Menapoz kadınlarda yumurtalıkların aktivitesinin bitmesini takiben adetlerinin sürekli olarak durmasını ifade eder. Perimenapoz, menapozdan hemen önceki ve sonraki perioddur. Klimakterik ise daha kapsamlı bir kelime olup yumurtalıkların fonksiyonunun tedrici azalması ile birlikte üreme döneminden postmenapozal yıllara geçiş periyodunu anlatır.Türkiyede ortalama menapoz yaşı 48 civarındadır. Kadınların yaklaşık %10’unda uzamış düzensizlikler olmadan adetler ani olarak kesilebilmektedir. Buna karşın çoğunda perimenapozal geçiş dönemi yaklaşık 4 sene saptanmıştır.

Menapoz yaşını etkileyen faktörler

Sigara içimi ortalama 1.5 sene erken menapoza neden olmaktadır: Doğum kontrol hapı kullanımı menapoz yaşını etkilememektedir. Klinik izlenim anne ve kız çocuklarının aynı yaşta menapoza girdiklerini düşündürmekle beraber bununla ilgili çok az data mevcuttur. Kalıtımsal ve etnik farklılıklar net olarak ortaya konulamamıştır. Beslenme düzeyi yetersiz kadınlar da erken menapoza girmektedirler. İlk adet yaşı ile menapoz yaşı arasında ilişki saptanmamıştır. Vücut yağının östrojen üretimine katkısından dolayı zayıf kadınlar hafifçe daha erken menapoza girerler. Irk, doğum sayısı ve boyun menapoz üzerine etkisi yoktur. Ayrıca daha önce abdominal histerektomi yapılanlarda tahminen yumurtalıkların damarlanması bozulduğu için erken menapoza girebilmektedirler.. Kadınların yaklaşık %3-4'ü 40'lı yaşlarda menapoza girerler.

Cinsellik ve menapoz
Yaşlanan kadınlarda iki esas seksüel değişiklik vardır. Vajinayı kayganlaştırıcı sıvının üretimi ve volumunda azalma vardır ayrıca vajinal elastisite azalmıştır. Postmenapozl urogenital atrofiye bağlı disparoni, kuruluk, vaginal irritasyon, vs vardır. Bu dönemde seksüel aktif kadınalrda, inaktif olanalra göre vaginal atrofi daha azdır. Bunun nedeni vaginal damarlanma ve dolaşımın devamıdır.

Hormon Üretimi ve Menapoz
Menapozdan 2-8 sene önce,40’lı yaşlarda anovulasyon daha sık olmaya başlar ve ovulasyon öncesi menstruel siklüs uzar. Bu dönemde her siklüsde daha az sayıda folikül gelişmeye başlar.(bitene kadar) Foliküler fazın süresi siklüs uzunluğunun major determinantıdır. Menapoz öncesi bu menstruel siklüs değişikliği,artmış FSH , azalmış inhibin fakat normal seviyelerde estradiol ve LH ile karakterizedir. Menapoz öncesi estradiol seviyesinin tedrici azalamadığı ve foliküler gelişim durmadıkça normal aralıkta kaldığı bilinmektedir. Yani inhibin ovarian folliküler yeterliliğin daha hassas bir göstergesidir ve FSH ölçümü inhibinin klinik olarak tayinidir . (indirekt) Ovarian folliküllerden inhibin salgılanmasındaki azalma 35 yaş civarında başlar, 40 yaştan sonra hızlanır. Bu ise yaşlanma ile birlikte fekundabilite azalma olarak ortaya çıkar. Furthermore, gonadotropinlerin postmenapozal hormon tedavisi ile süprese edilememelerinin nedeni de inhibin ortadan kalkmasıdır,bu nedenle FSH cannot used clinically to titer estrogen dosage.

Premenapozal yıllar, devam eden menstrüel kanamalara rağmen FSH’nın postmenapozal seviyelere yükseldiği (30 IU/L’den yüksek ) buna karşın LH seviyelerinin normal kaldığı dönemdir. Nadiren korpus luteum formasyonu ve fonksiyonu olabileceğinden hem FSH ve LH’nın her ikisinin de yükseldiği demonstre edilmeden , beklenmedik gebelikle karşılaşılabilir.

