Osteoartrit ve romatoid artrit gibi inflamatuar zeminde gelişen hastalıklarla ilgili son dönemde yapılan keşifler özellikle beyin-barsak aksının bu konuda önemli rol oynadığını göstermektedir. Vücuttaki inflamasyonun başlangıcı barsak duvarının geçirgenliğinin artması ve buradan geçen antijenlerin vücudun çeşitli bölgelerinde antikorlara yol açarak hastalıkları tetiklemesidir. Bu noktada DNA baz dizilimini etkilemeyen metilasyon gibi yollar üzerinden çalışan epigenetik değişiklikler etkili olmaktadır. Bu bilgiler osteoartrit ve inflamatuar artritler alanında kullanılan Non steroidal antiinflamatuar ilaçlar, kortikosteroidler, TNF-alfa inhibitörleri ve IL-17, IL-1, IL-23 gibi yolakları inhibe etmeye çalışan yeni molekülerin yanında fitoterapi ve nutrasötiklerin de hastalıkları modifiye edebileceğini gösterdi. Bu alanda Boswellia Serrata, Curcuma Longa, Zingiber officinalis, epigallekatein gallat (ECGC), Salix alba, glukozaminoglikanlar, kondroitin sülfat, denatüre olmayan kollajenler ile ilgili randomize kontrollü çalışmaların sayısı artmaktadır.
Kas iskelet hastalıklarında fitoterapi ajanlarının rolü her geçen gün artmakta ve elde edilen kanıtlar bazı maddeleri hem inflamasyonun baskılanmasında hem de ağrının azaltılmasında ön plana çıkarmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Fitoterapi, inflamatuar hastalıklar, ağrı, nutrasötikler
Tamamlayıcı tıp uygulamalarının içinde fitoterapi ve nutrasötikler önemli bir yer tutmaktadır. ‘Doses fixit venenus’ Doz zehiri belirler Paracelcus’un tıp tarihine geçen sözlerinden biridir. Kimyasal yolla elde edilen sentetik ilaçların yan etkileri bilim insanlarını , kadim bir tedavi olan doğal ve bitkisel tedaviye yönlendirdi.
DSÖ’ye göre Bitkisel Tedaviler :‘Bir veya birden fazla organıyla tedavi edici veya hastalıkları önleyici olabilen veya herhangi bir kimyasal-farmasötik sentezin öncüsü olabilen bitki çeşitleridir.” Nutrasötik terimi 1989 yılında Dr. Stephen DeFelice tarafından Beslenme ve farmasötik kelimelerinin birleştirilmesi sonucu oluşturulmuştur.(1)
Fitoterapi (phytos=bitki, therapy=tedavi), bitkisel tedaviyi tanımlayan diğer bir kavramdır. Bitkisel tedavinin tarihi insan tarihi kadar eskilere dayanmakla birlikte günümüz bitkisel tıbbı, kaynağını Çin ve Hindistan‟dan alır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından 1991 yılında Cenevre toplantısında yapılan tarife göre bitkisel ilaç; bitkisel drog veya karışımlarını olduğu gibi veya değişik preparatları halinde etkili kısım olarak taşıyan bitmiş, etiketlenmiş, tıbbi ürünler veya müstahzarlardır.(2)
Arkeolojik çalışmalar, şifalı bitkilerin yaklaşık olarak 60.000 yıl önceden yani Paleolitik dönemden bu yana kullanımda olduğunu göstermektedir. Bitkilerin tıbbi kullanımları hakkında bilgiler içeren Çin ve Mısır kaynakları ise M.Ö. 3000‟li yıllara dayanmaktadır. Rig Veda M.Ö.2500 yıllarında eserlerinde 1000‟e yakın şifalı bitkiden bahseder. Modern tıbbın kurucusu Hipokrat, kitaplarında 400‟e yakın bitkisel ilaca yer vermiştir. İslam uygarlık tarihinde de, bu konuda Ebu Reyhan‟ın kaleme aldığı “Kitab-al Saydalafi al Tıp” adlı eserinde 20‟ye yakın şifalı bitkiden bahsedildiği görülmektedir . İbn-i Sina ve Al Gafini‟nin hazırladığı ve içerisinde 800 kadar bitkisel ve hayvansal ilacın bulunduğu Tıp Kanunu eseri ise günümüzde bile hala referans eserler arasındadır.(3)
