Endometriozis ve infertilite

Endometriozis, endometriyum dokusunun gland ve stromasıyla birlikte, uterus kavitesi dışında vücudun herhangi bir yerinde geliştiği duruma verilen klinik tablodur. En sık yerleştiği yer overler ve periton boşluğu olmakla birlikte, plöra boşluğu, karaciğer, böbrek, gluteal adale, mesane, cilt ve nedbe dokularında ve hatta erkeklerde dahi görülebilmektedir. Anatomik yerleşimi ve lezyonların inflammasyon derecesine göre de semptom ve bulgular değişiklik göstermektedir.

Endometriozis, overde üretilen seks steroidlerine bağımlı olduğundan, genelde üretken çağın hastalığı olup ortalama tanı koyulma yaşı 28 (12-80) civarındadır. Bazı ağır olgulara ailevi olarak rastlanılabilmekte ve bu daha çok basit mendelyen geçişten ziyade multifaktöriyel poligenik kalıtımla açıklanmaktadır (1). Endometriozis prevalansı, üretken çağdaki kadınlarda %2-50 arasında değişmektedir. İnfertil kadınlarda ise sıklık %20-50 arasındadır. Endometriozis sıklığının son 30-40 yılda artış gösterdiği bildirilmekte, bu da çocuk doğurma yaşının giderek ilerlemesi, oral kontraseptif kullanımında rölatif bir azalma, dioxin gibi bazı çevresel toksinlere bağlanmaktadır (2).

Semptom, bulgular ve tanı

Endometriozis olgularında en sık semptom siklik görülen pelvik ağrıdır. Ağrı tipik olarak mensesden hemen önce başlar ve çoğu kez menstruasyon boyunca sürer, dismenoreye ek olarak disparoni, disüri de görülebilir. Ağrı, kasık ve bel ağrısı şeklinde de olabilir. Ağrıdan başka sık olarak görülen başka bir semptom da infertilitedir. Orta-ağır endometriozisli olgularda, pelvik yapışıklıklar ve bozulmuş pelvik anatomi nedeniyle oluşan sperm-yumurta arası mekanik engeller infertiliteye yol açabilmektedir. Minimal ve hafif endometriozis olgularında da periton boşluğunda artmış çeşitli sitokin, büyüme faktörleri ve immunolojik sistemdeki bazı değişikliklerin infertiliteye yol açtığı kabul edilmektedir.

Fizik muayene bulguları değişiklikler göstermekle beraber, uterus ve adnekslerde hassasiyet ve ağrı, hareketlerinde kısıtlılık, bazen rektovaginal alan ve sakrouterin bağların üzerinde ele gelen nodüller ve bunların özellikle menses öncesinde çok daha duyarlı olması düşündürücüdür.

Endometriozis lezyonları klasik olarak, periton üzerinde mor-koyu kırmızı renkli, “barut yanığı” şeklinde implantlar olarak tanımlanmıştır. Günümüzde ise aktif lezyonların açık kırmızı renkte papül ve vesiküller şeklinde izlenebildiği kabul edilmektedir. Bu ektopik lezyonlar, olguların üçte birinde, ötopik (intrauterin) endometriyumla histolojik olarak senkron olup, menstruel siklusa uygun olarak beraber gelişmekte veya gerilemektedir (3). Daha ileri aktif lezyonlar, inflamasyon, fibrozis, hemoraji bulgularının hepsini göstermekte, içerdiği heme yıkım ürünlerinin oranına bağlı olarak da siyah, kahverengi, mor, kırmızı, veya yeşil gibi çok değişik renklerde görülebilmektedir. (3). “Çukulata kisti” adı da verilen ve overde görülen “endometriomalar” ise over yüzeyine ektopik endometriyum dokusunun implante olmasını takiben over korteks epiteli içine invaginasyonu ile ortaya çıkan kistik yapılardır. Bu kistlerin içinde hem glandüler hem de yassılaşmış endometriyum epitel hücreleri, endometriyum stroması, hemosiderin yüklü makrofajlara rastlamak mümkündür. Bazı olgularda tuba epiteline benzer titrek tüylü epitel de görmek mümkündür (4).

