PROLAKTİN SEKRESYONUNUN FİZYOLOJİK SAFHALARİ:
PRL hipofizde ön lob ve pars distalisde yapılmakta; hem asidofilik hemde kromofob hücrelerden salgılanmaktadır. Polipeptid bir hormondur. Hipotalamusdan gelen PRL stimüle edici faktör (PRF) veya PRL inhibe edici faktör(PİF) portal sistem yolu ile bu hücrelere etki eder. Diğer hipofiz ön lob hormonlarından farklı olarak PRL sekresyonu hipotalamus tarafından tonik tarzda inhibe edilmektedir. PRL 198 aminoasitten oluşmuştur ve bu polipeptid zincir 3 disülfür köprüsüne sahiptir. PRL’nin yapısı GH ve Plasenta laktojen hormon ile oldukça benzerdir. PRL geni 6. Kromozom üzerinde yer almaktadır. PRL tek tip bir molekül değildir,elektroforez ve krommotografi yontemleri ile PRL nin hetorojen bir molekuler yapiya sahip oldugu gosterilmistir.
1-    PROLAKTIN MOLEKULU
Küçük (little) PRL : MA 22000 Daltondur
2-      Büyük (big) PRL :MA 50000 Daltondur
3-      Cok Büyük (big-big) PRL :MA 100000 Daltondur
4-      Glikozile PRL: MA 25000 Daltondur
Hyperprolactinemic Disorders.( Clinical Obs. And Gyn. Vol 33 No:3 September 90)
İmmünolojik olarak ölçülen PRL nin büyük bölümünü küçük PRL oluşturur, yani immüno reaktivitenin çoğundan küçük PRL sorumludur. Küçük PRL nin reseptörlere bağlanma yeteneği de yüksektir.Büyük ve çok büyük PRL moleküllerinin reseptörlere bağlanma yeteği ise daha düşüktür, dolayısıyla bioaktiviteleri azdır. Son olarak bulunan glikolize formun ise immunoreativitesi azdır. PRL nin moleküler yapısındaki ve bioaktivitesindeki bu heterojenlik klinik bazı tabloları açıklayıcıdır:   bazı hastalarda kanda PRL yüksek düzeylerde bulunmasına rağmen galaktore ve adet düzensizliği görülmemektedir. Bu hastalarda biolojik etkinliği düşük olan formlar artmış olabilir. Bazı hastalardada galaktore bulunmasına karşın kan PRL düzeyi normal bulunmaktadır, bu hastalardada bioaktivitesi yüksek formlarda atış sözkonusu olabilir.
Bazal şartlarda hipotalamusun PRL üzerine baskın etkisi inhibisyondur. Bugün için dopamin (DA ) PİF olarak kabul edilmektedir. DA hipotalamusda tubero infundubuler dopaminerjik sistem (TİDA) denilen hücreler tarafından salgılanır. Bu hücreler nukleus arkuatusda yerleşmiştır ve aksonları median eminensde portal damarlar üzerinde sonlanırlar. Portal damarlar ile hipofize gelen DA , laktotrop hücreler üzerinde gösterilmiş olan reseptörlerine bağlanarak etkisini gösterir . Laktotrop hücre zarındaki reseptörüne bağlanan DA zardaki adenil siklaz enzimini inhibe eder, sonuçta hücrede cAMP düzeyi azalır , PRL mRNA sının trankripsiyonu yavaşlar, PRL sentezi azalır. PRL salınımı aynı zamanda Ca yada bağımlıdır. Son zamanlarda GnRH a komşu bir gen tarafından şifrelenen bir peptidin invitro PRL inhibisyonunda rolü gösterilmiştir. Ancak bu gonadotropin-associated-peptidin (GAP) fizyolojik rolü tam açıklanamamıştır.
Hipofizden salgılanan PRL muhtemelen retrograd akımla hipotalamusa ulaşır ve burada TIDA sistemden DA salınımını artırır, böylece PRL salınımı kısa bir feed back sistemi ile kontrol edilmiş olur.
Portal damarlardaki DA konsantrasyonu orta kesimde yanlara nazaran iki kat daha fazladır. Bu bulgu , PRL salgılayan adenomların hipofizin lateral kesimlerinde neden daha sık görüldüğünü açıklayabilir
PİF etkisi gösteren diğer madde GABA dır . bu etkisi DA dan daha azdır . Laktotrop hücre zarında GABA reseptörleri mevcuttur.
Kesin olarak PRF kabul edilen bir madde yoktur TRF , vip ,serotonin ,angiotensin opioidler ,histamin ,norotensin,p maddesi ve bombesinin PRF etkisi mevcuttur.TRH nin bu etkisi primer hipo tiroidizm de neden birlikte hiperprolaktineminin goruldugunu aciklar. Ostrojenin ilk etkisi DA agonistidir, tahminen 30 saat sonra hipofizde laktotrop hücreleri PRL yapımına zorlar, daha sonrada bu hücrelerde mitozu arttırır. Gebelikte artan östrojene bağlı laktatrop hücrelerde artış olur ve PRL yapımı 10 kat artar. Laktatrop hücrelerde östrojen resptörleri de gösterilmiştir. Ve laktatrop hücrelerin dopamine hassasiyetini azaltarak artan DA baskısından kurtarırlar ve böylece PRL salgısını arttırırlar. . Snell Clinical Neuroanatomy For Medical Student ( 2. Edition ) 1987 Little , Brown and Company .Inc. Chapter 24 Sayfa 450-452
Progesteron ise resptör üzeyinde östrojen etkilerini azaltarak PRL salgısını azaltır. Plasentanın doğumundan sonra kanda seks hormonlarının ani azalması hiperprolaktineminin etkilerini aşikar hale getirir. Geçici PRL artışına yol açan çeşitli stimülasyonlar ise ; stres, göğüs duvarı cerrahi girişimleri, aşırı meme manipulasyonları vs dir.Son yıllarda tanımlanan ve KC den salınan synlactin 9400 dalton MA ya sahip ve sinerjistik etkilidir . PRL baskılansa bile bu onun etkilerini ortaya cikarabilir.