Günümüzde nutrasötikler ve fitoterapi ürünleri birçok alanda ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmaktadır. Burada ilaç ve nutrasötik etkileşimine çok dikkat etmek gerekir. Örneğin sarımsak kullanımı warfarinle birlikte INR artışı ve kanamaya yol açabilir. Sedasyon amaçlı kullanılan St John’s Worth ise serotonin geri alım inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında serotonin sendromuna yol açabilir. Ya da oral kontraseptiflerle birlikte alındığında menstrüel kanamayı artırabilir. Fitoterapi ve nutrasötiklerin tüm tıptaki kullanım alanlarını anlatmak ancak kitap düzeyinde mümkün olabilir. O nedenle bu derlemede daha çok kas iskelet kaynaklı ağrılar konusundaki etkilerinden bahsedilecektir. (4)
Fitoterapi ürünleriyle ilgili çalışmalarda en büyük problem standardizasyon eksikliği ve çalışmaların etkinliğinin düşük olmasıdır. Brezilya’da fitoterapi ürünlerinin osteoartritte kullanımıyla ilgili yapılan bir derlemede Boswellia serrata (n = 2), Curcuma longa (n = 3), Harpagophytum procumbens (n = 1), Salix daphnoides (n = 3), Uncaria guianensis (n = 2) ve Zingiber officinale (n = 5) ağrı ve günlük yaşam aktivitelerinde plasebo ve non steroidal antiinflamatuar ilaçlarla karşılaştırıldı. B. Serrata ağrı kontrolünde valdecoxib ve plasebodan üstün izlenirken, Z. Officinale sadece plaseboya göre üstün bulundu. (5,6)
FDA birçok farklı ürünü nutrasötik olarak kabul etmektedir. Bunların arasında antioksidan vitaminler,fenolik bileşikler, terpenoitler, steroitler ,indoller ,lifler yer almaktadır. Aşağıdaki tablolarda kas iskelet ağrılarında kullanılan nutrasötiklerin etki mekanizmaları ve klinik etkinlikleri özetlendi. (7) (Tablo 1).
Tablo 1 Nutrasötiklerin kas iskelet sisteminde kullanımı,klinik etkileri, etki mekanizmaları
Kollajen lifleri dışında artiküler kıkırdak ve sinovyal sıvının önemli bir parçası ve üretimde oran-sınırlayıcı faktördür. Metaanalizlerde eklem açıklığı daralmasının yavaşlatılması, ağrı ve inflamasyonun azalması tespit edildi. Glukozamin ve kondroitin dozları ayrı zamanlarda verilmeli. Standart verilen 1500 mg glukozamin dozu ise 75 kg’ın üzerindeki kişilerde yeterli olmaz. (Günlük 20 mg/kg) (8)
GAG, n-3 yağ asitleri eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) ile birlikte birçok çalışmada WOMAC skorlarında iyileşmeye yol açtı. Kombinasyon tedavilerinde osteoartrit için Glukozamin kg başına 20 mg ,1200 mg kondroitin sülfat , 2-4 g EPA ve balık yağından DHA ,Hodan yağı ve çuha çiçeği yağından 450-2000 mg linolenik asid ve 300 mg krill yağı önerilmektedir. ASU avokado ve soya yağının sterolden zengin hidrolize lipid parçası olup kondrositlerde anabolik, antikatabolik ve antiinflamatuar etki gösterir. 3 ay süren iki çalışmada günlük 300 mg/g ASU kullanan hastalarda diz ve kalça OA’ya bağlı ağrıda azalma izlendi. ASU kullanımı, IL-1, IL-6, IL-8 , prostaglandin E2 inhibisyonu, TGF faktör-β, kollajen ve agrekan sentezinde artmaya yol açar.(9)
S-Adenozil-Metionin (SAMe) Hayvan çalışmalarında glukozaminle kombine MSM 1500-3000 mg dozlarda OA’ya bağlı ağrı ve effüzyonu azalttı. SAMe sinovyal hücreleri glutatyon azalmasını engelleyerek korur. SAMe ile 12 hafta boyunca NSAID’lere göre daha uzun süreli klinik etki gösterdi. Hepatik ve renal rahatsızlıklarda SAMe’nin metabolik aktivasyon için gereken metionin azalır, bu nedenle tercih edilmelidir. Homosistein metabolizma ürünü olduğu için homosistenemi oluşmaması için yeterli B vitamini takviyesi yapılmalıdır.(10)
