Papillomaviruslar deri ve müköz membranların skuamöz epitel hücrelerini enfekte ederek burada çoğalırlar ve epitelyal proliferasyona yol
açarlar. HPV son derece spesifik bir türdür. Türler arasında HPV bulaşması bildirilmemiştir. HPV’nin bilinen tek konağı insandır. Servikal mukozayı 40’tan fazla HPV tipi enfekte eder ve bunların onkojenik tipleri tanımlanmıştır. HPV genotipleri prekanseröz lezyon ve servikal kanserle
ilişkilerine göre yüksek risk ( HR HPV tipleri ) ve düşük risk ( LR HPV tipleri ) HPV tipleri olarak sınıflandırılır.

HR HPV tipleri: 16-18-31-33-35-39-45-52-56-58-59-67-68 ve 70’tir.

LR HPV tipleri: 6-11-40-42-43-44-54-61-70-72-74-81-83 ve 84’tür.

Muhtemel yüksek riskli tipler olarak gruplandırılan HPV 26-51-53-56-66-69 ve 82 hem malign hem de bening lezyonlarda bulunur. Düşük risk tipleri HPV 6 veya 11 başlıca selim, iyi huylu genital siğillere ( condylomata accuminata ) sebep olur ve anogenital siğillerin % 90’ında bulunur. Düşük risk HPV 6 ve 11 tipleri düşük grade skuamöz intraepitelyal lezyonlarda % 25 oranında, yüksek grade skuamöz intraepitelyal lezyonlar ve invaziv skuamöz karsinomada ise çok nadir bulunur .

HPV deri ve mukozadaki mikro yarıklar yoluyla skuamöz epitelyumun bazal hücrelerine ulaşıp genomunu bu hücrelerin nükleusunda epizomal forma
sokar ve “rolling circle” ( yuvarlanan çember ) replikasyon modeli ile nükleusta çoğalır. E1 proteini viral DNA replikasyonu, E2 proteini ise hem viral replikasyon hem de transkripsiyonun kontrolü için gereklidir. Bu proteinler HPV genomunun bazal hücrelerin nükleusunda epizomal halde kalmasını ve replikasyonunun devamını sağlar. E1 ve E2 kompleks oluşturarak LCR2 ‘deki replikasyon orijinine bağlanır ve DNA replikasyonunu başlatır. E1 proteininin helikaz aktivitesi vardır. E2 proteni ayrıca E6 ve E7 genlerinin ekspresyonunu baskılar. HPV’ un sadece bir sarmalı transkribe edilir. E4 ve E5 proteinlerinin fonksiyonu tam bilinmemektedir. E4 proteini hücreye şeklini veren sitoskeletona bağlanarak yapısını bozar. E5 proteini hücre membranındaki üreme faktör reseptörlerine bağlanarak hücre proliferasyonunu stimüle eder. E6 ve E7 proteinleri hücreleri transforme edici proteinlerdir. Hücrelerin transformasyonu viral DNA konak hücre genomuna integre olduğunda gerçekleşir. Sadece HR HPV tiplerinin genomları konak hücre DNA’sına entegre olur. Oysa LR HPV tiplerinin genomu bening ve düşük grade lezyonlarda hücre nükleusunda epizomal DNA olarak yani selim lezyonlarda viral genom her zaman ekstrakromozomal epizom olarak bulunur. HPV DNA’nın entegrasyonu sırasında normalde viral onkogenleri baskılayan E2 proteininin geninde ( E2 ORF’unda ) bozulma meydana gelir ve viral onkoproteinler olan E6 ve E7 aktive olur ve daha stabil olarak eksprese edilirler. E6 proteini, tümör supressör protein P53’ün fonksiyonunu inhibe eder. E6, hücresel protein ubikuitin ligaz E6-AP ( E6-associaeting protein ) ile birleşir ve bu kompleks P53 proteininin ubikuitin yoluyla 26S proteazom içinde yıkımını gerçekleştirir.