Günümüzde endometriozisin kesin tanısı, gözle görülen lezyonlardan alınan biyopsi materyalinin histopatolojik tetkiki sonucunda endometriyuma ait hem gland hem de stroma kısmının saptanmasıyla koyulmaktadır. Son 20-30 yıldır, lezyonların büyütülerek yakından görülmesini sağlayabildiği için laparoskopi de çok önemli bir tanı aracı haline gelmiştir ve daha az yapışıklığa sebep olduğu için de laparotomiye tercih edilmektedir (5). Günümüzde gerek bilgisayarlı tomografi gerekse de transvaginal ultrasonografi, tüm çabalara karşın endomeriozis lezyonları ve endometriomoların tanısında yeterli duyarlılık ve özgüllüğe sahip değildir (6, 7). Şu an için özellikle endometriomaların tanısında manyetik rezonans görüntüleme (MRI), en değerli non-invazif tanı aracı olup 3 mm ve daha büyük periton üzeri implantların dahi yakalanabildiği bildirilmektedir. Üstelik MRI ile adneksiyel kitlelerin benign/malign ayırımı da daha yüksek bir hassasiyetle yapılabilmektedir (8). Endometriozis tanısında daha az noninvazif olduğu düşünülerek, serumda çeşitli biyokimyasal maddelerin düzeyine bakılması uzun süre önce düşünülmüştür. Bunlar arasında, yüksek molekül ağırlıklı ve bir over epitelyal kanseri antijeni olan CA-125'e karşı oluşan monoklonal antikorların serum düzeyinin, orta ve ağır endometriozisli olgularda arttığı bilinmektedir. Ancak bu belirteç endometriozis için nonspesifik olup, over ve kolon kanseri, karaciğer hastalıkları ve pelvik iltihabi hastalıkta ve hatta menstruasyon sırasında da artış gösterebilmektedir. Sonuç olarak, CA-125 düzeyleri endometriozis için tanısal değer taşımamakta, ancak orta ve ağır olgularda tedaviye cevabın değerlendirilmesinde ve takipte yararlı olabilmektedir (9). Buna ek olarak, kontrol grubuna kıyasla endometriozis olgularının gerek serum gerekse de periton sıvısında arttığı bilinen çeşitli biyokimyasal maddeler üzerinde çalışılmaktadır. Metalloproteinaz-1 inhibitörü (10), interselüler adhezyon molekülü-1 (11), tümör ilgili tripsin inhibitörü (12), solübl insan lökosit antijeni (11) ve CRP (13) gibi bir çok madde bunlar arasında olup, şu an için tanısal değer taşımamakta, daha çok araştırma aşamasındadırlar.

Endometriozis ve İnfertilite

Endometriozis varlığı ve subfertilite/infertilite arasında bir nedensellik ilişkisi olduğunu düşündüren çeşitli görüş ve bulguları aşağıdaki gibi sıralamak mümkündür (14): 1)Subfertil/infertil kadınlarda, fertil olduğu bilinenlere kıyasla endometriozis daha sık görülmektedir. 2)Orta ve ağır endometriozis bulunan ya da deneysel olarak geliştirilen babunlarda, olmayanlara kıyasla aylık gebelik (fekundite) oranları daha düşüktür. 3)Minimal/hafif endometriozis saptanan kadınlarda, açıklanamayan infertil gruba kıyasla aylık gebelik oranı daha düşüktür. Aynı durum gerek kadının eşinden alınan/gerekse de donor spermle yapılan intrauterin inseminasyon sonuçları için de geçerlidir. 4)Endometriozis evrelemesine (revised-AFS (American Fertility Society) göre, evre arttıkça aylık gebelik oranları düşmektedir. 5)Orta/ağır endometriozis olgularında yapılan yardımla üreme tekniklerinde, endometriozis bulunmayanlara göre implantasyon oranları daha düşük görülmektedir. 6)Minimal/hafif endometriozis olgularında, lezyonlar cerrahi olarak çıkartılır/yok edilirlerse, aylık gebelik oranları artmaktadır.

Amerikan Fertilite Derneği tarafından 1985 yılında yeniden düzenlenen endometriozis evreleme sistemi, daha çok lezyonların lokalizasyonu, derinliği ve adneksiyel yapışıklıkların varlığını dikkate almaktadır. Bu evreleme sistemi günümüzde subjektif olmakla suçlanmakta ve %38-52 gibi kabul edilmesi zor olan yüksek intra ve inter-observer (evrelemeyi yapan doktorlar arası) değişkenlik göstermektedir (15, 16). Bu nedenle, günümğzde, biri de “Endometriozis Fertilite İndeksi (EFI)” (17) olan değişik evreleme sistemleri üzerinde durulmakta ve geliştirilmeye çalışılmaktadır.

Endometriozis nedeniyle pelvik anatomi bozulmuş, fallop tüpleri tıkanmışsa infertilite riski artmaktadır. Pelvik anatominin ciddi şekilde bozulduğu orta ve ağır endometriozis olgularında gebelik yok denecek kadar azdır. Kontrol grubu olmayan çalışmalarda, bu gibi hastalarda, pelvik anatomiyi düzeltici cerrahi bazı girişimlerle yarar sağlanabileceği bildirilmiştir (18-20).