Menapozdan sonra maksimal seviyeye 1-3 sene arasında varan FSH’da 10-20 kat ,LH’da ise 2 kat artma olur. Takiben her iki gonadotropinde de tedrici ve çok hafif bir düşme olur. FSH’nın LH’dan daha yüksek olmasının nedeni LH’nın kandan daha çabuk temizlenmesindendir. (LH’nın yarılanma ömrü 30 dk., FSH’nın 4 saattir.)

Menapoz sonrası androstenedion(A) seviyesi, menapoz öncesi seviyenin yaklaşık yarısıdır. Postmenapozal A’nın kaynağının büyük kısmı ise adrenal bezdir, çok az bir kısmı ise overlerden salgılanmaktadır. Testosteron (T) seviyeleri belirgin düşmemekte ve kadınların çoğunda (hepsinde değil) postmenapozal overlerden pemenapozal overlere göre daha fazla testosteron salgılanmakdır. Folliküller ve estrogenin ortadan kalkmasından sonra artmış gonadotropin seviyeleri geri kalan stromal dokuyu ahrekete geçirmekte ve testesteron seviyesinin artmasına neden olmaktadır. Bu nedenle postmenapozal kadınlarda gonadotropinlerin GnRH agonist ve antagonistleriyle süpresyonu sirkülasyondaki testesteronda belirgin azalmaya yol açar. Menapozdan sonra üretilen total testesteron ise primer kaynak olan androstenedionun periferal konversiyonun (dönüşümünün) azalmasına başlı olarak azalmıştır.

Menapoz sonrası estradiolun çoğu estronun periferik koversiyonu sonucu oluşup yaklaşık 10- 20 pg/ml’dir.(40-70 pmol/L) Postmenapozal kadında estron ise estradiolden yüksek olup ortalama 30 -70 pg/mL (110-260 pmol/L) dir. Estrogenlerin postmenapozal ortalama üretim oranları ise yaklaşık 45 µg/24 h olup hemen hemen tamamı androstenedionun periferik konversiyonu ile oluşmaktadır. Menapozdan sonra estrogendeki daha fazla düşmedene dolayı androgen/estrogen oranı oranı belirgin değişmekte ve hafif hirsitismusa yol açmaktadır. Yaşın ilerlemesiyle birlikte DHA ve DHAS seviyeleri gittikçe azalmakta , buna karşın androstenedion , testesteron ve estrogen nispeten sabit kalmaktadır. Menapozdan sonra overlerden estrogen üretimi devam etmemekte; bununla birlikte A ve T’ nin estrogene ekstraglanduler konversiyonundan dolayı postmenapozal kadınlarda estrogen seviyeleri belirgin olabilmektedir. Bu nedenle ekstrglanduler üretimi etkileyen faktörlere bağlı olarak bu dönemde estrogenin klinik etkisi kadından kadına değişmektedir.

Andrstenedionun estrogene dönüşüm oranı(yüzdesi) vücut ağırlığı ile koreledir. Vücut ağırlığı arttıkça A’dan estrogen üretiminin de artması büyük olasılıkla yağ dokusunun androgenleri aromatize edebilme yeteneklerinin sonucudur. Bu faktör ve ayrıca SHBG(sex hormone binding globulin)nin azalması (serbest estrogen konsantrasyonlarının artmasına yol açar) obezite ile endometrial kanser arasındaki bilinen ilişkiyi açıklar. Bu nedenle vücut ağırlığı ile sirkülasyondaki estron ve estradiol arasında pozitif kolerasyon vardır. Androgenlerin estrogene aromatizasyonu sadece adipoz dokuda olmayıp hemen hemen tüm dokuların bu aktivitesi vardır.

