

Genç hastalarda lokal tedavi

Yetersiz görüntüleme teknikleri nedeniyle, meme kanseri olanla büyük ve lokal olarak olanla ileri dönemde görünmektedir. Bu hastalar da veriler sınırlı olmasına rağmen, genç hastalarda preoperatif sistemik tedaviden yaşlı hastalara oranla daha fazla faydalanmaktadır. Tümör yatağına radyoterapiden fayda görmelerine rağmen, genç yaş hem invaziv hem de non-invaziv hastalıkta lokal nüks için risk faktörüdür (42-47).

Genç hastalarda, mastektomi ve meme koruyucu cerrahisi karşılaştırıldığında, mastektominin sürviyi arttırdığına dair kanıt saptanmamıştır. Danimarka’da toplum tabanlı yapılan çalışmada, 9285 premenapozal meme kanserli hasta incelenmiş, 35 yaş altı 719 kadında MKC sonrası lokal nüks % 15.4 bulunmuş iken, 45- 49 yaş arasında bu oran % 3 olarak saptanmıştır. İki yaş grubu arasında ölüm riski açısından fark bulunmamıştır (48), sadece yaş MKC açısından kontrendikasyon oluşturmamaktadır. Bununla birlikte artan sayıda kadın hasta, sadece mastektomi değil , bilateral profilaktik mastektomiyi tercih etmektedir (49). Bu yaklaşım için açık olarak bir neden bulunmamakla beraber bu kadar agresif cerrahi girişiminde sonuçları olumlu etkilediğine dair kanıt bulunmamıştır. Bazı genç kadın hastalar için lokal tedavi seçenekleri yeni primer kanser gelişimi için bilinen genetik risk olup olmamasından etkilenir. Dolayısıyla lokal tedavi kararları üzerine etkisi olabilecek, genetik mutasyon taşıyıcılığı açısından genetik testler yapılmalı, genetik danışma verilmelidir. Bilinen BRCA 1 BRCA2 mutasyon taşıyıcısı olan genç hastalarda bilateral profilaktik mastektomi ve ooferektomi giderek kabul görmektedir (50,51).

Günümüzde radyoterapinin ve modern sistemik tedavinin genç kadınlarda kardiak fonksiyonları üzerine etkisiyle ilgili veri bulunmamaktadır. Uzun yaşam beklentisi olan hastalardada radyasyon tedavisinin diğer etkileri göz önünde bulundurulmalıdır (52). Meme koroyucu cerrahisi yapılan genç kadınlarda cerrahi sınır dikkat edilmesi gereken önemli bir husustur. Yapılan bir çalışmada 35 yaşından küçük 37 aksilla negatif MKC’li hastada, lokal nüks pozitif cerrahi sınrlı hastalarda %50, negatif sınırlı hastada ise %20,8 bulunmuştur (45). Yapılan son yayınlarda invaziv hastalığı olan 40 yaş ve altı kadınlarda lokal nükssüz sağkalım negatif cerrahi sınırlı hastalarda % 84.4, pozitif cerrahi sınırlı hastalarda %34.6 byulunmuştur. Kırk yaş ve üzeri kadınlarda lokal nükssüz sağ kalım oranı ise negatif cerrahi sınır için %94.7, pozitif cerrahi sınır için % 92.6 saptanmıştır (46). Bu bulgular 10 yıllık hastalıksız sağkalım için düzenlendiğinde cerrahi sınır negatif genç kadın hastada %72 hastalıksız sağ kalım, cerrahi sınır pozitif genç kadın da %39.7 saptanmıştır. İleri yaş cerrahi sınır pozitif ve negatif kadın hastalarda hastalıksız sağkalım oranı yönünden anlamlı bir fark saptanmamıştır.