HIPOFIZ   A-TRACTUS        B-ARTER
İnsanda çeşitli durumlarda PRL düzeyleri: İntrauterin hayatın 10. Haftasından itibaren fetal hipofizden PRL salınımı başlar, gebeliğin son haftalarında ani yükselme gösterir ve doğumda kordon kanındaki PRL düzeyi anne kanından yüksektir. Amnion sıvısındaki PRL düzeyi ise hem maternal hemde fetal kandakinden daha yüksektir. Amnion sıvısındaki PRL gebeliğin 2-3. Ayında hızla artar. Amnion sıvısındaki PRL deciduada sentezlendiğinden DA ve DA agonistleri ile azaltılamaz. Fetal kandaki prolaktin ise fetal hipofizden sentezlenir.
PRL nin intrauterin dönemde osmoregülasyonu sağladığı ,amnion zarından sıvının geçişini düzenlediği, fetal akciğerde lesitin sentezini hızlandırarak yeni doğanda RDS görülmesini azalttığı, ayrıca fetal zarların bütünlüğünün sağlanmasında rolü olduğu dolayısıyla da EMR yi önlediği de öne sürülmüştür.
Doğumdan sonra PRL düzeyleri 6 haftalık bebekte normal prepubertal düzeye iner(4 ngr/ml) Kadında yükselen östrojenlere bağlı PRL pubertede hızla yükselir. Uyku sırasında da PRL artar. Sabah 9-11 arası en düşük seviyededir. Özellikle protein ve yağdan zengin beslenme PRL düzeyini arttırır. Yine fiziksel ve ruhsal stres, egzersiz ve koitus PRL düzeyini arttırır.PRL menstürel siklustan etkilenmez , gebelikrte ise artar.

            HİPERPROLAKTİNEMİK DURUMLAR:
A-                Fizyolojik PRL artışı: gebelikte, laktasyonda, koitusda, meme ucunun uyarılmasında, uykuda, egzersizde, streste görülür
B-               Farmakolojik PRL artışı:
- Antidopaminerjik ajanlar : ( metoklopromid, sulpiride)

HIPOFIZ ANATOMISI
- Tubuloinfundubuler dopamin         depolarının boşaltılması ( antihipertansif olan reserpine , alfametildopa ( aldomet ) )                 . - Laktatropta dopamin reseptör blokajı: butirifenonlar , Fenotiazinler , tioksantinler orta derecede prolaktin artisi ile birliktedir . Amoxipine ( antidepresan ) sulprid ( antipeptik ) , metaklopramid ( antiemetik ) , ise hipofizdeki dopamin reseptörlerine bağlanmak icin yarışırlar ve prolaktin artışı nadiren 100 ng / ml yi gecer.       .                                              – Dopamin salınımı inhibisyonu: kronik opiat kullanımı ( morfin, metadon ) tuberoinfundubuler nöronlardan dopamin salınımını inhibe ederler.
                                                                                                       - Dopamin sentezini etkileme: alfa-
                                                                                                       metildopa yalanci nörotransmitter ( olarak davranır ve inaktif metildopa sentezine yol açar ) .
— H2 histamin antagonistleri: genellikle duedonal ulcusta kullanılır. Kronik PRL artışı ile birliktedirler. Histamin yüksek konsantrasyonda hipotalamusta H1-H2 resptörleri ise hipofizde bulunur. Simetidinin etkisi bu reseptörler yolu iledir.
— CA kanal blokerleri: kardiyolojide kullanılan verapamilin etkisi DA etkisinde mediatör rol oynayan Ca mobilizasyonunadır. — Mekanizması bilinmeyenler: trisiklik antidepresanlar
— Östrojen içeren OKS lerin kullanımı: östrojenin etkisi direk olarak laktotrop hücreler üzerinden veya indirek olarak dopaminerjik inhibisyonu azaltması iledir. Artmış PRL seviyasine rağmen galaktore olmaması östrojen ve progesteronun memeler üzerindeki inhibitör etkisine bağlı olabilir. Bu ajanların verilmesi sırasında veya kesildikten sonra da belli bir sürede galaktore görülebilir. Harrisons Principles Of İnternal Medicine ( 14. Edition ) 1998 McGraaw-Hill Companies partThirteen Chapter 328 Sayfa 1972 – 1978
C -PRL artışına eşlik eden patolojik durumlar:
Primer hipotiroidizm: PRL artışı nedenleri
1-Primer hipotirıidiye sekonder gelişen TRH artışı PRL sekresyonunu uyarır
2-Ciddi hipotiroidi bulunan ensefalopatilerde DA inaktiflenebilir ve bu PRL artisina yol acabilir
3-Hipotiroidide PRL nin renal klirensi azalır sekonder olarak PRL artar.
Hipotiroididde galaktore ve çeşitli reproduktif bozukluklar birlikte bulunur. %80 inde sellada genişleme görülebilir. Bu serum TSH artışının bir sonucudur. PRL salgılayan hipofiz tumor- lerinin ayırıcı tanısında replasman tedavisi sonrası semptomların kaybolması, PRL nin normale dönmesi önemlidir.

Speroff ( 5. Edition ) Clin. Endoc. And İnfertility , Lippincott 1999 Williams & Wilkins chappter 11 Amenorrhea sayfa 450-460