Azalmış ovarian follikuler yeterliliğe ve bunun sonucunda azalmış estrogene bağlı klimakteriumda sıklıkla karşılaşılan semptomlar

1) Menstruel patternde bozukluklar –anovulasyon ve azalmış fertilite , azalmış adet veya hipermenore, düzensiz siklüsler
2) Vazomotor instabilite (hot flushes ve terlemeler)
3) Psikolojik semptomlar –anksiyete ,mood depresyonu ,irritabilite,
4) Atrofik durumlar : Vagina epitelinin atrofisi, uretral karnkullerin formasyonu, vulvar, introital ve vaginal atrofiye bağlı disparoni ve kaşıntı, genel deri atrofisi, urgency , abakteriyel üretritis ve sistit gibi idrar anormallikleri.
5) Estrogenin uzun süreli eksikliğine bağlı sağlık problemleri:OSTREOPOROZ VE KARDİOVASKULER HASTALIKLAR

HORMONAL PROBLEMLERİ ÜÇ KATEGORİYE AYIRMAK OLDUKÇA YARDIMCIDIR

1) Disfonksiyonel uterin kanama, endometrial hiperlazi ve endometrial kanser gibi “nisbi estrojen fazlalığa” bağlı olanlar

2) Flushes,atrofik vaginit, uretritis ve osteoporosis gibi “ estrogen eksikliğine ” bağlı olanlar

3) Estrogen-progestin tedavisine bağlı olanlar.

Estrogen fazlalığının problemleri
     Perimenapozal dönemde idsfonksiyonel uterin kanamaların insidansında belirgin artış vardır.(45-55 yaşları arası) Bu semptomun en önemli endişesi endometrial neoplazi riski iken genellikle saptanan bulgu progestronla karşılanmamış östrojen etkisine bağlı birtakım nonneoplastik doku değişiklikleridir. Bu ise premenapozal dönemdeki kadınalrdaki anovulasyonun, ekstragonadal endojen estrogen üretiminin veya estrogen üretiminin veya postmenapozal kadınlarda yapılan estrogen tedavisinin sonucudur. Artmış endojen estrogen seviyeleri 4 mekanizma sonucu ortaya çıkar.
1-Artmış prekürsor androjenler (Fonksiyonel ve nonfonksiyonel endokrin tümörler, KC hastalıkları, stres)
2-Artmış aromatizasyon (Obezite, hipertiroidizm, KC hastları)
3-Estrogenin direkt artmış sekresyonu(Ovarian tümörler)
4-SHBG'nin azalmış seviyeleri (artmış free estrogene yol açarak)
     Premenapozal, postmenapozal tüm kadınlarda disfonksiyonel kanamanın olası spesifik organik nedeni bertaraf edilmelidir. (neoplazi, gebelik veya ekstrauterin kanamalar) Bunun için dikkatli anamnez ve fizik muayeneden sonra "ASPİRASYON ENDOMETRİAL BiOPSi" yapılır. hastane imkanı varsa D-C yapılır. Dilatasyon yapılmadan pıpel curretage yapılacaksa collum tenakulumla tutulmadan yapılmaya çalışılmalıdır.

Postmenapozal kadınların yaklaşık %10'u office biopsi ile değerlendirilemez. En sık neden ise uterin kaviteye girilememesindendir. Bu vakalara hastanede D-C yapılmalıdır. Ayrıce pelvik muayenede uterus normal değilse yine baştan D-C yapılmalıdır.
--Postmenapozal kanamalı hastalarda endometrial kansere %2 oranında rastlanmaktadır. Vakaların yaklaşık yarısında normal endometrium, %3’ünde polip %15’inde ise endometrial hiperplazi saptanmaktadır. Postmenapozal kanamalı hastalarda ayrıca

* Kolposkopi ve servikal biopsi (anormal sitoloji veya lezyon varsa)
* Küretajla endoservikal değerlendirme
* Kanama devam ederse histerogram veya histereskopi yapılmalıdır (endometrial polip ve submukozal fibroidlerin ekarte edilmesi için)

HORMONAL PROBLEMLERİ ÜÇ KATEGORİYE AYIRMAK OLDUKÇA YARDIMCIDIR

1) Disfonksiyonel uterin kanama, endometrial hiperlazi ve endometrial kanser gibi “nisbi estrojen fazlalığa” bağlı olanlar