Sistemik tedavi

Adjuvan tedavi önerileri tümörün ve hastanın özelliklerine bağlıdır. Tedavide yaş faktöründen bağımsız olarak tümörün subtiplerine ve grade, proliferasyon hızı, öströjen ve progesteron reseptör varlığı ve ERBB2 ekspresyonu gibi faktörlerin değerlendirilmesi ile elde edilir. Yeni genetik teknolojik uygulamalar bize riskin derecesi ve tedaviye yanıt ile ilgil ek bilgiler sağlamaktadır. Ancak, adjuvan tedavi verilerinin çoğu, endokrin yanıt ile ilişkili ayrıntıların eksik veya belirsiz olduğu dönemde elde edilmiştir. Günümüzde endokrin yanıtın değerlendirilmesi steroid hormon reseptörlerinin ayrıntılı raporlanması ve ERBB’’nin aşırı ekspresyonu ve amplifikasyonunun rolünün bilinmesini gerektirir (53,54). Günümüzde endokrin yanıtın tahmini yaşdan bağımsız olarak, adjuvan tedavi alacak hastalarda ilk olarak değerlendirilmesi önerilmektedir (55). Adjuvan kemoterapi, premenapozal hastalarda sonuç üzerine olumlu etkilerinden dolayı geçmişten beri yaygın olarak kullanılmaktadır (56,57). Genç hastalarda veriler sınırlı olmasına rağmen, sitotoksik ilaçlar ve rejimler, taksanların ilavesi, doz yoğunluğu, trastuzumab kullanımının artması faydalı görülmüştür (58-63).

Hormon Reseptör Negatif Hastalarda Adjuvan Sistemik Tedavi

Hormon Reseptör Negatif (HRN) premenapozal kadınlarda adjuvan kemoterapi başarılı tedavinin önemli bir bileşenidir. HRN hastalarda kemoterapinin etkinliğini araştıran bir adet (NSABP-B13) prospektif çalışma bulunmaktadır (64,65). Çok genç hastalar ile daha yaşlı premenapozal hastalar arasında anlamlı fark bulunmamasına rağmen, kemoterapi kullanılan grupta nüks oranı %38 daha az bulunmuştur. Yeni biyolojik ve kemoterapetik ilaçlar (örn:platin) erken (trastuzumab) ve ileri evre (bevakizumab, platinler) hastalarda olumlu sonuçlara neden olmaktadır (66).

Hormon Reseptör Pozitif Hastalarda Adjuvan Sistemik Tedavi

Genç Hormon Reseptör Pozitif (HRP) hastalarda kemoterapi ve hormonoterapinin optimal yönetimi açısından tartışma mevcuttur (67). Doksanlı yıllardan beri tamoxifen endokrin tedavinin temel dayanak noktasını oluşturmaktadır. Erken meme kanseri ortak çalışma grubunun (EBCTCG) yayınladığı geniş metaanaliz sonuçlarına göre tamoksifenin 50 yaş altı ile daha yaşlı hastalarda benzer yararlı etkilerinin olduğunu göstermektedir (56,68).

Tamoxifen

ER modulatörleri içerisinde üzerinde en fazla çalışılan ilaç olan tamoxifenin etkisi çok genç hastalarda spesifik olarak çalışılmamıştır. Bu ilaç tipik olarak premenapozal overlerden östrojen sekresyonunu arttırmaktadır. Güncel EBCTCG metaanaliz sonuçlarına göre adjuvan tedavi olarak 2-5 yıllık tamoxifen tedavisinin etkisi, 40 yaş altı hastalarda dahil olmak üzere tüm yaş gruplarında benzerdir (54). Bunun yanında bazı çalışmalarda ise çeşitli tedavi gruplarındaki en genç yaştaki kadınların yalnız tamoxifenden fayda görmeleri sınırlıdır (15,16,65). Genç hastalarda tamoxifen ile ilgigli riskli durumlar (emboli, inme, uterin kanama..) yaşlı hastalara göre daha az olma eğilimi bulunmaktadır. Genç kadınlarda tamoxifen sonrası yüksek östrojen seviyeleri ve overyen hiperstimulasyondan dolayı over kisti gelişme eğilimindedir (68-70).