PROLAKTİN SALGİLAYAN



ACTH VEYA TSH SALGILAYAN

FONKSIYONSUZ

CERRAHI

OCTREOTIDE VEYA CERRAHI

DOPA-MIN AGONIST-LERI

1, 2 ,5YIL SONRA GORUN-TULEME

DOPAMN OGONISTLERI, CERRAHI

DOPAMIN OGONISTLERI, CERRAHI

1, 2 ,5YIL SONRA GORUN-TULEME

MIKRO -ADENOMLAR

MAKRO -   DENOMLAR

GH SALGILAYAN

MIKRO -ADENOMLAR

MAKRO -   DENOMLAR

ANORMAL

NORMAL

PROLAKTIN TSH,IGH –I
24 h. IDRAR KORTISOL ICIN HORMON TARAMASI

TSH,IGH –I
24 h. IDRAR KORTISOL TARAMASI

PITUITER ADENOMLAR

PITUITER ADENOMLARDA TEDAVI YAKLASIMI
  - Hipotalamik hastalıklar : Neoplastik ve dejeneratif, granülomatöz ( sarkoidoz , histiostos )vasküler ve infeksiyoz lezyonlar DA defisitesine yol açarak PRL nin tonik inhibisyonunu önler .
- Hipofiz hastalıkları : Beyin tumorlerinin %10 u hipofiz tumorü ve bunların %60-70 i prolaktinomadır . 10 mm den büyük ise makroadenom , küçük ise mikroadenomdur . Tüm makroadenomlar mikro olarak başlar ancak progresyon oranı bilinmemektedir. Seçilmemiş kadın ve erkekten oluşan 120 otopsi olgusunda %20 oranında mikroadenom bulunmuştur.        Bunların %20 si PRL için boyanmıştır. Sonuçta populasyonun %10 nunda mikroprolaktinoma bulunabileceği söylenebilir. Bunların çoğu progressif değildir. Mikroadenomlar genellikle tedavisiz regresyon gösterir veya stabil kalır.
BOŞ SELLA SENDROMU:
- Kronik Böbrek hastalıkları : Prolaktin artışı azalmis böbrek prolaktin klirensine bağlıdır.
- Bronkojenik ca (oat cell ca) , hipernefroma, uterus leio miyomları PRL üretebilir.
- Gögüs duvarı lezyonları ( torakatomi skarları , herpes zoster , mastektomi ) , spinal kord kesisi , siroz
- Pseudocyesis
- PCO de rölatif artan östrojenler laktotroplara etki ile PRL artırılabilir. 20-30 ngr/ml yi geçmez FSH/LH oranı LH lehine bozulmuştur.
- İdiopatik durumlar

PROLAKTINOMA
Robbins Basic Pathology ( 6. Edition ) W.B. Saunders Company 1997 Chapter 20 Sayfa 637 - 644
HİPERPROLAKTİNEMİNİN KLİNİK GÖRÜNÜMÜ:
Tüm kronik PRL artışında galaktore, menstrüel bozukluklar, hipoöstrojenemi belirtileri görülür. Ek olarak prolaktin direk olarak kemik dansitesini de etkileyebilir. PRL artışına yol açan bazı durumlarda o hastalığın kendi semptomları da görülür. Örneğin hipotalamik ve hipofizer neoplastik lezeyonlarda başağrısı, komşu organlara basıya bağlı nörolojik bozukluklar ( kiazmaya basıya bağlı görme alanı defektleri vs. ).
1-Galaktore: Galaktorenin gelişmesi için prolaktin artışı ile sinerjistik etki gösterecek kadar da östrojenlerin dolaşımda bulunması gerekir. Laktasyona bağlı olmayan süt salgılanımıdır. ( laktos + meme sekresyonu ). Kanlı ise başka patolojik nedenler aranmalıdır.(meme ca. vs). Mikroskobik olarak galaktore tanısı koymak için yağ globülleri görülmelidir. Spontan veya memeyi sıkmakla gelebilir. Unilateral veya bilateraldir, devamlı veya aralıklıdır. Her prolaktin artışında galaktore olmayacağı gibi, %30 galaktore olgusunda da PRL artışış saptanmamıştır.( bioaktivite göstermeyen büyük veya çok büyük PRL’nin immünoreaktif olarak ölçülebilmesi sonucu PRL artışı saptanır ama galaktore yoktur.)
2-Adet düzensizlikleri: PRL artışı polimenore, oligomenore ve amenoreye yol açabilir. Kemiricilerde esansiyel bir yapıdır ve corpus luteumun devamında rol oynar, insan corpus luteumuna etkisi ise tartışmalıdır. Hipofizektomili kadınlarda eksojen gonoadotropinlerle ovulasyon indüksiyonu yapıldığında PRL yokluğuna rağmen corpus luteum gelişir. Ancak bazı çalışmalar artmış PRL seviyeleri varlığında progesteron sentezinin azaldığını göstermiştir. İn vivo PRL artışının zararlı etkileri corpus luteum oluşumundan ziyade folikül gelişiminedir. Polimenoreik ve normomenoreik seyreden vakalarda ovulasyon olsa da korpus luteum yetmezliği saptanmıştır. Amenore vakaları araştırıldığında %20-30 unda kronik PRL artışı saptanmıştır. Oligomenore ve amenorede PRL artışına cevap olarak kompansatuar hipotalamik DA artabilir, buda GnRH yapımını inhibe eder. GnRH-GAP komplexi yapımında azalma iki olaya yol açar.
-Gonadotropinlerin azalması sonucu amenore ve hipoestrojenizm
-Artmış PRL’ e bağlı GAP’ ın etkisinde azalma     Robbins Basic Pathology ( 6. Edition ) W.B. Saunders Company 1997    Chapter 20      Sayfa 637 - 644

DOPAMIN

PROLAKTIN
Sonuç olarak : PRL artışında LH’ ın pulsatil salınımı ya tümüyle ortadan kalkmakta ya da amplitüdü ve sıklığı azalmaktadır. PRL normale dönerse bu durum düzelmektedir. Ayrıca bu hastalarda östrojen pozitif feed-back etkisini gösterememektedir. Prolaktin artışında hipofizdeki GnRH reseptörleride inhibe olmaktadır, bunun olası nedeni de PRL artışının GnRH pulsatilitesini bozmasıdır. PRL gonadotropinlerin overlere etkisini de önlemektedir. Bu hastalara dışardan verilen gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonu da başarısız olmaktadır. Bunlarla LH-RH ile ovulasyon indüksiyonu yapılabilir. Dayanılamayan yan etkiler veya bromokriptine direçli PRL artışında ya da dopamin agonistlerinin yetersiz kaldığı kadınlarda bu şekilde indüksiyon sağlana- bilir. Yine PRL artışında overlerde steroid sentezi bozulmakta korpus luteum yeterli düzeyde hormon salgılayamamaktadır.
3-Hipoöstrojenemik belirtiler: Menapoz sonrasıgörülen belirtilere eştir. Vazomotor semptomlar (ateş basması), memelerde atrofi, vajinal atrofi . Yine PRL artışı indirek olarak hipoöstrojenemiye yol açarak osteoporozise de yol açabilir. Ayrıca PRL’ nin kemiklere direkt etkiyle de kemik dansitesini azalttığı bildirilmiştir. Bu durumda hiperprolaktinemili hastalarda infertilite sorunu olmasa da osteoporoz açısından tedavinin gerekliliği ortaya çıkmaktadır.Çocuklarda puberte gecikmesi, erkekte de impotans ve libido kaybına yol açabilir.
PRL artışı kadında androjen metabolizmasını da etkilemektedir.( %40 ) . Bu kadınlarda kanda free testosteron, DHEA ve DHEA-S artmakta, buna karşın DHT ve SHBG azalmaktadır. Bu da hirsutismusa yol açmaktadır. Yükselen androjenler deksametazonla baskılanılabilir. Bu da PRL’ nin adrenal bezde androjen metabolizmasını bozduğunu göstermektedir.
TANI:Bu belirti ve semptomları taşıyan hastalardan serum PRL tayinleri istenmelidir. İyi bir anamnez ile PRL artışına yol açan ilaç kullanımı eradike edilmelidir. Farmakolojik ajanlara bağlı PRL artışı 100 ng/ml’ yi geçmez. Ancak anamnezde ilaç kullanımı bulunsa da kesildikten sonra PRL’ nin normale dönmemesi beraberinde PRL artışına yol açabilecek başka durumlarında bulunabileceğini düşündürmelidir.
PRL artışı belirtilerine ek olarak tümörün komşu organlara basısına bağlı nörolojik semptomlar görülebilir. Eğer tümör lateral büyüyor ise kranial 3,4,6. sinirlerin etkilenmesine bağlı okülomotor felçler, diplopi-5.sinir maksiller ve oftalmik dallarının tutulumuna bağlı fasial ağrı görülebilir. Karotid sinüs etkilenir ise çeşitli vasküler olaylar oluşabilir. Büyüyen lezyon medial temporal lobu etkilerse epileptik nöbetler görülebilir. Yukarı büyürse optik sinir ve kiazmayı tutar: görme azalması, bitemporal hemianopsi, santral skotom, unilateral hemianopsi görülebilir. Nonspesifik bir bulgu olmasına karşın başağrısının galaktore ve reprodüktif bozukluklarla birlikte olması önemlidir.
Hiperprolaktinemili hastalarda hipofiz tümörünü ekarte etmek için:

