Antenatal kortikosteroit uygulamalarında stereoizomer olan betametazon (Cl6 þ pozisyonunda) ve deksametazon (Cl6 a pozisyonunda) kullanılmaktadır (4). Bu iki molekülün tercih edilme nedeni plasentayı yüksek oranda geçerek, “hedef” olan fetal akciğere ulaşabilmeleridir. Yapılan çalışmalarda iki molekülün RDS’yi önlemedeki etkinlikleri benzer bulunmuştur (5). Ancak, son yıllarda betametazon tedavisinin daha etkili olabileceğine dair bazı kanıtlar birikmektedir. Betametazon molekülünün glukokortikoit reseptörlerine bağlanma eğiliminin fazla ve plazma yarılanma ömrünün uzun olması, etkisinin deksametazon molekülüne göre daha belirgin olmasını açıklamaktadır (6). İnsanlarda betametazonun maternal dolaşımdaki kabul edilen yarı ömrünün yaklaşık olarak 6 saat olduğu, fetal dolaşımdaki yarı ömrünün ise 12 saat civarında olduğu belirtilmektedir (7). Betametazonun pulmoner surfaktan üretimini arttırıcı etkiye sahip olduğunu gösteren gebe tavşan modelinde; molekülün verilmesiyle fetal akciğerlerdeki elastin miktarında artma olduğu ve hava boşluğunda protein sızıntısında azalma olduǧu gösterilmiştir (8). Bir diǧer çalışmada betametazonun tavşan ve kuzularda yapısal akciğer gelişimini uyarıp, surfaktan üreten hücreleri, hava yolu epiteli ve pulmoner mezenşimal fibroblastların etkinliğini artırdığı gösterilmiştir. Yine, betametazon ve deksametazonun eşdeğer dozda fareye uygulandığı bir çalışmada betametazon uygulananlarda bellek işlevlerinde artış, deksametazon uygulananlarda ise azalma olduǧu saptanmıştır (9). Ayrıca, bazı hayvan deneylerinde deksametazona göre betametazonun fetal akciǧer gelişimini daha fazla uyardığı ve orta dönemde nörogelişimi fazla etkilemediği sonuçlarına varılmıştır (10.)
Dolayısıyla, fetal beyin dokusu gelişimindeki nöroprotektif etkisi ve müspet farmakokinetik özelliklerinden dolayı, antenatal akciğer gelişimini indüklemek için betametazon daha uygun bir tedavi seçeneği olarak gözükmektedir. Yeni bir Cochrane derlemesinde (ll) ise deksametazon kullanımı betametazona göre intraventriküler kanama riskini daha fazla azaltmasına rağmen deksametazon grubundaki bebeklerin yeni doğan yoğun bakım ihtiyacı yaklaşık 4 kat daha fazla bulunmuştur. Ancak, bu analizde uzun dönem etkiler değerlendirilmemiştir.
Komplike Gebeliklerde Kullanım
Glukokortikoitlerin hipertansiyon, diyabet, çoğul gebelik, fetal büyüme kısıtlılığı ve fetal hidrops ile komplike gebeliklerde kullanımındaki etkinliği konusundaki bilgiler kısmen yetersiz olmakla beraber, bu gebeliklerde de güvenle uygulanabileceğine dair veriler birikmektedir (12). Bu konudaki en son Cochrane derlemesinde 21 randomize çalışma (yaklaşık 4000 kadın ve yeni doğan) değerlendirilmiştir (13). Antenatal kortikosteroitler ile tedavinin maternal mortaliteye herhangi bir etkisinin olmadığı, yaşamın ilk 48 saatinde neonatal mortalite, RDS, IVK ve NEK gelişim sıklığını azalttığı, respiratuvar destek ve sistemik enfeksiyon risklerini arttırmadığı gösterilmiştir.
Aynı zamanda, sonuçlar preterm erken membran rüptürü ve hipertansif bozukluǧu olan gebelerde de kortikosteroitlerin etkili olduǧunu göstermektedir (ll). Klasik olarak koryoamniyonit, tüberküloz ve porfiri varlığı antenatal kortikosteroit uygulamaları için kontraendikasyon olarak kabul edilmektedir. Ancak, preterm doğum sonrası plasentaları incelenen l200 prematüre bebeğin yer aldığı bir çalışmada (l4), koryoamniyonit varlığında bile neonatal sepsis sıklığını artırmadan RDS, IVK ve periventriküler lökomalazi (PVL) sıklığını (dolayısıyla mortaliteyi) belirgin biçimde azaltarak kortikosteroitlerin güvenle kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.