Denatüre olmayan tip II kollajen oral bağışıklık sistemi üzerinden T hücreleri yeniden eğiterek etki gösterir. Günde 40 mg ikincil ya da üçüncül ilaç olarak eklenebilir. Hidrolize tip II kollajen ise kıkırdak matriksini destekler.Tavuk hidrolize sternal kıkırdak GAG,HA ve kondroitin sülfat içerir. 10 g/gün hidrolize kollajen 24 haftada yumurta albüminden üstündür.(11)
Fitoflavionidler arasında epigallokatekin gallat, elligatannin, kurkuminoit, stilbenoid, resveratrol, quercetin, hesperidin, nobiletin, naringenin, oleuropin yer alır.Yalıçamı kabuğu ekstresi ile OA’da WOMAC skorlarında azalma tespit edildi. Özellikle ürat kristallerine bağlı eklem inflamasyonunu azalttı. Kronik venöz yetmezlik, DM, kardiovasküler hastalıklar, metabolik sendrom, astım vb gibi kronik hastalıklarda kullanılmaktadır. Flavocoxid Scutellaria baicalensis ve Acacia catechu’dan ayrıştırılan baicalin ve kateşin ekstrelerinden oluşur. Bu flavonoidler COX-1, COX-2 ve 5-LOX aktivitelerini inhibe eder.12 haftalık randomize çift kör çalışmada 500 mg flavocoxid günde 2 kere verildiğinde ağrıyı azaltmada hafif ve orta düzey OA’da Naproksen kadar etkin bulundu. (12)
Şeytan pençesi (Harpagophytum procumbens) bir Güney Afrika bitkisidir ve IL-1β’ye bağlı MMP-1, MMP-3 ve MMP-9 üretimini azaltır. Günlük 60 mg harpagosid kullanımı kalça ve diz OA’da 4000 hasta üzerinde hem etkin hem de güvenli bulundu. OA tedavisinde 3-4. sırada kullanılabilir. . Günlük 6 kapsülx435 mg 100 mg diaserinle 4 ay boyunca 122 diz ve kalça oa’lı hastada karşılaştırıldı. Ağrı ve engellilikte iki grupta da anlamlı iyileşme tespit edildi. Şeytan pençesi kullanan grup daha az analjezik ve NSAII kullanırken diaserine göre daha az yan etki bildirildi. (13)
Boswellia serrata ağaç kabuğundan oleoresin de geleneksel tıpta antiinflamatuar özellikleri nedeniyle kullanılır.5-LOX inhibisyonu sayesinde RA,OA, astım vb etkilidir. Prostaglandin E sentaz üzerinden inflamasyonu etkilemektedir.8 haftalık çift kör , radomize bir çalışmada 333 mg B serrata ekstresinin günde 3 kez ağrı, mobilite ve effüzyonda etkin olduğu izlendi. Boswellia serrata ise 30 hastalık diz oa grubunda 8 hafta içinde 333 mg’la anlamlı iyileşme 100-250 mg 5-loxin ile 90 günde ağrı ve fonsiyonellikte anlamlı düzelmeye yol açtı. Günde 1 g B. Serrata ile 10 mg valdecoxib’in karşılaştırıldığı çalışmada iki grupta da iyileşme izlenirken ilaç kesildikten bir ay sonra B. Serrata grubunda ağrıda azalma devam etti. (14)
Bromelain ananasın kök ve olgunlaşmamış meyvelerinden sentezlenen proteolitik enzimlerdir. Birçok küçük çalışmada 270-1800 mg Bromelain diklofenakla karşılaştırıldı ve kafa karıştırıcı sonuçlar bulundu, ayrıca 945 mg kullanıldığında 100 mg diklofenak karşısında fazla advers etki gösterdi. (15)