NORMAL HIPOFIZ
1-Düz Kafa Grafisi: Tanı kemikyapısındaki sekonder değişikliklere dayanır. Sellada genişleme, erozyon, sellada incelme veya çift kontur görünümü. Sella genişlemesi hipofizin hiperfonksiyonu (hipertiroidizm gibi) durumlarında da görülebilir. Diğerleri de büyümüş adenomun geç belirtileridir. Bu yöntem artık terk edilmektedir. Sella genişlemesinin en sık nedeni boş selladır. Bu eyim fossaya diafragma selladaki defekt yoluyla intrasellar araknoid herniasyonu tanımlar. BOS içeren bir kese aşağı doğru çıkıntı yapar. Bunun sonucu globüler sellar büyüme yanısıra pitüiter glanda bası da olur.
            2-Konvansiyonel sellar politomogramlar: Lateral ve koronal kesitleri 1-2 mm. aralarla tarayan politomografilerdir. X-ray ile atlanan vakalarda önemlidir. Sella genişlemeden önce bile sellar politomografilerde anormallikler saptanabilir. Bunlar protrusiyon, erozyon veya kemik dansitesi kaybıdır. Genellikle anterolateral ve posterolateral sellar zemin etkilenir. Esasında pitüiter mikroadenomlarda asıl tanı lateralizasyon ve asimetriyledir. Yanlış sonuçlar verilebilir. Çünkü bulgular yumuşak doku büyümesini kemiklere basısına bağlı olarak indirekt oluşur. 5 mm’den küçük adenomların tanısında kullanışlı değildir.

PROLAKTINOMA
Robbins Basic Pathology ( 6. Edition ) W.B. Saunders Company 1997    Chapter 20      Sayfa 637 - 644

DOPAMIN

3-CAT: Daha spesifik ve hassastır. İV verilen ve hipofize taşınan iyod içeren radyoopak maddelerle de kullanılabilir. Bu şekilde kontrastlı incelemede tümör çevresinden daha vaskülarize görünmektedir. Sellar genişleme daha kolay gösterilebilir. Boş sella tanısında metrizamidin intratekal kompartmana enjeksiyonu kullanılır.
Adenomlarda :- Glandda büyüme ve yükseklik artışı , - glandın anormal konfigürasyonu
                         - glandda hipodansite ve hiperdansite
                         - hipofizer kapiller yatakta sekonder değişiklikler görülür.
CAT ile 3 mm’den küçük ve hipodens ve 5 mm izodens tümörler görülmeyebilir.
4-MRI: CAT daha kullanışlıdır. Bunun avantajı ise aksiyel ve sagittal kesitlerde komşu organların daha iyi gösterilmesidir. (Kavernöz sinüs gibi).
ANORMAL PROLAKTİN DÜZEYLERİNİN TIBBİ İNCELENMESİ:
       Değişik orjinli hiperprolaktinemili hastalar bazal serum prolaktin ölçümleri sellanın radyolojik incelemeleri ve bir çok olguda prolaktin sekresyonlarının farklı fonksiyonel testleri yönünden araştırılmıştır.Hastalar şu şekilde sınıflandırılmıştır.
1.İdiopatik hiperprolaktinemi:Sella ve suprasellar bölgenin CT görüntüleri normaldir.
2.Mikroprolaktinoma , Makroprolaktinoma
3.Akromegali:GH ve PRL hipersekresyonu ile gösterilen, tüm olgularda makro adenom izlenimi vardır.
4.Boş sella sendromu: CT ile tanı konur.
5.Hipotalamik lezyonlar: CT ile tanı konulan ve cerrahide kanıtlanan.
6.Üremi: Bu hastalar kronik dializ sırasında araştırılmıştır.
Aşağıdaki fonksiyonel testler kullanılmıştır:
1- TRH testi ( 200mikro İV ) : Bireysel yanıtlar normal kişilerdeki maksimal artışın bazalin üzerinde olduğu zaman normal artış %50 nin altında olduğu zaman cevapsız, %50 nin üzerinde ancak normal diziden aşağıda olduğu zaman bozulmuş olarak değerlendirilmiştir. Ortalama PRL cevabı değişik hasta gruplarında sağlıklı kontrol gruplarından belli bir yüzdede daha düşüktür. Hiperprolaktinemili hastalar içinde en yüksek cevaplar idiopatik grupta alınmıştır.220 hiperprolaktinemili kişide TRH a PRL cevabı prolaktinomalı veya üremili hastaların çoğunluğunda stimulusa yeterli cevabın olmaması şeklindedir.
2- Sülpiride veya domperidon testi
3- Direkt etkili dopamin agonistleri ve dopamin prekürsörleri
a )Dopamin(5mıkrogr/kgr/dk şeklinde 120 dk süreli infüzyon)
b )L Dopa (500mgr PO) , Bromokriptin ( 2.5 PO)
c )Dihidroergocristine ( 6 mgr PO )
Normal cevap için kriter dopamin L dopa veya bromokriptin verilmesinden sonra PRL değerlerini bazal konsantrasyonun %50 nin altına düşmesidir. Dihidroergocristine P.O. bu dozda verildiği zaman normal kişilerde PRL düzeyinde belirgin düşüşler gözlenmemektedir. Bazı kişilerde ilaçlar kısmi yada tam rezistans göstermiştir. Dopamin etkisine direnç ya laktotroflardaki dopamin reseptörlerinin bozukluğuna yada postreseptör bir bozukluğa bağlı olarak gelişebilir. Bununla beraber rölatif dopamin rezistansı ile karşılaştırıldığında hiperprolaktinemili hastaların büyük çoğunluğunun dopamin etkisine aşırı cevap verdiği görülür.Bu daha zayıf dopamin agonisti dihidroergocristinenin oral dozunun sağlıklı kişiler hariç değişik etyolojili hiperprolaktinemili olgularda belirgin prolaktin düzeyi düşüşlerine neden olduğu şeklinde yeni bulgular ortaya çıkarmıştır.
4- SSS etkili dopaminerjik ilaçlar:a) Carbidopa+L-dopa b) Nomifensine
Değişik kategorilerdeki hiperprolaktinemili hastaların incelenmesinde bazal prolaktin düzeylerinin 200 ngr/ml üzerindeki değerlerin genellikle sadece prolaktinomalı hastalarda olduğu belirtilmektedir. Prolaktin düzeyleri stress ve yemek sonrası gibi durumlarda artar.Bu nedenle sabah 8-10 arasında ölçüm yapılmaktadır. Eğer iki örnek arasında fark varsa o zaman 3. Ölçüm yapılmalıdır. İkisi de yüksek ise radyolojik inceleme yapılır.