Sonuç olarak, antenatal betametazon veya deksametazon tedavisinin membran rüptürü ve hatta koryoamniyonit gibi durumlarda enfeksiyon riskini artıracağı endişesinin genelde bilimsel dayanaktan yoksun olduğu söylenebilir. Benzer şekilde, diyabet veya hipertansiyon ile komplike gebeliklerde de maternal steroit tedavisinin sonuçları kötüleştirdiğine dair veri bulunmamaktadır. Bunlar bir arada değerlendirildiğinde, preterm doğum riski olan gebeliklerde teorik yan etki risklerine dayanarak tedaviden kaçınılması mantıklı gözükmemektedir.
Tek veya Çoklu Tekrarlayan Kürler
Yukarıda da belirtildiği üzere, antenatal kortikosteroit tedavi şeması anneye toplam 24 mg i.m. betametazon (24 saat ara ile ikiye bölünmüş şekilde) veya 24 mg
i.m. deksametazon (l2 saat aralar ile dörde bölünmüş şekilde) verilmesinden oluşmaktadır. Antenatal kortikosteroitlerin fetal akciğer üzerine RDS’yi önleyici etkisinin uygulamadan kaç gün sonra azaldığı ortaya konmuş değildir (l5). Bu nedenle preterm doğum riski taşıyan gebelerde kortikosteroit dozlarının haftada bir tekrarlanması yoluna gidilmiştir. Çoklu kür steroit kullanımı ile surfaktan sentez enziminin tekrar tekrar artırılmasının mümkün olduǧunun düşünülmesi, çoklu kür uygulamaların hızla yaygınlaşmasına ve doğuma (veya 34. gebelik haftasına) dek tedavi şemasının haftalık olarak tekrarlanmasına neden olmuştur (l6).
Ancak, yapılan hayvan çalışmalarında tekrarlayan dozlar sonrasında doğum ağırlığı ve baş ölçümlerinin küçüldüğü gösterilmiştir (l7). Yine hayvan deneylerinde tekrarlanan dozlarda glukokortikoitlerin sinir hücrelerinin gelişimini ve miyelinizasyonunu engellediği ve mitotik aktiviteyi düşürerek oluşan nöron sayısını azalttığı bildirilmiştir (l8). Bu çalışmalardan sonra antenatal kortikosteroit tedavisinde doz tekrarının etkinlik ve güvenliği sorgulanır hale gelmiş ve randomize klinik çalışmalara dayanan bilimsel verilerin yeterli olmaması nedeniyle rutin olarak uygulanmaması gerektiği önerisinde bulunulmuştur (l9). Dolayısıyla, çoklu kür uygulamalarının kullanım alanı günümüzde randomize kontrollü çalışmalar kapsamındaki olgular ile sınırlı kalma eğilimindedir. Çoklu kür betametazon tedavisinin mortalite ve morbitide ilişkisini araştıran çalışmalarda, bu yaklaşımın tek kür uygulamasına göre daha etkin olmayabileceği de belirtilmektedir (20).
Son yıllarda araştırma konusu olan bir uygulama ise “rescue course” olarak tanımlanan kurtarma tedavisidir. Bu uygulamada, tek kür antenatal kortikosteroit tedavisinden sonra l4 gün içinde doğum yapmayan gebelerde preterm doğum tehdidi mevcut ise ikinci bir (kurtarma) kürü uygulanmaktadır. Bu yöntemin ilk bulguları umut verici olup, randomize kontrollü iki yeni çalışmada (2l, 22) “rescue” tedavisi ile doğum ağırlığı ve baş çevresinde olumsuz bir etkiye yol açmadan RDS sıklığında ve tüm nedenlere bağlı morbiditede azalma ile respiratuvar kompliyansta artış saptanmıştır. Bu tedavi seçeneği, tek ve çoklu uygulamalar arasında bir “orta yol” bularak etkinliǧi artırmaya yardımcı olabilir.
Geç Preterm Doğum Öncesi Kullanım
Son adet tarihine göre 34 ila 37. hafta arasında gerçekleşen doğumlar “geç preterm” olarak adlandırılmaktadır. Bu bebeklerde mortalite önemli bir sorun olarak algılanmamakla beraber, RDS başta olmak üzere birçok neonatal komplikasyonun artması nedeni ile “kendine has” özellikler gösteren bir hasta grubu olarak ele alınmaya başlanmıştır. Klasik bilgi ve uygulamada, antenatal kortikosteroit tedavisinin 34. gebelik haftasına dek uygulanması önerilmektedir. Bir Cochrane derlemesinde (l3), maternal kortikosteroit tedavisinin gebeliğin 26 ile
35. haftaları arasında yararları olduğunu düşündürecek bulgular olduğu vurgulanmaktadır. Bu veriler, RDS’nin 26. hafta üzerindeki tüm gebelik haftalarında azaldığını göstermektedir. Ayrıca, 26–30. gebelik haftaları arası dönemde uygulanan kortikosteroit tedavisi sonrasında IVK ve neonatal ölümlerde önemli bir düşüş saptanmıştır (13). Yapılan diğer çalışmalar da bu bulguları desteklemektedir (23).