Hu ve arkadaşları ise opioide bağlı gelişen hiperaljezide Ca/kalmoduline bağlı protein kinaz Iıα aktivitesini azaltarak etkili olduğu tespit edildi. Polifenoller özellikle Akdeniz bölgesinde yetişen zeytin ağaçlarının (Oleaeuropaea ) meyvelerinden üretilmektedir. Son yıllarda bergamot suyu da polifenol kaynağı olarak ifade edilmektedir. Nitrik oksit,superoksit ve peroksinitritlerin temizlenmesi morfine bağlı gelişen toleransın azaltılmasında etkendir. Hidroksitirozol ve olueropein morfin toleransını nitratlama üzerinden engellemektedir. Ratlarda tekrarlayıcı morfin dozları dorsal boynuzda tirozin nitratlı proteinlerin artmasına yol açar. Bu proteinin nitratlanması spinal kordda glutamat seviyelerini artırır. Bergamot polifenolik ve benzer moleküller opioide bağlı hiperaljeziyi, superoksit dismutazı azaltarak dengelerler. (16)
Cetyl myristoleate (CMO) mristolik asidin setil esteridir. Antiinflamatuar ve immun modülatör olarak geçer. CMO ile plasebonun kaşılaştırıldığı RKÇ’da kronik diz oa’lı 64 hasta 68 gün tedavi aldı. Diz fleksiyonunda kontrol grubunda 1.1, tedavide ise 10.1 derecelik artış izlendi. İkinci RKÇ’de ise CMO topikal olarak 40 diz oa’lı hastada uygulandı.30 gün boyunca uygulamadan sonra tedavi grubunda ROM ve fonksiyonda iyileşme gözlendi.(17)
Zingiber officinale ve curcuma longa zingiberaceae ailesindendir. Zingiber officinale’nin diz oa ağrısındaki etkinliğinin 3 ay sonra başladığı ifade edilmektedir. Zencefil kullanımında plaseboya göre % 45/ % 16 oranlarında dispepsi ve bulantı tespit edilebilir. Zencefil ve zerdeçalin yiyeceklerle alınan küçük dozlarında kronik ağrılı romatizmal hastalıklarda anlamlı etkisi yoktur. (18)
Kuşburnu ile ilgili üç çalışmada 94-112 osteoartritli hastada 1 g ile 5 g 3 aya kadar uygulandı. Kalça osteoartrit grubunda dize göre ROM’da daha belirgin iyileşme gözlenirken, ağrı ve fonksiyonellik her iki grupta da arttı. (19)
Beyaz söğüt kabuğu (salix alba) salisin içermektedir. Bu hızla salisilik aside dönüşür. Plaseboyla 2 hafta içinde 78 diz va kalça oa hastada 240 mg/gün karşılaştırıldı. WOMAC’da ağrıda plaseboya göre anlamlı azalma (%14/2) izlendi. İkinci çalışmada 127 diz ve kalça oa’lı hastada plasebo ve diklofenak sodyum (100 mg) 6 hafta karşılaştırıldı. Diklofenak sodyum ile etkinlik açısından fark izlenmedi. (20)
Capsicum frutescens Cochrane Back Group Study’de bel ağrısında plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı etkiye sahip olduğu tespit edildi. Çam kabuğu da 100 diz oa’lı hasta grubunda pycnogenol 150 mg ile plasebo karşılaştırıldığında ağrı ve fonksiyonda iyileşme gözlendi. İkinci çalışmada 156 hasta günde 100 mg pycnogenol kullanırken NSAII kullanımında azalma (% 58/1) ve gastrointestinal semptom azalması (% 63/3) izlendi. Ciddi bir yan etki ise görülmedi. (21)
Bel ağrısıyla ilgili 1000’nin üzerinde randomize kontrollü çalışma mevcuttur. Derlemelerde egzersiz tedavisi, davranışsal tedaviler, multidisipliner tedavi programları ve kısa dönem NSAII kullanımı kronik bel ağrısında etkin olarak önerilmektedir. Commiphora molmol (mür), capsicum frutescens, salix alba,melaleuca alternifolia, angelica sinensis, aloe vera,thymus officinalis (kekik),menthe peperita, arnica montana, curcuma longa, tanacetum parthenium,harpagophytum procumbens, zingiber officinale ağrı alanında çalışılmış nutrasötikler arasında yer alır. (21)
Tendinitlerde de fitoterapi ürünlerinin kullanımı çalışmalarla kanıtlanmaktadır. Bovin tenositlerde glukozamin ve kondroitin sülfat eklenmesiyle kollajen sentezi % 69 oranında artmaktadır. Hidrolize Tip 1 Kollajen kullanımıyla Dermatansülfat oluşumunda artış, HA oluşumunda azalma gerçekleşti.