Speroff ( 5. Edition ) Clin. Endoc. And İnfertility , Lippincott 1999 Williams & Wilkins chappter 11 Amenorrhea sayfa 450-460

PROLAKTINOMADA KULLANILAN ILACLAR
NÖRORADYOLOJİ :
                        Hipofizer adenomlar (intrakraniel tümörlerin %10 udur) . Mikro ve makro adenomlar olarak ikiye ayrılır. (Kromofob adenom; ACTH, GH, prolaktin salgılar en sık görülür. Asidofil adenom prolaktin, GH salgılar ,yavaş büyür. Bazofil adenom ACTH salgılar). Mikroadenomlar 1 cm den küçük hipofizde sınırlıdır. Sıklıkla unilateraldir. Pituerin yan kanatlarında bulunur. Asimetrik görünüşe neden olur. Makroadenom haline geçmeye meyillidir. Daha küçük tm ler düşük rekürrens riski nedeniyle daha kolay çıkarılabilir. Makroadenomlar 1 cm den büyük ve sella tursika dışına taşmışlardır. Yukarıya doğru büyürler ve diafragma sellaya herniye olurlar. Görme kaybı daha çok üst dış kadrandadır. Metastaz yapmaz ancak sürekli etki göstererek hipotalamohipofizer ilişkiyi bozar.
Hyperprolactinemic Disorders.( Clinical Obs. And Gyn. Vol 33 No:3 September 90)

