1832 yılında ünlü kimyacı Christian Friedrich Schönbein "Kimyasal Yollarla Ozon Üretimi" (Erzeugung des Ozonz auf chemischem Wege) başlıklı kitabını yayınladı. Schönbein başlangıçta ozonun bir nitrojen bileşeni olduğunu zannediyordu. Baron Justus von Liebig dergisinde (Liebigs Annalen) ozon hakkında daha kapsamlı bir deneme yayınladı. Ozon kavramı yerine ‘‘ozonize oksijen’’ terimini kullandı. Oksijeni "kimyanın kahramanı" ilan etti. 1857 yılında bir mühendis olan Werner von Simens tarafından geliştirilen ‘‘üstün indüksiyon tüpü’’ sayesinde ilk teknik ozon birimi oluşturuldu. Kleinmann, bu jenaratörle, patojenik tohumlar üzerindeki ilk bakteriyolojik deneyleri ve ozon insüflasyonunu, ozonun insan ve hayvan müköz zarları üzerindeki etkisini test etti.

İlk ozon tüpünün geliştirilmesinden tam yüz yıl sonra Joachim Hansler ozon/oksijen karışımının doz ayarlamasını yapacak ilk tıbbi ozon jeneratörünü geliştirerek ozon terapi uygulamalarının ilk adımlarını attı.Bu çok önemli değişikliklere rağmen ‘‘Simens tüpü’’ adını kullanmayı sürdürdüler. Bir Avusturya’lı cerrah olan Erwin Payr 1932’de geçirdiği bir hastalık sırasında diş hekimi E.A. Fisch yardımıyla kendi bedeninde ozon tedavisini denedi.Payr 1935’de 290 sayfalık ‘‘Cerrahide ozon tedavisi’’ (Über Ozonbehandlung in der Chirurgie) çalışmasını, Berlin’de toplanan 59. Alman Cerrahi Derneği Kongresi’ne (Deutsche Gesellschaft für Chirurgie) sundu. Bu sunum bugünkü ozon tedavisinin başlangıcını oluşturdu.

Diş hekimi ve cerrah olan Fisch 1950’de ozonla ilgili geniş bir doktora tez çalışması hazırladı. Joachim Hansler ve Hans Wolff 1950’lerde beraber çalışarak ozonun tıpta kullanımını geliştirdi. Ozonosan adını verdikleri jeneratör ile modern ozon tedavisinin ilk temellerini atmış oldular.

1972’de Tıbbi Ozon Derneği’ni (Arztliche Gesellschaft für Ozontherapie) kurdular. Derneğin amacı ozonla ilgili çalışmaları koordine etmek, araştırmaları desteklemek ve ozon tedavisinin genel olarak kabul görmesini sağlamaktı. 1993’ de Tıbbi Ozon Derneği’nin adı "Hastalıkların Önlenmesi ve Tedavisinde Ozon uygulamaları Tıp Derneği" olarak değiştirildi. Tıbbi ozonun lokal uygulama araştırmalarını başlatanlar A. Wolff, Payr ve Aubourg’dur. Wolff, Birinci Dünya Savaşı yıllarında çürümekte olan yaraları, kemik kırıklarını başarıyla tedavi etmiş, enflamasyonları(phlegmon) ve abseleri iyileştirmiş ve bu sonuçları 1915’de yayınlamıştır.

Bir cerrah ve ozon terapisti olan Payr’de araştırmaları ve eserlerinde bugün bilinen yöntemlerin çoğunundan bahsetmiştir. Aynı yıllarda Fransız hekim Aubourg ‘‘ozon şırıngası’’ ve rektal insüflasyon yöntemini geliştirmiştir. Bu yöntemde enfeksiyonlu bağırsak hastalıklarında ozonun lokal ve sistemik etkisi beraber kullanılmıştır. Werkmeister ‘‘alt atmosferik ozon gazı uygulaması’’ nı lokal tedavilerde kullandı. Rokitansky diyabetik gangrende topikal ve sistemik ozon tedavisi üzerine ilk kapsamlı çalışmaları gerçekleştirdi.

1950’lerden sonra ozona dirençli plastik gibi maddelerin gelişmesiyle araştırmalar hız kazandı. Knoch rektal ozon insüflasyonu üzerine çalışmalar yaptı. Özellikle Fahmy tarafından, birçok endikasyonda tıbbi ozon temel tedaviye yardımcı olarak kullanımı geliştirildi. Washüttl , Beckley,Freeman ve Rokitansky tam kan ve plazmadaki peroksit oluşumunu ilk olarak inceleyen çalışmaları başlatmıştır.

Bocci ozonun immüno-kompetan hücreleri aktive etmesi üzerine araştırmalar yapmıştır.1979 yılında Dr. G.Freibott ilk kez AİDS’li bir hastayı ozonla tedavi etmiştir. 1990 yılında ozonun biyolojik etkileri üzerine araştırmalar başlatılmıştır. Boci, Peralta ve arkadaşlarının yürüttüğü çalışmalarda rektal insüflasyon şeklinde koruma amaçlı kullanılan ozonun hepatik iskemi vakalarında iyileşme sağladığı gösterilmiştir.1999’da yapılan ölümcül peritonit çalışmasında ,%95 olan ölüm oranı %35’e indirilmiştir.

Antibiyotik tedavisi ile beraber ozon uygulaması ölüm oranını %80 hatta %100 oranında azaltmıştır. Bu araştırmalar ozon ve antibiyotiklerin sinerjik etkilerini göstermektedir. Schultz’un 1999’da başlattığı bu çalışmaları, 2001’de Lell enfekte insan alyuvarları üzerinde başarıyla uygulamıştır.

Türkiye’ de ozon tedavisini ilk olarak 1999 yılında Dr. Muammer Velidedeoğlu başlatmıştır.