2) Flushes,atrofik vaginit,uretritis ve osteoporosis gibi “estrogen eksikliğine ” bağlı olanlar 3) Estrogen-progestin tedavisine bağlı olanlar.
Estrogen-progestin tedavisindeki hastada "tanı için yetersiz materyal" tanısı atrofik, desidualize endometriumu anlatır.(güvenlidir) Postmenapozal kadında adneksiyel kitle aksi ispatlanmadıkça kanser olarak kabul edilmelidir. 5 cm’den . küçük kistler septasyon ve solid kısımlar içermiyorsa malinite için düşük potansiyelli olarak kabul edildikleri için seri US'lerle takip edilebilirler. **Organik nedenin yokluğunda uterin kanamanın tedavisi hastanın yaşı ve endometrial doku bulgusuna bağlıdır. Perimenapozal dönemde proliferatif veya hiperplastik endometrium saptanmıssa (atipisiz ve displastik değişiklikler yok) periyodik oral progestin tedavisi yapılır. Örneğin her ayın ilk 10 günü günü 10mg MPA (medroksiprogesteron asetat) verilir. Eğer hiperplazi varsa 3-4 ay sonra tekrar "aspirasyon curr" yapılır. Eğer progestin tedavisi faydasız ve histolojik regresyon yoksa formal curr yapılmalıdır. Eğer aylık progestin tedavisi hiperplastik değişiklikleri geri döndürür (ki %95-98 döner) ve irreguler kanamaları kontrol ederse, adetler kesilene kadar tedaviye devam edilmelidir.

Eğer adetler kesilmeden vasomotor semptomlar başlarsa, flushları kontrol etmek için kombi esteregon -progestine başlanabilir. Perimenapozal, anovulatuvar kadınlarda ovulasyonun ve gebeliğin oluşmayacağı garanti edilemez. Bu nedenle düşük doz oral kontraseptiflerin kullanımı hem kontrasepsiyonu sağlayacak, hemde düzensiz, ağır anovulatuvar kanamaları ve endometrial hiperplazi ve neoplazi riskini önleyecektir. Bu hastalarda önemli olan ne zaman oral kontraseptif tedaviden postmenapozal tedaviye geçileceğidir. Bu önemlidir çünkü en düşük doz estrogen içeren oral OK dahi standard postmenapozaLdozdan 4 misli fazla östrojen içermektedir. Bir yaklaşım 50'Ii yılların başından itibaren pill-free 5-7 günde FSH seviyesinin ölçümüdür (neden 5-7 gün =steroid seviyeleri düşüp FSH yükselir) FSH 30 IU/L'den yüksekse postmenapozal hormon tedavisine geçilir.

POSTMENAPOZAL ESTROGEN EKSİKLİĞİNİN ETKİLERİ

Vasomotor semptomlar

“Vasamotor flush” klimaakterik dönemin “hallmark”I olup postmenapozal kadınların çoğunda değişik derecelerde yaşanır. “Hot flusbll terimi. baş, ense ve göğüste ani kırmızılaşma, vücutta sıcaklık artışı ve bazen bol terlemelerle karakterizedir. Birkaç saniyeden birkaç dakikaya, nadiren 1 saate kadar sürebilir. Flushlar “geceleri ve stresll anında daha sıktır. Serin ortamlarda daha az ve daha az yoğundur. Massachuset çalışmasında “hot flush”lar perimenapoz dönemde %10, menslerin durmasında hemen sonra ise %50 olarak bildirilmiştir. Menapozdan 4 sene sonra ise %20 olarak bildirilmiştir. Premenapozda da olabilmesine rağmen flushlar postmenapoz dönemin esas özelliği olup çoğu kadında 1-2 sene içinde ortadan kalkar. %25 -50 kadında ise 5 seneden fazla sürebilir.

“Hot flushl”ın fizyolojisi halen anlaşılamamıştır fakat hipotalamustan orijin aldığı ve estrogen seviyesinin düşmesi ile açığa çıktığı bilinmektedir. Bununla birlikte hot flaşların çoğu estrogen eksikliğine bağlı değildir. Nispeten psikosomatik bir semptom olduğundan kadınların çoğu gereksiz yere estrogenle tedavi edilmektedir. **Eğer klinik durum net değilse hot flaşların nedeni olarak estrogen eksikliği, yükselmiş FSH seviyeleri ile dökümente edilmelidir.