                        HARDY KLASİFİKASYONU:
          Stage 1:       1 cm den küçük veya eşit noninvaziv tm
          Stage 2:       1 cm den büyük non invaziv tm
          Stage 3:        invaziv tm durayı tutmuş
          Stage 4:        kemiği tutmuş tm
          Stage 5:        beyne invaze tm
                       Makroprolaktinomaların saptanmasında sella radyografi: Büyümüş sellanın tek sebebi hipofiz adenomu değildir. Kronik hidrosefalide dilate 3. Ventrikülde basınç ile kraniofaringioma veya intrasellar anevrizma ile de olabilir. Hipofizer adenomdan sonra sella genişlemesinin en sık nedeni boş selladır. Bu deyim fossaya diafragma selladaki defekt yolu ile intrasellar araknoid herniasyonu tanımlar. BOS içeren bir kese aşagı dogru çıkıntı yapar. Bunun sonucu globüler sellar büyüme yanı sıra pituer glanda kompresyonda olur.
Mikroprolaktinomaların saptanmasında sellar radyografi : düz kafa grafisinde pituer fossanın çift tabanlı oluşu kalsik özelliğidir. Tabana yakın büyüyen tümörün oluşturduğu çıkıntı nedeniyledir. Bu az güvenilir bir işarettir , kafa travması geçiren hastalarda sıkça görülür .   CT scan: Sella içindeki veya yakınındaki diğer lezyonları da gösterir. Tedaviye yanıt verip vermediklerini anlamak için pituer adenomların takibinde önemlidir. Yüksek tanımlama gücü nedeniyle coronal scan tercih edilir.
Reprodüktif Endokrinoloji (Prof. Dr. T. Atasü , Doç. Dr. S. Şahmay)
HİPERPROLATİNEMİK İNFERTİL HASTALARDAN PİTUER BEZ EXPLORASYON SONUÇLARI:
Fertiliteyi sağlamak hiperprolaktinemik hastaların tedavisinde en büyük amaçtır. Bunun prolaktin üreten pituer adenoma bağlı olduğu düşünüldüğünde ya gelecek gebelik boyunca yada daha ileriki hayatta tm ün büyüyüp önemli komşu yapıların basıya uğraması riskini ortadan kaldırmak tedavinin yararlı etkilerindendir. Tedavi yöntemlerinden yalnız operasyon tm ün büyümesinden uzun süreli korunmak ihtimali ile kısa dönemde hiperprolaktineminin hızlı rezolüsyonunun kombinasyonunu öne çıkarmaktadır. Mikro cerrahi tetkikler normal pituer dokuyu korurken lezyonun selektif olarak çıkarılmasına izin vermektedir. Transsfenoidal yol , epilepsi, intrakranial hematom risklerini ve intrakaranial operasyonların diğer risklerini önler. Cerrahi, suprasellar yayılan tm ve sella erozyonu görülen hastalarda uygulanır. Serum prolaktin düzeyini yavaş düşürmesi ve hipopituerizm riski nedeniyle radyoterapi onaylanmamaktadır. Yakın zamanda yapılan deneyler hipofiz ışınlamasının hipofizer yetmezliğin en önemli sebebi olduğunu göstermiştir. Ovulasyon indüksiyonu için kullanılan LHRH tedavisine yanıt vermez.
Houstonda (1994) yapılan bir çalışmada galaktoresiz amenoreye sahip, serum prolaktin düzeyi yüksek bulunan (30 ng/dl den büyük) radyolojik olarak tm saptanıp transsfenoidal tm rezeksiyonu uygulanan 16-56 yaş arasındaki 70 hasta incelenmiştir. 49 u 36 yaşından küçük gebe kalmak istedi. 21 hasta 36 yaşından büyük bekar ve çocuk istemiyorlardı. 49 hastanın 40 ı operasyondan sonra 6 hafta ile 8 ay arasında gebe kaldı. 9 u kalamadı. 3 hastada 1 ile 6 ay içinde geçici diabetes inspidus gelişti. Bir hastada cerrahinin ikinci günü rinore meydana geldi. Birinde tamponlarla duran nasal kanama meydana geldi. 2 hasta stage 4 bir hasta stage 5 kortizon ve tiroid replasmanına ihtiyaç gösterdi. Operatif mortalite yok. Hastanede kalma süresi ortalama 5 gündür. Radyolojik olarak tm gösterilemeyen 18 hiperprolaktinemik hasta bromokriptin 2.5. mgr/gün 2-3 kez kullandı , gebe kalınca bırakıldı. 6 hasta gebe kaldı. Operasyon yüksek başarıya sahip fakat bazı hastakarda doğumdan sonra serum prolaktin düzeyi yüksekliği ve persistan amenore devam etti. Bromokriptin tedavisinden sonra gebe kalan hastalarda prolaktin, tedavi öncesi değerlerde daha fazla yükseldi.
PROLAKTİNOMALARIN TIBBİ TEDAVİSİ:
Hiperprolaktinemik amenorede bromokriptin ile tedavi serum prolaktin konsantrasyonu- nu hızla normal veya normale yakın bir düzeye düşürmekte ve hiperprolaktinemik anovulasyonlu bir çok kadında ovulatuar menslerle sonuçlanmaktadır. Uzun süreli tedavideki 40 hastalık (11 pituer adenomlu) orjinal seride 36 tanesi menstürasyon görmüştür.( Hepsi de ovulasyonlu)Daha önce ablatif tedavi gören 8 hastadan 4 ü cevap vermedi. Hepsinde de gonadotropin yetersizdi. Diğer uzun etkili dopamin agonistleri ile tedavide (lisuride, metergolin, pergolid vb) aynı oranda ovulasyon elde edilebilir. Lisuride ve metergoline kısa sürede tesir ederler. Pergolide mesylate ile potent sentetik ergolin deriveleri ile uzatılmış etki elde edildiğinden düşük ve günde 1 defa verilen doz uygulanır. Daha önce yan etkisi nedeniyle bromokriptini bırakmış kişiler pergolide iyi tolerans göstermiştir. Bromokriptin ve diğer dopamin agonistleri yalnız prolaktin seviyesini düşürmekle kalmaz aynı zamanda tm ün gerilemesini de sağlarlar. Bu durum geniş bir klinisyen topluluğunu makroadenomlu hastalarda da bromokriptin kullanmaya sevk etti. Birçok vaka raporunda bromokriptin tedavisinin görme alanı defektlerinde gelişme sağladığı ve prolaktinomanın büzülmekte olduğunun gözlendiği bildirilmektedir.
Tm hacminin küçülmesi hücre sayısının azalmasından değil hücre boyutlarının küçülmesi yüzünden olmaktadır. Büyük değişiklik stoplazmadadır. Tm ü küçültmek için kullanılacak bromokriptin dozu üzerinde genel bir hüküm birliği yoktur.Fakat deneylere göre prolaktin seviyesini normal sınırlarda tutacak bir doz tm volümünü düşürmek için yeterlidir. Genellikle günde 5 mgr.
Bergh ve Nillius 49 hastada (37 tanesi pituer adenomlu) bromokriptin ile tedaviyi kestiler.(ki bunlar en az 12 ay tedavi görenler). İlacın kesilmesini takiben 2 ay içinde prolaktin tedavi öncesi düzeye döndü.(42 hastada %86) Thorner de aynı sonucu gördü. 2 hastada prolaktin seviyesi tedavi öncesi düzeye dönmekle beraber aynı zamanda tm ün büyümesi de görüldü. Bununla beraber bromokriptin bırakılınca tm ün mutlaka büyümesi olmayabilir. Serideki 1 hastada 6 aylık tedavi sonrası bromokriptin kesildi ve buna ragmen tm de küçülme görüldü. 6 ay sonra ct de radyolojik bulgu görülmedi.halbuki serum prolaktin düzeyi tedavi öncesi düzeye yükselmişti.
7 hastadan (ki bunlarda tedavinin sonunda düşük değerler bulunmuştu) 5 i Bergh ve Nillius tarafından tedavinin kesilmesinden sonra 1-2 yıl süreyle takip edildi. 5 inde yavaş yavaş prolaktin tedavi öncesi düzeye ulaştı.Şuna dikkat ettiler ki hasataların çoğunda tedaviyi takiben uzun süre prolaktin bastırılması büyük tümörlü hastalarda görülmektedir. Hipofiz prolaktin sekresyonunun hipotalamik kontrolü devamlı inhibisyon şeklindedir. Hipotalamus hipofiz ilişkisi kesildiğinde prolaktin sekresyonunda artma gözlenir. Bir çok çalışma göstermiştir ki hiperprolaktinemide reproproduktif bozukluk mekanizması gonadotropin salgısının hipotalamik regülasyonundaki bozukluktandır. Bu kendisinin pulsatil LH sekresyonunun büyük miktarda anormal olması ile ortaya koyar. Hipotalamik anormalliğin önemi şu gerçekle gösterilmiştir ki persistan hiperprolaktinemiye sahip kadınlarda düşük doz LHRH ile ovulasyon indükte edilebilir.
Dayanılmayan yan etkiler veya bromokriptine dirençli hiperprolaktinemide dopamin agonistlerinin yetersiz kaldığı kadınlarda ovulasyon indüksiyonu için bu tedavi şeklinin kullanılabilir olması pratik bir öneme sahiptir.
Hiperprolaktinemik kadınların parlodel ile tedavi etmekte olan klinikler gebekikleri süresince izlemde işbirliğine çağrılmışlardır. 1973 den 1980 e kadar parlodel ile tedavi edilmiş 1335 hastanın 1410 gebeliği rapor edilmiştir. Olguların %82 sinde amenore yahut luteal yetmezlik için parlodel verilmiştir. Diğer %18 inde ön tanı olarak pituer tm ,akromegali yüzünden kullanılmıştır. Ortalama yaş 29 ,en yaşlısı 42 günlük parlodel dozu 1.25 ile 40 mgr ortalama doz 5 mgr idi. Ortalama tedavi süresi gebelikten sonra 21 gündü.9 hasta tüm gebelik süresince sagaltılmıştı. Bu hastalarda gebelik süresi olaysız geçmiştir. Bütün hastalar sağlıklı bebek doğurmuşlardır.