İleri evre hastalıkta ovaryen supresyon veya ablasyonun tamoksifenle kombinasyonu, yalnız overyen supresyon veya ablasyondan daha üstün bulunmustur (71). Asya da yapilan bir denemede ooferektomi ve tamoksifen kombinasyonu ile, adjuvan terapi almayan grup karşılaştırılması sonucu hastalıksız sağkalımda %11 mutlak yarar, 10 yıllık toplam sağkalım da %18’lik yarar saptanmıştır (72). ER pozitif tedavi görenlerde , 10 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %66, kontrol grubunda %47, 10 yıllık toplam sağkalım sırasıyla %82, %49 saptanmıştır. Aynı çalışmada ER pozitif hastalıkta ERBB2 over ekspresyonunun adjuvan ooferektomi ve tamoksifen tedavisine cevapta olumlu etkisi olduğu görülmüştür (73). Ovaryen fonksiyonların baskılanması, tamoksifen veya kombinasyonu premenopozal kadınlarda ve daha genç hastalarda önemli bir sorun olabilir (74). Objektif ve subjektif menapoz sorunları, psikolojik stres, kişisel ve aile ile ilgili yeni düzenlemeler bazı sorunlar arasındadır. Kemoterapinin daha kısa süreli olması ve endokrin fonksiyonlar üzerine daha az uzun dönem yan etkilerinin olması, genç hastalara ovaryen supresyon tedavisi yerine daha kolay sunulabilir. Buna rağmen son yayınlar premenapozal sağlıklı kadınların teorik olarak overyen supresyon tedavisini kemoterapiye tercih edebileceğini göstermektedir (75). Akut ovaryen supresyonun uzun dönem semptomları bazı hastalar için problem olabilir. 874 pre ve perimenapozal kadınların araştırıldığı IBCSG (International Breast Cancer Group) çalışmasında yalniz goserelin alan hastalarda kemoterapiyle kıyaslandiginda ilk 6 ayda hayat kalitesinde daha az bozulma daha belirgin bir gelişme gözlenmiştir. 3 yılda ise sıcak basmaları dışında belirgin bir fark izlenmemiştir (76). Sıcak basma skorlarında da belirtildiği gibi 3 tedavi grubunda amenore gelişmiştir. Over fonksiyonlarının supresyonu kemoterapi alan grupta daha geç olmuştur. Bu çalışmada 40 yaş altı yalnız goserelin alan hastalar tedavi bittikten 6 ay sonra premenapozal dönemlerine dönmüşken CMF tedavisi alanlarda sıcak basma skorlarında minimal bir değişim olmuştur.

Kaynaklar:

1.Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review,1975–2004. Bethesda, Maryland: National Cancer Institute. Based on November2006 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2007; 2007. Availableat http://seer.cancer.gov/csr/1975_2004/.

2.Stat bite: Breast cancer in young U.S. women. J Natl Cancer Inst2006;98(24):1762.

3.Hankey BF, Miller B, Curtis R, et al. Trends in breast cancer in younger women incontrast to older women. J Natl Cancer Inst Monogr1994(16):7–14.

4.American Cancer Society. Breast cancer facts and ﬁgures 2007–2008. Atlanta:American Cancer Society, Inc.

5.American Cancer Society. Breast cancer facts and ﬁgures 2004–2005. Atlanta:American Cancer Society, Inc.

6.Tarone RE. Breast cancer trends among young women in the United States.Epidemiology2006;17(5):588–590.

7.Colonna M, Delafosse P, Uhry Z, et al. Is breast cancer incidence increasingamong young women? An analysis of the trend in France for the period1983–2002. Breast2008;17(3):289–292.

8.Porter P. “Westernizing” women’s risks? Breast cancer in lower-income coun-tries. N Engl J Med2008;358(3):213–216.

9.Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin2007;57(1):43–66.

10.Adami HO, Malker B, Holmberg L, et al. The relation between survival and age atdiagnosis in breast cancer. N Engl J Med1986;315(9):559–563.