****Hot flaşlar birtakım fizyolojik değişikliklerle beraber olmaktadır.Flaş LH “surge” ü ile birlikte olmakta(not FSH) ve hasta flaşın başladıgını hissetmektedir. Bunu takiben tüm vücutta ölçülebilecek ısı artışı olur takiben core temperatür düşer. Tüm bu değişiklikler objektif olarak ölçülebilir. Kısaca flaş, vücutta toplanmış ısının serbestleşmesi değil, "heat . release mechanism”lerin anormal eksitasyonudur. Beyindeki LH surge'ü ve temperatür değişiklikleri ile olan ilişkisi anlaşılamamıştır. Hipofizektomiden sonra da flaşların olabilmesi mekanizmanın direkt LH release'ne bağlı olmadığını göstermektedir. **Yani hipotalanıljsta flaşlara neden olan değişiklik aynı zamanda GnRH sekresyonunun dolayısıyla LH surge'üne neden olur.

Atrofik değişiklikler

Postmenapozal dönemde aşırı düşük östrojen üretimi, veya kastrasyondan yıllar sonra mukozal yüzeylerde oluşan atrofi vajinitis, pruritis, disparoni ve stenosise yol açar. Genitoüriner atrofi birçok semptomlara yol açar **Rekürrent üriner kanal infeksiyonları postmenapozal estrogen tedavisi ile etkili şekilde önlenebilmektedir. Sistoselle birlikte vaginal relaksasyon rektosel ve uterin prolaps estrogen eksikliği sonucu değildirler. ** Geçek stres inkontinansın estrogen tedavisinden fayda görmeyeceği ileri sürülürken bazı araştırmacılar estrogen tedavisinin uretral mukoza üzerine direkt etki ile gerçek sters inkontinans olgularının yaklaşık %50'sinde faydalı olduğunu bildirmişlerdir.

Disparoni : Uygun estrogen dozlarıyla seksüel hatyatın konforlu şekilde devam ettirilebileceği gösterilmiştir. Bir ayda belirgin cevap olmakla birlikte genitoüriner sistemin Pm restarasyonu 6-12 ayda olmaktadır . Seksüel temas da vaginal dokularda sirkülasyonu destekleyerek vaginal dokuların estrogenin terapötik etkilerine cevabını artırır.

Psikofizyolojik etkiler

Menapozun mental sağlık üzerine zararlı etkisi olduğu şeklindeki psikiyatrik literatür desteklenmemiştir.Menapozun spesifik bir psikiyatrik hastalık (invalusyonel melankoli) olduğu terkedilmiştir.

OSTEOPOROZ
ABD'de 20 milyon kişiyi etkileyen epidemik bir hastalıktır. Yaşlı populasyonun artmasına bağlı olarak osteoporoza bağlı kemık fraktürleri artmaktadır. Günümüzde kadınlarda daha az aktivite,daha az parite, günlük besinlerle beslenememe (yumurta, süt vs) ve sigara etkisine bağlı kemik kaybı daha fazladır.

Osteoropoz kemik dokusunda mikroyapısal bozulmaya neden olup kemik frajilitesinin Artmasına ve sonuçta fraktür riskinin artmasına neden olur.İskelet iki tip kemikten oluşur. 1-kortikal kemik total kemik yapısının %80’ini oluşturur, 2-trabeküler kemik spinal kolunda mevcut olup balpeteği görünümündedir.Spinal kemik kaybı 20li yaşlarda başlar fakat menapoza kadar total kayıp çok azdır. Femurun kemik dansitesi 20li yaşların sonlarına doğru “peak” yapar,30 yaş civarında ise azalmaya başlar. Genel olarak trabekuler kemikte rezorbsiyon ve formasyon kortikal kemiğe göre 4-8 kat daha hızlı olmaktadır.40 yaşından sonra rezorbsiyon formasyona göre senede %0.5 oranında daha fazla olmaya başlar.Bu olumsuz etki menapozdan sonra hızlanır ve senelik kemik kaybı trabekuler kemik için %5,total kemik kaybı ise %1-1.5’dir. bu akselere olmuş kemik kaybı 10-15 sene devam eder. Adetlerin kesilmesinden sonraki ilk 20 sene içerisindeki menapoza bağlı kemik kaybı trabekuler kemik için %50, kortikal kemik için %30dur. Bu süreç siyah ırkta daha yavaştır.