Otuz dördüncü gebelik haftasından sonra ise kortikosteroitlerin akciǧer gelişimi için kullanımı ile RDS, IVK ve neonatal ölümlerde azalma tüm çalışmalarda gösterilememiştir. Bununla beraber antenatal kortikosteroitlerin 35. gebelik haftasından sonra kullanıldığı bir çalışmada elektif sezaryen ile doǧurtulan yeni doğanlarda RDS ve yeni doğan geçici takip nesinde anlamlı bir azalma olduğu saptanmıştır (24). Daha yeni bir çalışmada da 34–37 gebelik haftasında doğan 548 yeni doğanda morbidite oranı, antenatal steroit uygulanmayanlarda 4 kat fazla bulunmuştur (25). Bu güncel veriler, aslında 34. gebelik haftasından sonra da antenatal steroit tedavisinin pulmoner ve diğer komplikasyonları önlemede yeri olabileceğini düşündürmektedir. Yine de geç preterm grubunda tek bir RDS vakasını önlemek için tedavi edilmesi gereken kadınların sayısı daha yüksek olacaktır. Yazarların görüşü, 34 ila 36. gebelik haftaları arasında erken doğum riski yüksek olan gebeliklere tek kür betametazon uygulaması yapılması yönündedir. Yirmi altıncı gebelik haftası öncesinde sınırda yarar gösteren veriler olmakla beraber, bunun daha fazla araştırılması gerekmektedir.
Antenatal Kortikosteroitlerin Fetal Etkileri
Antenatal kortikosteroit uygulaması fetal solunum ve hareketler ile bazal kalp hızı variyabilitesini
azaltarak fetal biyofizik parametrelerini olumsuz etkileyebilir. Bu bulguların 4 ila 7 gün sürebileceǧi ve geçici olduğu belirtilmektedir (26). Antenatal betametazon tedavisinden sonra daha belirgin olmak üzere, uygulamanın 24–48 saat sonrasında biyofizik skor ve fetal kalp hızı değerlendirmesinde değişiklikler saptanabilmektedir (27). Bu durumun oluşabileceğini bilmek, fetal değerlendirmede yanlış sonuçlara varılmasını önleyecektir.
Genel olarak hayvan deneylerinde antenatal betametazonun orta dönemde nörogelişimi etkilemeyebileceği belirtilmektedir (9). Ayrıca, insan çalışmalarında antenatal kortikosteroit uygulanmış çoçuklarda zekâ seviyeleri ve adaptif davranışların farklı olmadığı hatta serebral palsi sıklığının azalabileceği ortaya konmuştur (28). Tek kür betametazon uygulaması sonrası pubertal, cinsel, reprodüktif ve nöropsikiyatrik değerlendirmeleri içeren 20 yıllık uzun dönem sonuçlarında da bozulma gösterilememiştir (29).
Özellikle tekrarlayan antenatal kortikosteroit uygulamalarına bazı açılardan karşı çıkan görüşler de bulunmaktadır (30). Bunlar, gebelikte uzun dönem kortikosteroit tedavisinin uzamış neonatal adrenal supresyon ve maternal adrenal yetmezliğe yol açabileceğini savunmaktadır (3l, 32). Haftalık 7 dozdan sonra görülen neonatal cushingoid sendromun tanımlandığı bir olgu sunumuna (33) rağmen, daha kapsamlı araştırmalar (34, 35) bunu desteklememiştir. Teorik bir riskin steroit kullanımına ikincil maternal osteoporoz veya fetal kemik gelişiminin olumsuz etkilenmesi olduğu belirtilmektedir (30). Bu konuda yeterli veri bulunmamakla beraber, bir çalışmada
(36) deksametazon uygulamasından sonra maternal kemik oluşumunun geçici olarak baskılanma sonrasında arttığı saptanmıştır.
Tekrarlayan tedavilerin maternal enfeksiyöz morbidite ve erken başlangıçlı sepsis riskini artırabileceğine dair kanıtlar bulunmaktadır (37). Ancak, histolojik koryoamniyonit varlığında bile anetnatal steroitlerin neonatal sepsis oranlarını artırmadığını saptayan literatür de mevcuttur (14). Bunlara ek olarak, vaka serileri olarak yeni doğanda geçici hipertrofik kardiyomiyopati (38, 39) ve erken duktal konstriksiyon (40) antenatal steroit kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Bu baǧıntıları, geniş çalışmalar desteklememiştir. Antenatal steroitlerin istenmeyen etkilerinin, genellikle çok sayıda tekrarlanan uygulamalara bağlı olduğu söylenebilir. Kanımızca, “rescue” olarak tanımlanan tedavi şekli ile yeterli fetal akciğer gelişimi sağlanırken, potansiyel olumsuz etkilerden de korunmak mümkün olabilir.