11.Jayasinghe UW, Taylor R, Boyages J. Is age at diagnosis an independent prog-nostic factor for survival following breast cancer? Aust N Z J Surg2005;75(9):762–7.

12.Han W, Kim SW, Park IA, et al. Young age: an independent risk factor for disease-free survival in women with operable breast cancer. BMC Cancer2004;4(1):82.

13.Zabicki K, Colbert JA, Dominguez FJ, et al. Breast cancer diagnosis in women or40 versus 50 to 60 years: increasing size and stage disparity compared witholder women over time. Ann Surg Oncol2006;13(8):1072–1077.

14.Sidoni A, Cavaliere A, Bellezza G, et al. Breast cancer in young women: clinico-pathological features and biological speciﬁcity. Breast2003;12(4):247–250.

15.Ahn SH, Son BH, Kim SW, et al. Poor outcome of hormone receptor-positivebreast cancer at very young age is due to tamoxifen resistance: nationwide sur-vival data in Korea—a report from the Korean Breast Cancer Society. J Clin Oncol2007;25(17):2360–2368.

16.Colleoni M, Rotmensz N, Peruzzotti G, et al. Role of endocrine responsiveness andadjuvant therapy in very young women (below 35 years) with operable breastcancer and node negative disease. Ann Oncol2006; 17(10):1497–1503.

17.Golshan M, Miron A, Nixon AJ, et al. The prevalence of germline BRCA1 andBRCA2 mutations in young women with breast cancer undergoing breast-con-servation therapy. Am J Surg2006;192(1):58–62.

18. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al. Race, breast cancer subtypes, and survivalin the Carolina Breast Cancer Study. JAMA2006;295(21):2492–2502.

19.Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, et al. Breast cancer in younger women: repro-ductive and late health effects of treatment. J Clin Oncol2003;21(22):4184–4193.

20.Connell S, Patterson C, Newman B. Issues and concerns of young Australianwomen with breast cancer. Support Care Cancer2006;14(5):419–426.

21.Woo JC, Yu T, Hurd TC. Breast cancer in pregnancy: a literature review. ArchSurg 2003;138(1):91–98; discussion 99.

22.Avis NE, Crawford S, Manuel J. Psychosocial problems among younger womenwith breast cancer. Psychooncology2004;13(5):295–308.

23.Haffty BG, Silber A, Matloff E, et al. Racial differences in the incidence of BRCA1and BRCA2 mutations in a cohort of early onset breast cancer patients: AfricanAmerican compared to white women. J Med Genet2006;43(2):133–137.

24.Nusbaum R, Vogel KJ, Ready K. Susceptibility to breast cancer: hereditary syn-dromes and low penetrance genes. Breast Dis2006;27:21–50.

25.Travis LB, Hill D, Dores GM, et al. Cumulative absolute breast cancer risk for youngwomen treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst2005;97(19):1428–1437.

26.Newcomb PA, Storer BE, Longnecker MP, et al. Lactation and a reduced risk of premenopausal breast cancer. N Engl J Med1994;330(2):81–87.

27.Leon DA, Carpenter LM, Broeders MJ, et al. Breast cancer in Swedish womenbefore age 50: evidence of a dual effect of completed pregnancy. Cancer CausesControl1995;6(4):283–291.

28.Albrektsen G, Heuch I, Kvale G. The short-term and long-term effect of a preg-nancy on breast cancer risk: a prospective study of 802,457 parous Norwegianwomen. Br J Cancer1995;72(2):480–484.

29.Lambe M, Hsieh C, Trichopoulos D, et al. Transient increase in the risk of breastcancer after giving birth. N Engl J Med1994;331(1):5–9

30.Swerdlow AJ, De Stavola BL, Floderus B, et al. Risk factors for breast cancer atyoung ages in twins: an international population-based study. J Natl Cancer Inst2002;94(16):1238–1246.

31.Coates RJ, Uhler RJ, Hall HI, et al. Risk of breast cancer in young women in rela-tion to body size and weight gain in adolescence and early adulthood. Br J Cancer1999;81(1):167–174.