     -- Postmenapozal kadında trabekuler kemik kaybı yaşlanmadan ziyade estogen eksikliğine bağlanmaktadır.
     Osteoporoza bağlı fraktür riski menapozda o andaki kemik kitlesine ( BODY MASS ) ve menapozu takiben kemik kayıp hızına bağlıdır.Genel olarak kemik kitlesi siyah ırk ve şişmanlarda artmış buna karşın beyaz ırkta, Asya’lılarda, zayıf ve sedenter yaşayanlarda azalmıştır.Vertebral kemikler daha fazla kırılabilirler.Bu nedenle tüm fraktürlerin yaklaşık % 50’ si vertebral kırıklardır.70 yaşın üzerindeki kadınların yaklaşık % 25’inde ise ezilme tip fraktürler vardır.Bu dorsal kifosize yol açar.( dowager’s hump ). Tedavi edilmemiş postmenapozal kadınlarda ortalama boy 2.5 inç. ( 6.4 cm) azalır.
      Kalça kırıkları menapozdan 10- 15 sene sonra ortaya çıkarç90’lı yaşlarda beyaz ırkta yaklaşık % 20 kalça kırığı oluşur bunların ise 1 / 6 sı ilk 3 ay içeridinde ölür.
     Estrogen tedavisi osteoporpsis sürecini stabilize edecek veya oluşmasını engelleyecektir.Kemik yapısını devam ettirebilmek için gereken kritik estradiol kan seviysi 40-50 pg / ml ( 150 - 180 pmol / L ) dir.Estrojen tedavisi ile kol ve kalça kırıklarında % 50 – 60 azalma beklenir, estrojen kalsiyumla takviye edildiğinde vertebral kompresyon frakturleri % 80 görülmektedir.Estrogen tedavisi ile kemik kaybı 8 sene geciktirilirse fraktur insidası % 75 azaltılabilir.

65 yaşından sonra dahi hormon tedavisinin kemikler üzerine pozitif etkisi bildirilmiştir.Bununla birlikte genel olarak fraktüre karşı korunma yaşla birlikte tedrici olarak azalmakta ve 75 yaşından sonra fraktür riskini azaltmak için uzun süreli estrogen kullanımı gerekmektedir. ** Çalışmalarda kemik dansitesinin korunması için 0.625 mg konjuge estrogen gerektiği gösterilmiştir.Günlük 0.3 mg konjuge estrojen veya 0.5 mg estradiolun de kalsiyumla takviye edildiğinde ( total günlük 1500 mg intake ) vertebral trabekuler kemik kaybını önlediği bildirilmiştir.Randomize bir çalışmada kontinü transdermel 50 mikrogram estradiol ile oral estrogenin eşit şekilde postmenapozal kemik kaybını engellediği bildirilmiştir.

Estrogen osteorpozu nasıl engeller ?

Seks steroidlerinin kemikleri nasıl koruduğu net olarak bilinmemekle beraber moleküler seviyede kompleks interaksiyonlar olduğu düşünülmektedir. 1 Kalsiyumun artmış absorbsiyonu ( muhtemelen estrogen uyarımına bağlı vitamin D’ nin aktif metaboliti 1.25 dihidrokisivitamin D’ nin artmasına bağlı ) ve (2) osteoblatlardaki estrogen reseptörlerine direkt etki önemli faktörlerdir.Birçok estrogene bağımlı ( growth faktörler ve sitokinler ) kemik remodelinginde önemlidir.Estrogenler “bone resorbing sitokin”lerin (interkeukin 1 ve 6 ayrıca “bone stimulating faktör”lerin (insülin-like growth factor 1 ve 2, transforming growth factor-beta ) üretimini modüle eder. Estrogenler ayrıca kalsitonin sentezini arttırır ( which inhibits bone resorption). Ayrıca osteoblastlarda vitamin D reseptörlerini arttırır. Progestasyonel ajanlar antiöstrojenik olmalarına rağmen, östrojene benzer şekilde kemik rezorpsiyonu azaltırlar.Bu etki sadece kortikal kemikte olabilir.Progenstinle estrogenlerle eklendiğinde kemik formasyonu için sinerjistik etki oluşturur ve pozitif kalsiyum balanzı ile assosiyedir.