L-arjinin-alfa ketoglutarat nitrik oksit sentezinde kritik bir aminoasittir, NO TGF-β sentezini azaltır, böylece fibrozis ve kronik inflamasyon da dengelenir.
Curcumin neovaskülarizasyonu ve endotel hücre oluşumunu baskılar. Ratlarda patellar tendon yaralanmasında Malonildialdehit seviyesi azalırken tendon karakteristik özellikleriyle iyileşir. Bosvelik Asit ve MSM’in ise tendinopatilerde çalışması yoktur. Bromelin ise Aşil tendinopatide MDA seviyesini düşürür. Tendoactive : Mukopolisakkaridazlar, hidrolize tip 1 kollajen, vitamin C NF-kB aktivitesini insan tenositlerinde azaltır. Aşil peritendinopatisinde Glukozamin ile indometasin karşılaştırıldı, hastaların 2/3’unde Glukozamin daha ekin izlendi. Rotator manşon operasyonundan sonra tip 1 kollajen, arjinin L alfa ketogluterat, MSM ve bromelin karışımı ağrıyı azaltmada etkin saptandı.
Aşil tendinopatilerinde L-arjinin ketogluterat , polifenol, MSM, bromelin, tip 1 kollajen ve Vitamin C uygulamasıyla ağrıda azalma ve sadece ESWT ile karşılaştırılınca anlamlı iyileşme düzeyi tespit edildi.
Mukopolisakkaritler, tip 1 kollajen ve vitamin C molekülü 90 gün uygulama sonrası Aşil (38 %), patellar (46 %) ve ekstensör tendonlarda (% 77) iyileşme izlendi. Glukozamin kondroitin sülfat, vitamin C, tip 1 kollajen, L-arjinin-alfa-ketogluterat, BA,curcumin ve MSM içeren molekülün uygulamasından 2 hafta sonra anlamlı düzelme izlendi. (23)
Kas iskelet sistemi ağrılarında fitoterapi ürünleri veya nutrasötiklerin son yıllarda ön plana çıktığı görülmektedir. ABD gibi ülkelerde osteoartrit tedavisinde bu gibi ürünlerin kullanım oranları % 47 düzeyindedir. Bu kadar sık kullanılan ilaç dışı tedavilerin doz, süre, karşılıklı etkileşim gibi parametrelerine dikkat etmek gerekmektedir. Bu konuda yeni randomize kontrollü çalışmalara ve metaanalizlere, ileride rehberlerin yeniden düzenlenmesine gerek duyulacaktır.
Kaynaklar:
Nutrasötikler, Başaran AA, Türkiye Klinikleri J Med Sci 2008;28(Suppl): p:146-S149
World Health Organization: Programme or traditional medicines, Guidelines for the assesment of herbal medicines, WHO, Cenevre (1991).
Alıcılar ve aktarlar açısından şifalı bitkilere kişisel yaklaşım, Uzmanlık tezi, Akçakaya MS, 2015, Aydın.