Özellikle minimal ve hafif endometriozis olgularında görülebilen infertiliteyi açıklayabilmek amacıyla, son yıllarda immunolojik sistem üzerinde yoğun olarak durulmuştur. Monosit, fagositik sistem ve katil (natural killer) hücrelerde aktivite artışı olduğu ve bunun gibi immunolojik değişimlerin endometriozise bağlı ortaya çıkan infertilite gelişimde önemli rol oynadığı kabul edilmektedir (21, 22). İmmunolojiye ek olarak, üzerinde durulan çeşitli mekanizmalar için yapılan çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir. Luteinize rüptüre olmamış folikül olgularının sıklığı, kontrol grubuna kıyasla endometriozis olgularında artmış (23), ya da azalmış (24) bulunmuştur. Ek olarak, endometrioziste, endometriyumda reseptivite bazı çalışmalarda azalmış (25), bazı çalışmalarda değişmemiş (26) bulunmuştur. Endometriozis olgularında, spermlerin fagositozunun arttığını (27, 28), yanı sıra değişmediğini (29) ileri süren görüşler bulunmaktadır.

Endometriozisli olgularda uygulanan yardımla üreme tekniklerinde, diğer etyolojik nedenlere kıyasla sonuçların daha başarısız olduğunu kabul edenlerin (30-34) yanı sıra daha başarılı sonuçlar bildirenler de vardır (35-37). Sonuçların daha kötü olduğunu bildiren çalışmaların bir grubunda oosit kalitesinin kötü olması (31, 32), bir grubunda ise embriyoların implantasyonunun bozuk olduğu suçlanmaktadır (30, 34). Yardımla üreme teknikleriyle ilgili olarak daha sonra yapılan çalışmalar, endometriozis olgularında diğer gruplara kıyasla, siklus ve transfer başına gebelik oranlarının daha düşük olduğunu ve implantasyon oranlarının ise neredeyse yarı yarıya az olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, 72 saatin sonunda embriyolarda ortalama blastomer oluşumunun daha az olduğu ve gelişimin durduğu görülmüştür. Özetle, bu çalışmalara göre, endometriozis olgularında implantasyon oranı ciddi şekilde düşmekte ve bundan da daha çok kötü kaliteli oosit ve özellikle de embriyo gelişimi sorumlu olmaktadır (38-40). Endometriozis olguları evrelerine göre ayrılıp, multivariyat analiz uygulanarak yapılan bir çalışmada da, yardımla üreme tekniği uygulanan endometriozis olgularında diğer olgulara kıyasla, elde edilen oosit sayısı, fertilizasyon oranı, implantasyon ve gebelik oranlarında ciddi düşüklük olduğu ve bunun artan evre ile kötüleştiği görülmüştür (41). Donor oosit ile yapılan bir dizi çalışmada, endometriozisli kadınlardan alınan donor oositlerden gelişen embriyolar, endometriozisi olmayan kadınlara verildiğinde, implantasyon ve gebelik başarısının ciddi şekilde düştüğü görülmüştür. Buna karşın, tamamen sağlıklı kadınlardan alınan oositlerden gelişen embriyoların bir kısmı evre 3-4 endometriozisli kadınlara bir kısmı da kontrol grubuna verilmiş, her iki grup arasında başarı açısından (gebelik, implantasyon ve canlı doğum oranları) bir fark görülmemiştir. Bütün bunlar da; endometriozisli olgularda uygulanan yardımla üreme tekniklerinde görülen başarısızlıklardan, uterus kavitesi içindeki ötopik endometriyumun değil de, muhtemelen endometriozis varlığından kötü yönde etkilenen folikül ortamı içindeki oositlerin ve dolayısıyla bunlardan gelişen embriyoların kalitesinin kötülüğünün sorumlu olduğunu göstermektedir (38, 42). Folikül ortamındaki bu bozukluğa da çeşitli faktörlerin (artmış apoptozis, artmış fagositik ve katil hücre aktivitesi, olumsuz hormon ve parakrin ortam, IL-1b (interlökin), IL-6, IL-8, VEGF (vasküler endotel büyüme faktörü), TNFa (tümör nekroz faktörü)) düzeylerindeki değişikliklerin yol açtığı üzerinde durulmaktadır (43-48).

Endometriozis tedavisinin infertilite üzerine etkisi

Endometriozis olgularında feriliteyi artırmak için, direkt endometriozis lezyonlarına yönelik medikal tedavinin hiçbir şekilde yeri olmayacağı, pek çok çalışma ve bunları kapsayan meta-analizlerde ve Cochrane veritabanında bildirilmektedir (49, 50). Bu tedaviler her ne kadar endometriozis lezyonlarını baskılamakta ise de aynı zamanda ovulasyonu da engellemekte ve dolayısıyla kümülatif gebelik oranları üzerine olumsuz etkili olmakta ve gebelik açısından zaman kaybına yol açmaktadır. Cerrahi tedavi öncesi veya sonrasında uygulanacak medikal tedavilerin de, tek başına uygulanan cerrahi tedaviye ek bir fayda getirmeyeceği ve zaman kaybına neden olacağı günümüzde kabul edilen görüştür (51, 52).