HORMONAL PROBLEMLERİ ÜÇ KATEGORİYE AYIRMAK OLDUKÇA YARDIMCIDIR

1) Disfonksiyonel uterin kanama, endometrial hiperlazi ve endometrial kanser gibi “nisbi estrojen fazlalığa” bağlı olanlar

Eğer adetler kesilmeden vasomotor semptomlar başlarsa, flushları kontrol etmek için kombi esteregon -progestine başlanabilir. Perimenapozal, anovulatuvar kadınlarda ovulasyonun ve gebeliğin oluşmayacağı garanti edilemez. Bu nedenle düşük doz oral kontraseptiflerin kullanımı hem kontrasepsiyonu sağlayacak, hemde düzensiz, ağır anovulatuvar kanamaları ve endometrial hiperplazi ve neoplazi riskini önleyecektir. Bu hastalarda önemli olan ne zaman oral kontraseptif tedaviden postmenapozal tedaviye geçileceğidir. Bu önemlidir çünkü en düşük doz estrogen içeren oral OK dahi standard postmenapozaLdozdan 4 misli fazla östrojen içermektedir. Bir yaklaşım 50'Ii yılların başından itibaren pill-free 5-7 günde FSH seviyesinin ölçümüdür (neden 5-7 gün =steroid seviyeleri düşüp FSH yükselir) FSH 30 IU/L'den yüksekse postmenapozal hormon tedavisine geçilir.

Kalsiyum yalnız başına osteoporozu engeller mi ?

Kalsiyum absorbsiyonu yaşla birlikte azaltmakta ve menapozda belirgin olarak bozulmaktadır.Osteorpozu engellemek için pozitif kalsiyum balansı gereklidir.Özellikle günlük besin ( süt v.s.) alamayan kişilerde günde 1000mg kalsiyum absorbsiyonu arttırmakta ve kalsiyum takviyesinin daha az dozlarda yapılmasını sağlamaktadır.Östrojen tedavisi alanlarda zero kalsiyum balansı için günde 1000 mg elemental kalsiyuma ihtiyaç vardır.Besinlerle yaklaşık 500mg alındığı için günde yaklaşık 500 mg takviye yeterlidir.Estrogen tedavisi almayanlarda ise günde 1000 mg takviye yapılmalıdır.Unutulmamalıdır ki kalsiyum takviyesi önemli olmakla birlikte osteoporozu önlemede hormonal tedavi kadar etkili değildir.

Vitamin D
Bazı çalışmalarda vitamin D eklenmesinin osteoporoz kırıklarına etkisi olmadığı ayrıca hiperkalsemiye yol açarak renal taş oluşturduğu bildirilmiştir.Bununla birlikte özellikle 70 yaşın üzerindekilere kalsiyum takviyesine ek olarak günde 800 ünite vit D eklenmesi önerilmektedir.Bazı çalışmalarda bu şekilde kalça kırığının %43 azaldığını bildirmiştir.Yeterli D vit. Güneş exposure’una bağlı “cutaneus generation” gösterenleri bulutlu yerlerde yaşayanlarda nisbi vit D eksikliğine bağlı kemik kaybı daha fazladır.Özellikle bu kadınlarda günde 400 ünite vit. D takviye edilmektedir.Takip aktif metabolit olan 1.25 hidroksi ölçümü ile yapılabilir.( normal 19 – 57 ng/L (45 – 140 pmol /L ))

Florid
Kemik formasyonunu stimule eder fakat yan etkileri fazladır.ayrıca bazı çalışmalarda daha fazla frajil kırılabilir kemiklere yol açtığı endişesi vardır.

Kalsitonin
Kemik rezorbsiyonunu engeller.Özellikle hormonal tedavinin kontraendike olduğu durumlarda kullanılır.Özellikle erken menapozda günlük 100 IU’ luk enjeksiyonlar kemik dansitesini estrojen kadar korumaktadır.Günlük 200 IU intrasanal uygulama da benzer etkiye sahiptir.