            Çocukların %2.5 unda minör konjenital malformasyon veya anormallik görülmüştür. (DKÇ, ayak düşüklüğü) %1 inde hidrosefali, pulmoner atrezi, renal agenezi gibi büyük malformasyonlar görülmüş., 2 tanesi ise down sendromudur. Bununla beraber parlodel tedavisi görmüş annelerin çocukları üzerinde özel bir araştırma yapıldığı halde ilacın neden olduğu kromozom defekti bulunamamıştır.Aynı zamanlarda yapılan araştırmalarda günlük dozun gebelik oluşumundan sonraki kullanım süresinin yada total alınan ilaç miktarının hem normal dogumlarda hem de malformasyonlu doğumlarda farklılık göstermediğini ortaya koymuştur. İnutero parlodole maruz kalan bebekler araştırılmış, 212 Kafkas çocuğu hakkında raporlar bildirilmiştir. Muayene yaşları 5-63 ay arası birçoğu konsepsiyondan sonraki ilk 4 hafta ilaca maruz kalmıştır. 1 tanesi ise gebelik boyunca almıştır. %82 sinin ağırlık ve boyları normaldir. %10-12 si ise %95 persantil içinde bulunmaktadır.
            Spesifik bir anormal postnatal gelişim dikkati çekmemektedir. Araştırmalardan elde edilen sonuçlara göre gestasyon süresince sağaltılan hastalarda spontan abortus, çoğul gebelik ve özel malformasyon görülme oranlarında artış izlenmediğinden gebelik boyunca parlodel tedavisinin fetus açısından önemli bir riski bulunmadığı bildirilmektedir. Perlodel fetusta prolaktin sekresyonunu azalttığından ve sağaltımın kesilmesi ile spontan abortus meydana gelmesinde bir artış olmadığından devam edilmesinde kesin bir endikasyon yoksa gebeliğin belirlenmesi ile parlodel tedavisinin sonlandırılması önerilmektedir.
GEBELİKTE PROLAKTİNOMA:
            Hiperprolaktinemili kadınların en az 1/3 ü prolaktinomaya sahiptir ve bunların çoğu mikroadenomdur. Az bir kısmı ise pituer fossa dışına yayılan , optik chiasmaya bası yapan veya kavernöz sinüsü istila eden makroadenomlardır. Normal gebelik sırasında hipofiz bezi %70 büyür. Östrojenlerin stimilatör etkisi prolaktinomalar üzerinde gebelik boyunca mevcuttur. Bazı çevreler prolaktinomalı kadınların gebelik öncesinde ışınlama veya cerrahi olarak tm ü tedavi ettirmelerini önermektedir. Makroadenomlu hastalarda tekrarlanan CT lerde tm küçüldüğü gösterilene kadar gebeliğin ertelenmesi,küçülme derecesi az ise cerrahi önerilir. X ışını tedavisi etkisi yavaş ve çoğunlukla etkisizdir. Tm büyüme riskini tam olarak önleyememektedir. Mikrocerrahi deneyimli cerrahlar tarafından uygulanmalıdır.
            Bergh ve Nillius 268 hiperprolaktinemik prolaktinomalı kadında bromokriptin ile tedavi sonrası 300 terminde gebelik gözlemişlerdir. Sadece 4 ünde sağaltımı gereken ciddi komplikasyonlar vardır. Gebelik boyunca 4 ü de bromokriptin veya cerrahi ile başarılı şekilde tedavi edilmiştir. 300 gebeliğin 281 inde(%94) gebelik süresince veya postpartum değerlendirmede tm büyümesi gösteren bir kanıt bulunamamıştır. (Diğer bir çalışmada 68 hiperprolaktinemili infertil kadında 90 gebelik gözlenmiştir). Tm büyümesi yalnız 5 kadında görülmüştür. Bir kadında gebeliğin son trimestrında görme alanı defektleri gelişmiştir. Bromokriptin yeniden uygulanması ile normal vizyon yerine gelmiş ve gebelik terme kadar devam etmiştir. Kadınlardan biri 2. Trimestrında baş ağrısından şikayet etmiş fakat görme alanına sahipti. Diğer 3 ü klinik olarak olaysız gebelik dönme geçirmiştir.
P. Konapka ve Ark. Prolaktinomalı 10 gebe kadına gebelik süresince bromokriptin tedavisi uygulamışlardır. Dozu serum prolaktin seviyesini 20 ngr/ml altına düşürecek şekilde ayarlanmıştır. (5-20 ngr/ml) 8 hasta gebeliğin başından beri 2 hastada bitemporal hemianopi meydana gelmesinden sonra (5-7 ayda) devamlı bromokriptin kullanmışlardır. İlaca başlanmasından itibaren görme alanı hızla düzelmiştir. Gebeliğin gidişi bebeklerin doğumu normal seyretmiştir. Çocukların fiziksel,mental motor gelişimleri 6 yaşına kadar izlenmiş ve normal olarak tespit edilmiştir. 1996-98 yılları arasında infertilite bölümümüze başvuran hiperprolaktinemili 40 hasta üzerinde yapılan çalışmada çekilen hipofiz CT lerinin 7 sinde mikroadenom saptanmış , hastaların hepsine bromokriptin 5 mg / gün ortalama 6.1 ay verilmiş     ( enuzun 24- en az 2 ay ) tedavi sonrası 10 tanesi gebe kalmış, 1 ` i hariç ( missed abortus ) 9 u çocuk sahibi olmuştur.
            Hiperprolaktinemik tüm infertil kadınlarda tedavi öncesi CT uygulanmalıdır.Gebelik boyunca tm yayımı olasılığı konusunda ayrıntılarıyla bilgi verilmelidir.H.S. Jacops ve Seangline Tan (1986) rutin görme alanını gebelikte önermemektedirler. Birincisi hastayı endişelendirmemek ikincisi genişleme olduğunda çok hızlı geliştiğinden izlendiğinden bütün muayenelerde genellikle gözden kaçar. Klinik semptomlar verirse (baş ağrısı, görme zayıflaması) hemen bromokriptine başlanmalıdır. Başarısız kalındiği taktirde diğer alternatifler mevcuttur. Bromokriptin tm yayılımını önlemek için gebelik boyunca devamlı kullanılması gerektiği söylenmektedir. Gebelik ve fetus üzerinde herhangi bir olumsuz etkisi gösterilememiştir. Bununla beraber gebelikteki ciddi komplikasyonların insidansı çok düşüktür. Bu yüzden hiperprolaktinemili tüm gebe kadınlarda bromokriptin ile profilaktik medikal tedavi gerektiği kabul edilmemektedir.
            Tan ve Jacops 29 yaşında prolaktinomanın neden olduğu galaktore ve amenoreli hastanın bromokriptin tedavisini takiben gebe kaldığını bildirmişlerdir. Gebelik tanısından sonra bromokriptin kesilmişti. 6 hafta sonra prolaktinoma yeniden büyüdü. (suprasellar genişleme ve cavernöz sinüse bası ile) Tekrar bromokriptin başlandığında semptomlar 24 saat içinde geriledi . Prolaktin 54000 u/lt den bir hafta içinde 500 u/l ye düştü. Gebelik komplikasyonsuz seyretti. Doğumdan sonra 1 yıl 5 mgr bromokriptin tedavisi gördü. Prolaktin normal sınırlarda CT ile tm ün yeterince küçüldüğü gösterildi. Takiben 2. Gebeliği olan hasta gebelik boyunca bromokriptin kullandı ve hiçbir komplikasyon gelişmedi.
            Prolaktinomaların operasyon yada bromokriptin ile tedavisinde bazı sorunlar üzerinde ciddiyetle durulmalıdır. Operasyon cerrahın becerisine ve deneyimine bağlıdır. Bromokriptin vermeden önce hastanın ilacı düzenli almasını ve gebelikte olabilecek komplikasyonlardan haberdar olması gözönüne alınmalıdır. Bromokriptin tedavisi definitif değildir. İlaç bırakılınca prolaktin seviyesi arttığından hayat boyunca alınmalıdır. Bazı hastalarda doz az olsa bile bulantı, kusma, baş dönmesi gibi ciddi ve tolere edilemeyen yan etkiler olabilir. Operasyon riskini kabul etmeyen hastalarda ve cerrahinin uygun olmadığı durumlarda medikal tedavi tercih edilir.
            Mikroadenom hastalarında risk azdır. Gebe olan mikroadenomlu 246 hastanın yalnızca %1.6 sında tm ün semptomatik genişlediği rapor edilmiştir.(Molisch 1985). Hiçbirinde cerrahi girişim gerekmemiştir. Bu nedenle mikroadenomlu hastalarda proklaktinomanın medikal supresyonu dışında başka bir tedavi önerilmemektedir.
            Makroadenomlu hastalarda gebelik boyunca %37.5 üzerinde lezyonun genişlediği rapor edilmiştir.(Gamzel wang 1979) Bu nedenle bazı otoriteler gebelikten önce pituer destrüktif tedavi önermişlerdir.Gebelikten önce bromokriptin tedavisi görmüş olan makraadenomlu hastalarda tm komplikasyonu %20 den azdır. Makroadenomlu 45 gebede (radyoterapi ve cerrahi tedavi görmemiş) %15.5 semptomatik %8.9 asemptomatik tm genişlemesi rapor edilmiştir.(Molitch 1985) Gebelikte klinik olarak ciddi tm genişlemesinin sadece bromokriptin ile tedavi edilmiş makroadenomlu hastalarda gebelikten önce radyoterapi veya cerrahi tedavi görenlerden daha fazla görüldüğü sonucuna varılmıştır. Prolaktinomalar Ve Gebelik. Dr. Erhan (Vaka Takdimi) 1990
Prolaktinomalı hastalarda postpartum bakım :
Bazı çevreler çocuğunu emziren prolaktinomalı hastaların cesaretini kırmış ,emzirmemesini önermiştir. (Pituer laktotroflar üzerinde uyarılmayı önlemek amacıyla) Bergh ve Nillius bütün prolaktinomalı hastalarında emzirdikleri halde bu yönde bir etki görmemişlerdir. Gebelik ve emzirmeden sonra birçok hiperprolaktinemili hastada serum prolaktin seviyesi tedavi öncesi değerlerden aşağıya inmiştir. Hatta birkaç kadında kendiliğinden menstürasyon ve ovulasyon meydana gelmiştir.