32.Brinton LA, Swanson CA. Height and weight at various ages and risk of breastcancer. Ann Epidemiol1992;2(5):597–609.

33.Johnstone PA, Moore EM, Carrillo R, et al. Yield of mammography in selected patients age 30 years. Cancer2001;91(6):1075–1078

34.Morrow M, Wong S, Venta L. The evaluation of breast masses in women youngerthan forty years of age. Surgery1998;124(4):634–640; discussion 640–641.

35.Wright H, Listinsky J, Rim A, et al. Magnetic resonance imaging as a diagnostic toolfor breast cancer in premenopausal women. Am J Surg2005;190(4):572–575.

36.Nielsen M, Thomsen JL, Primdahl S, et al. Breast cancer and atypia among youngand middle-aged women: a study of 110 medicolegal autopsies. Br J Cancer1987;56(6):814–819.

37.Fukutomi T, Akashi-Tanaka S, Nanasawa T, et al. Multicentricity and histopatho-logical background features of familial breast cancers stratiﬁed by menopausalstatus. IntJ Clin Oncol2001;6(2):80–83.

38.Guenther JM, Kirgan DM, Giuliano AE. Feasibility of breast-conserving therapyfor younger women with breast cancer. Arch Surg1996;131(6):632–636.

39.Lesser ML, Rosen PP, Kinne DW. Multicentricity and bilaterality in invasive breastcarcinoma. Surgery1982;91(2):234–240.

40.Litton JK, Eralp Y, Gonzalez-Angulo AM, et al. Multifocal breast cancer in womenor 35 years old. Cancer2007;110(7):1445–1450.

41.Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK, et al. MRI evaluation of the contralateral breastin women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med2007;356(13):1295–1303.

42.Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al. Recurrence rates after treatment ofbreast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. NEngl J Med2001;345(19):1378–1387.

43.Huston TL, Simmons RM. Locally recurrent breast cancer after conservationtherapy. Am J Surg2005;189(2):229–235.

44.Bollet MA, Sigal-Zafrani B, Mazeau V, et al. Age remains the ﬁrst prognostic factorfor loco-regional breast cancer recurrence in young (40 years) women treatedwith breast conserving surgery ﬁrst. Radiother Oncol2007;82(3):272–280.

45.Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, et al. Impact of a higher radiation dose onlocal control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882 trial.J Clin Oncol2007;25(22):3259–3265.

46.Leong C, Boyages J, Jayasinghe UW, et al. Effect of margins on ipsilateral breasttumor recurrence after breast conservation therapy for lymph node-negativebreast carcinoma. Cancer2004;100(9):1823–1832.

47.Jobsen JJ, Van Der Palen J, Ong F, et al. Differences in outcome for positive mar-gins in a large cohort of breast cancer patients treated with breast-conservingtherapy. Acta Oncol2007;46(2):172–180.

48.Kroman N, Holtveg H, Wohlfahrt J, et al. Effect of breast-conserving therapy ver-sus radical mastectomy on prognosis for young women with breast carcinoma.Cancer2004;100(4):688–693.

49.Tuttle TM, Habermann EB, Grund EH, et al. Increasing use of contralateral pro-phylactic mastectomy for breast cancer patients: a trend toward more aggressivesurgical treatment. J Clin Oncol2007;25(33):5203–5209.

50.Robson M, Svahn T, McCormick B, et al. Appropriateness of breast-conservingtreatment of breast carcinoma in women with germline mutations in BRCA1 orBRCA2: a clinic-based series. Cancer2005;103(1):44–51.

51.Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR, et al. Ten-year multi-institutional results ofbreast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/IIbreast cancer. J Clin Oncol2006;24(16):2437–2443.

52.Darby SC, McGale P, Taylor CW, et al. Long-term mortality from heart disease andlung cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort studyof about 300,000 women in US SEER cancer registries. Lancet Oncol2005;6(8):557–565.

53.Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of ClinicalOncology/College of American Pathologists guideline recommendations for humanepidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol2007;25(1):118–145.