Angelo A. Izzo, Edzad Ernst. Interactions Between Herbal Medicines and Prescribed Drugs.Drugs 2001: 61 (15): 2163-2175
Moura Mdel G, Lopes LC, Biavatti MW, Busse JW, Wang L, Kennedy SA, Bhatnaga N, Bergamaschi Cde C. Brazilian oral herbal medication for osteoarthritis: a systematic review protocol. Syst Rev. 2016 May 21;5:86.
Del Grossi Moura M, Lopes LC, Biavatti MW, Kennedy SA, de Oliveira E Silva MC,Silva MT, de Cássia Bergamaschi C. Oral herbal medicines marketed in Brazil for the treatment of osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis. Phytother Res. 2017 Nov;31(11):1676-1685.
Cameron M, Chrubasik S. Oral herbal therapies for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 May 22;5.
Bruyère O, Cooper C, Pelletier JP, Maheu E, Rannou F, Branco J, Luisa Brandi, M, Kanis JA, Altman RD, Hochberg MC, Martel-Pelletier J, Reginster JY. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence-based medicine to the real-life setting. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S3-11.
Lopez HL. Nutritional interventions to prevent and treat osteoarthritis. Part I: focus on fatty acids and macronutrients. PM R. 2012 May;4(5 Suppl):S145-54.
Lopez, OA nutritional interventions part II, American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation 1934-1482/12/ Vol. 4, S155-S168, May 2012.
Bello AE, Oesser S. Collagen hydrolysate for the treatment of osteoarthritis and other joint disorders: a review of the literature. Curr Med Res Opin. 2006 Nov;22(11):2221-32. Review.
Dragos D, Gilca M, Gaman L, Vlad A, Iosif L, Stoian I, Lupescu O. Phytomedicine in Joint Disorders. Nutrients. 2017 Jan 16;9(1)
Fiebich BL, Muñoz E, Rose T, Weiss G, McGregor GP. Molecular targets of the anti-inflammatory Harpagophytum procumbens (Devil’s claw): Inhibition of TNF alpha and COX-2 gene expression by preventing activation of AP-1. Phytother Res 2011;10:36-45
Kimmatkar N, Thawani V, Hingorani L, Khiyani R. Efficacy and tolerability of Boswellia serrata extract in treatment of osteoarthritis of knee: A randomized double blind placebo controlled trial. Phytomedicine 2003;10:3-7.
Kasemsuk T, Saengpetch N, Sibmooh N, Unchern S. Improved WOMAC score following 16-week treatment with bromelain for knee osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2016 Oct;35(10):2531-40.
Basu A, Schell J, Scofield RH. Dietary fruits and arthritis. Food Funct. 2018 Jan 24;9(1):70-77.
Lee SC, Jin HS, Joo Y, Kim YC, Moon JY. The minimal effective dose of cis-9-cetylmyristoleate (CMO) in persons presenting with knee joint pain: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Medicine (Baltimore). 2017 Mar;96(9):e6149.
Bartels EM, Folmer VN, Bliddal H, Altman RD, Juhl C, Tarp S, Zhang W,Christensen R. Efficacy and safety of ginger in osteoarthritis patients: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Jan;23(1):13-21.
Christensen R, Bartels EM, Altman RD, Astrup A, Bliddal H. Does the hip powder of Rosa canina (rosehip) reduce pain in osteoarthritis patients? A meta-analysis of randomized controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2008 Sep;16(9):965-72.
Shara M, Stohs SJ. Efficacy and Safety of White Willow Bark (Salix alba) Extracts. Phytother Res. 2015 Aug;29(8):1112-6. doi: 10.1002/ptr.5377. Epub 2015 May 22. Review.
Gagnier JJ, Oltean H, van Tulder MW, Berman BM, Bombardier C, Robbins CB.
Herbal Medicine for Low Back Pain: A Cochrane Review. Spine (Phila Pa 1976). 2016 Jan;41(2):116-33.
Fusini F, Bisicchia S, Bottegoni C, Gigante A, Zanchini F, Busilacchi A.Nutraceutical supplement in the management of tendinopathies: a systematic review. Muscles Ligaments Tendons J. 2016 May 19;6(1):48-57.