Böylece hücrelerin genetik stabilitesinin korunamaması ve apoptozisin inhibe olması sonucunda hücrelerin transformasyon riski artar. Ayrıca E6’nın telomerazı aktive etmesi de hücrelerin sürekli proliferasyonuna neden olur. E7 ise diğer bir tümör supresör protein olan retinoblastoma ( Rb )’yı inaktive eder. E7 diğer tümör supresör proteinler olan p107 ve p130 ile de birleşir. E7’nin siklin bağımlı kinaz inhibitörleri olan p21 ve p27 ‘ye bağlanması da siklin bağımlı kinazların aktivitesinin artmasına neden olur. Normal hücrelerde Rb, hücrenin E2F transkripsiyon bağlarına bağlanır. Böylece E2F, hücrenin S fazına lerlemesinden sorumlu genlerin promotorlarına bağlanamaz ve transkripsiyon baskılanır. E7’nin Rb’ye bağlanması ile E2F serbest kalır ve hücre siklusunun devamı için gerekli proteinler sentez edilir ve hücreler sürekli çoğalır. Düşük risk HPV tiplerinin E6 ve E7 proteinleri p53 ve Rb’yi inaktive etmez ( 1,18,19 ). HPV’nun hayat siklusu epitel hücrelerinin differansiyasyonuna son derece bağlıdır. HPV çoğalması, HPV’un epidermisin bazal hücrelerini infekte etmesiyle başlar. HPV için epitel hücrelerinde spesifik reseptörler tam bilinmemekle birlikte heparan sülfat ve integrinin virusun hücrelere bağlanmasında rolü olduğu bildirilmiştir. Bazal hücrelerde erken proteinler E1 ve E2 eksprese edilir ve infeksiyon süresince viral DNA her hücrede 20-100 kopya olacak şekilde düşük düzeylerde replike olur. Epizomal HPV genomları bazal hücreler bölündükçe yeni hücrelere geçer. Bazal tabakadan ayrılan hücreler, epitelyumun yüzeyine doğru ilerledikçe differansiye olur. Prodüktif infeksiyonda, virion üretimi sadece supra bazal bölgedeki differansiye hücrelerde yapılır. E1- E2-E4-E5 proteinlerinin çok yüksek düzeyde sentez edilmesi ile viral genom sayısında artış ( >1000 viral genom /hücre ) olur. Daha sonra epitelyumun üst katlarındaki hücrelerde geç viral proteinler olan L1 ve L2 kapsid proteinleri sentezlenerek, nükleusda virus partiküllerinin montajı yapılır. Sonunda epidermisin yüzeyinden çok sayıda virus ile yüklü keratinositlerin çevreye dökülmesi ile viruslar salınır. HPV’ un prodüktif infeksiyonu yüzeyel tabakalarda sitoplazmik vakuolizasyon, perinükleer hale ve genellikle büyük, hiperkromatik nükleus ile karakterize “ koilostoz ” denilen sitopatik etki oluşturur. Koilostoz, boşluk anlamına gelen koilos kelimesinden gelir. HPV replikasyonu bazal tabaka hariç epidermisin diğer tabakalarında aşırı proliferasyona yol açar ve hücrelerde hiperplazi ( akantoz ) ve hiperkeratoz oluşur . HPV’nun insanda onkogenik süreci tetikleyen ciddi mekanizmalara sahip ve dünyada son derece yaygın olmasına rağmen, HPV infeksiyonu genellikle lokal olarak kalır ve spontan olarak geriler. Virus infekte olan bir kadında bir yılda % 70, iki yılda ise % 90 oranında immun sistem tarafından ortadan kaldırılır. Virusun vücüttan eradikasyonu, tipi ile doğrudan ilişkilidir. Özellikle kendi DNA’larını konakçı DNA’sına entegre eden HR HPV tiplerinde ( Tip16 ve18 ) eradikasyon uzun sürmektedir. Hastaların % 10’unda persistan infeksiyon görülür ve bu olgularda invaziv servikal kanser gelişmesi 15-20 yıllık bir süreci kapsamaktadır. Bu nedenle preinvaziv lezyonların PAP smear tarama programları ile erken dönemde yakalanması son derece önemlidir ( 18 ). HPV16, sitolojik olarak hem normal kadınlarda hem de servikal kanser vakaları arasında en sık tip olmasına rağmen, servikal kanser HPV infeksiyonunun nadir bir komplikasyonudur.

Genç kadınlardaki HPV infeksiyonlarının çoğu, % 80’den fazlası geçicidir, genellikle klinik belirti görülmeden 6-12 ay içerisinde spontan iyileşir. İmmun cevabın etkisi ile virus temizlenir. HPV infeksiyonunun ortalama süresinin sekiz ay olduğu bildirilmektedir. Sekiz aydan daha uzun sürede HPV DNA’nın tespiti ise persistan infeksiyonun göstergesidir. HR HPV ile persistan infeksiyonu olanlar high grade servikal intraepiteyal lezyon ( HSIL ) ve servikal kanser gelişmesi bakımından büyük risk altındadır. Buna karşılık servikal kanser gelişmesi için HPV infeksiyonu gerekli fakat tek başına yetersiz bir sebeptir. Sigara, cinsel aktivitenin erken yaşta başlaması, uzun süreli oral kontraseptif kullanımı, immun yetmezlik, multiparite, çok sayıda cinsel partner olması ve diğer cinsel yolla geçen infeksiyonların varlığı gibi kofaktörler karsinogeneziste rol alır. Persistan HR HPV infeksiyonu olan hastalarda uygun kofaktörler varsa prekanseröz lezyonların ileri formları gelişir. Erken tanınmadığı ve tedavi edilmediği takdirde ortalama 15 yıl sonra servikal kansere dönüşür.

HPV’a karşı immun cevap geç oluşur. HPV latent, non-litik infeksiyon oluşturduğundan ve viremi fazı olmadığından dolayı HPV’na karşı antikorlar HPV DNA tespitinden 8 -18 ay kadar uzun süre sonra ve düşük düzeyde gelişir. Üstelik HPV ile enfekte keratinositlerin yüzeylerinde az miktarda HPV antijeni, sunmaları da virusun immun cevaptan kaçmasında rol alır. HPV’nun kapsid proteini L1’e karşı gelişen tip spesifik IgG veya IgA antikorları serum veya servikal sekresyonda tespit edilir ve koruyucudur. Ancak HPV ile infekte olan kişilerin hepsinde tespit edilebilir düzeyde antikor cevabı yoktur. Servikal kanseri olan HPV 16 DNA pozitif kişilerin yaklaşık % 50’sinde IgG antikor cevabı oluşur. HPV tip spesifik IgG antikor pozitifliği yıllarca persiste edebilir. HPV lezyonlarının gerilemesinde hücresel immunite rol oynar. Hücresel immunitenin baskıda olduğu HIV enfeksiyonu olan veya transplantasyon yapılan kişilerde HPV lezyonları daha yüksek oranlarda görülür.