Günümüzde, pelvik anatominin ileri derecede bozuk olmadığı, over rezervi ya da erkek faktörü sorunu olmayan endometriozis olgularında, fertiliteyi artırmak amacıyla, 2-4 kez kontrollü over stimülasyonuyla birlikte intrauterin inseminasyonun (KOH+IUI) birlikte uygulanmasının iyi sonuçlar verebildiği bilinmekte ve kabul edilmektedir (53, 54).

Endometriozis olgularında fertiliteye yönelik cerrahi tedavi, özellikle minimal ve hafif olgularda yerini bulmaktadır. Randomize prospektif kontollü Kanada çalışmasında (ENDO-CAN), minimal/hafif endometriozis lezyonları saptanan hastaların bir grubunda, bu lezyonlar yakılarak yok edilmiş ve 36 haftalık takip sonunda lezyonlara dokunulmayan kontrol grubuna kıyasla bu grupta gebelik oranları anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (%17.7 ye karşın %30.7) (55). Bu çalışmanın daha sonra yapılan bir analizinde, erken evre endometriozis olgularında, bir gebelik elde edebilmek için 7.7 olguya operatif laparoskopik girişim yapılması gerektiği, endometriozisin toplumdaki yaygınlığı %30 olarak kabul edilecek olursa da, genel infertil popülasyonda bir gebelik elde edebilmek için 25.4 infertil kadına laparoskopi yapılması gerektiği hesaplanmıştır (56). Benzer şekilde düzenlenen ancak daha az sayıda olgu içeren İtalyan çalışmasında ise iki grup arasında herhangi bir fark Görülmemiştir (57).

Pelvik anatominin bozulduğu ağır olgularda gebelik oranı sıfıra yakın kabul edilmektedir (58). Kontrol grubu olmayan çalışmalarda, bozulmuş olan pelvik anatomi düzeltilebilirse, gebelik oranının aratabileceği ileri sürülmektedir (18). Endometriomalar için uygulanacak cerrahi tedavilerin fertilite üzerine olan etkisi ise halen tartışma konusu olmaya devam etmektedir. Sık tekrarlayan endometriomalar nedeniyle cerrahi müdahele geçirilmesinin elde edilen oosit ve embriyo sayı ve kalitesi üzerine olumsuz etkisi olabileceği, bununla beraber gebelik oranları üzerine, endometrioması yerinde bırakılanlara kıyasla daha olumlu ya da olumsuz bir etkinin görülmediği bildirilmiştir (59, 60). Dolayısıyla, endometriomaların çıkarılması gerekliliğine yönelik günümüzde yeterli bir kanıt olmadığı gibi, endometrioma rezeksiyon ve ablasyonlarında, over rezervi açısından son derece dikkatli olunması gerektiği açıktır.

Pelvik anatominin ileri derecede bozulduğu ve düzeltilemediği ağır endometriozis olgularında, over rezervini de dikkate alarak, yardımla üreme tekniklerini uygulamaya geçmek son derece mantıklıdır. Hatta böyle olgularda, endometriozisin periton boşluğu ve folikül ortamında yarattığı olumsuz çevrenin baskılanması amacıyla, uzun, 3 aylık GnRH analog tedavisini takiben IVF uygulamasına başlanmasının gebelik oranlarını arttırdığı gösterilmiştir (61). Bununla birlikte, pelvik anatominin bozuk olmadığı, tubaların açık ve erkek faktörünün bulunmadığı over rezervi yeterli bir olguda, yardımla üreme tekniklerinin, KOH+IUI'ya zamanlama dışında herhangi bir üstünlüğü bulunmamaktadır.

Sonuç olarak, erken evre endometriozis olgularında cerrahi tedavinin fertilite üzerine olumlu etkisi vardır (I. seviye kanıt). Ağır olgularda, pelvik anatomiyi düzeltmeye yönelik girişimlerin, daha az oranda da olsa fertilite üzerine olumlu etkisi görülebilmektedir (II-3 seviye kanıt). Ancak bu olgularda over rezervi açısından dikkatli olunmalı ve duruma göre zaman kaybedilmeden Yardımla üreme tekniklerini uygulamalıdır. Endometriozisli olgularda, endometriozis lezyonlarına yönelik medikal tedavinin fertilite üzerine olumlu herhangi bir etkisi kesinlikle bulunmamaktadır (I. seviye kanıt). Endometrioma varlığının, IVF başarısı üzerine etkisi konusunda henüz yeterli kanıt bulunmamaktadır. Endometriozis-infertilite ilişkisini daha berraklaştıracak prospektif randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğu aşikardır.