HİPERPROLAKTİNEMİNİN TEDAVİSİ VE GÜNCEL GÖRÜŞLER:
Yukarda anlatildigi gibi prolaktin hipofiz ön lob laktotrofik hücrelerden sekrete edilen bir hormondur .Temel fizyolojik etkisi memelilerde laktasyonu sağlayan memedeki laktalbumin biosentezi ve sekresyonunu başlatmaktır.
Hipotalamik-Hipofizer ilişki ve hipofiz prolaktin sekresyonu:
Hipofiz prolaktin sekresyonunun hipotalamik kontrolü devamlı bir inhibisyon iledir. Deney hayvanlarında hipofiz transplantasyonu veya sap kesilerinde hipotalamustan hipofizin ayrılmasının prolaktin sekresyonunda bir artışaya yol açtığı bilinmektedir. Diğer hipofiz hormonları örneğin FSH, ACTH sap kesisini takiben dramatik olarak düşer. Hipotalamik prolaktini inhibe eden faktörün kesin bileşiği hala daha çözümlenmemiştir. İnternöronal iletimde işlev gören ve bir kateşölamin olan dopaminin PİF olduğuna inanılmıştır. Hem invivo hemde invitro dopamin verilmesi hızlı ve spesifik olarak hipofiz prolaktin sekresyonunu inhibe etmiştir. Son yıllarda invitro sıçan hipofizlerinden prolaktin realizini inhibe eden bir polipeptit tespit edilmiştir. Bu molekül keza GnRH aktivitesini de gösterir. GnRH daki aminoasit sırası bu polipeptitde de mevcuttur. Polipeptitin hipotalamo-hipofizer portal sisteme hipotalamustan sekrete edilen bir prohormon olduğu şeklinde hipotez öne sürülm&