54.Ross JS, Symmans WF, Pusztai L, et al. Standardizing slide-based assays inbreast cancer: hormone receptors, HER2, and sentinel lymph nodes. Clin CancerRes2007;13(10):2831–2835.

55.Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al. Progress and promise: highlights of theinternational expert consensus on the primary therapy of early breast cancer2007. Ann Oncol2007;18(7):1133–1144.

56.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemother-apy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year sur-vival: an overview of the randomised trials. Lancet2005;365(9472):1687–1717.

57.Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, et al. Factors inﬂuencing the effect of age onprognosis in breast cancer: population based study. BMJ2000;320(7233):474–478.

58.Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node-positivebreast cancer. N Engl J Med2005;352(22):2302–2313.

59.Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al. Improved outcomes from addingsequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvantchemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. JClin Oncol2003;21(6):976–983.

60.Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versusconventionally scheduled and sequential versus concurrent combinationchemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primarybreast cancer: ﬁrst report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia GroupB Trial 9741. J Clin Oncol2003;21(8):1431–1439.

61.Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adju-vant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med2005;353(16):1659–1672.

62.Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapyfor operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med2005;353(16):1673–1684.

63.Fisher B, Dignam J, Mamounas EP, et al. Sequential methotrexate andﬂuorouracil for the treatment of node-negative breast cancer patients with estro-gen receptor-negative tumors: eight-year results from National Surgical AdjuvantBreast and Bowel Project (NSABP) B-13 and ﬁrst report of ﬁndings from NSABPB-19 comparing methotrexate and ﬂuorouracil with conventional cyclophos-phamide, methotrexate, and ﬂuorouracil. J Clin Oncol1996;14(7):1982–1992.

64.Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G, et al. Adjuvant therapy for very youngwomen with breast cancer: need for tailored treatments. J Natl Cancer InstMonogr2001(30):44–51.

65.Colleoni M, Rotmensz N, Robertson C, et al. Very young women (35 years) withoperable breast cancer: features of disease at presentation. Ann Oncol2002;13(2):273–279.

66.Parton M, Smith IE. Controversies in the management of patients with breastcancer: adjuvant endocrine therapy in premenopausal women. J Clin Oncol2008;26(5):745–752.

67.Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. EarlyBreast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet1998;351(9114):1451–1467.

68.Mourits MJ, de Vries EG, Willemse PH, et al. Ovarian cysts in women receiving tamoxifen for breast cancer. Br J Cancer1999;79(11–12):1761–1764.

69.Gail MH, Costantino JP, Bryant J, et al. Weighing the risks and beneﬁts of tamoxifentreatment for preventing breast cancer. J Natl Cancer Inst1999;91(21):1829–1846.

71.Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al. Combined tamoxifen and luteinizing hor-mone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in pre-menopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials.J Clin Oncol2001;19(2):343–353.

72.Love RR, Van Dinh N, Quy TT, et al. Survival after adjuvant oophorectomy andtamoxifen in operable breast cancer in premenopausal women. J Clin Oncol2008;26(2):253–257.

73.Love RR, Duc NB, Dinh NV, et al. Young age as an adverse prognostic factor inpremenopausal women with operable breast cancer. Clin Breast Cancer2002;2(4):294–298.

74.Fellowes D, Fallowﬁeld LJ, Saunders CM, et al. Tolerability of hormone therapiesfor breast cancer: how informative are documented symptom proﬁles in medicalnotes for ’well-tolerated’ treatments? Breast Cancer Res Treat2001;66(1):73–81.

75.Fallowﬁeld L, McGurk R, Dixon M. Same gain, less pain: potential patient prefer-ences for adjuvant treatment in premenopausal women with early breast cancer.Eur J Cancer2004;40(16):2403–2410.

76. Bernhard J, Maibach R, Thurlimann B, et al. Patients’ estimation of overall treat-ment burden: why not ask the obvious? J Clin Oncol2002;20(1):65–72.survivors: results of a randomized controlled trial. J Natl CancerInst2000;92(13):1054–1064.