Etidronate disodium
Ostaoklastik aktiviteyi inhibe ederek kemik rezorbsiyonu azaltan oral bipfhosohonate’dir. Potmenapozal osteoporozu olan kadınlarda yapılan intermittant sıklık etidronate tedavisi ile (2 hafta günlük 400 mg, takiben 12 hafta günlük 1500 mg kalsiyum ) vertebral kemik mineral muhtevasının arttığı ve fraktür oranının belirgin azaldığı bildirilmiştir.Yeni biphosphate’ler etidronate’den daha da aktifdirler.Biphosphate’lar osteoporozun önlenmesinde etkilidirler.Fakat estrogenler gibi kardivasküler kastalıklar, hot flasşlar ve menapozdaki atrofik değişiklikler üzerine etkisi yoktur…

Hayat tarzı
Kemik dansitesi üzerine olumlu etkisi vardır. Fiziksel aktivite örneğin haftada 3 gün 30 dk. süre ile ağırlık kaldırma(weight bearing) kemik mineri ihtivasını arttırır. Eksersiz aşırı olmamalıdır. 1.5 millik yürüyüşler faydalıdır.Kadınlarda fraktür riskini. "fully minimize" edebilmek için hormon tedavisi,Kalsiyum takviyesi ve egzersiz birlikte yapılmalıdır. Zaralı alışkanlıklar Sigara ve aşırı alkol tüketimi osteoporoz riskini artırır. Sigara içenlerdeki düşük estrogen seviyesidaha erken menapoz ve kemik kaybına yol açmaktadır.Bu nedenle sigara içenlerde kanda estrogen düzeyi takipleriyle hormon takviyesi daha yüksek dozlarda yapılabilir. **Aşırı tiroid ve glukokortikoid hormonalra maruz kalmanın osteoporoz ve faraktür riskini artırdığı unutulmamalıdır . Estrogenin koruyucu etkisi , hormon tedavisi devam ettiği müddetçe geçerlidir. Kesilmesinde 3-5 sene sonra kemik kaybı yine akselere olur. Fraktür riskine en büyük etki menapoza çok yakın olarak tedavinin başlanması ve mümkünse hayat boyunca devam ettirilmesiyle sağlanır.

**Yerleşmiş osteoporozu olan kişiler daha şiddetle tedavi edilmelidirler. Hormon tedavisi yanında florid, kalsitonin ve etidronate da kullanılmalıdır. Osteoporozlu hastalar osteoporoza yol açabilecek diğer kondisyonlar açısından da incelenmelidir.

Bunlar;
1-Primer hiperparatiroidzm için . Serum paratiroid hormon, kalsiyum, fosfor ve alkalen fosfataz
2-Renal fonksiyon testleri : Kronik renal yetmezlikle birlikte sekonder hiperparatiroidizm için
3-Multipl myelom, lökemi ve ılenfoma için: kan sayımı, smear, sedimentasyon, protein elektroforezi
4- Tiroid fonksiyon testleri: Hipertiroidizm için

Kemik dansitesinin ölçümü
Kemik kitlesinde (Bone mass) her standard sapma için %50-100 artmış fraktür riski vardır. kalçadan kemik kitlesinin ölçümünde her standard sapma için fraktür riskinin 3 kat arttığı bildirilmiştir. Fakat postmenapozal tüm kadınları bu yolla "screening'" yapmak cost-effective değildir. Fakat kemik kitlesinin ölçümü için de oldukça geçerli nedenler vardır.
**Kemik kitlesini ölçme gerekliliğinin nedenleri;
1-Hastaların hormon tedavisine karar vermelerine yardımcı olmak
2-Seçilmiş hastalarda tedaviye cevaplılığı saptamak (özellikle sigara içenlerde)
3-0steoporoz tanısını konfirme etmek ve ciddiyetini saptamak.

KARDiOVASKÜLER HASTALIKLAR

Kadınlarda kardiovasküler hastalıklar

ABD de kadınlarda en sık ölüm nedenidir. Takiben neoplasmalar, serebrovasküler hastalıklar ve kazalar gelmektedir. kardiovasküler hastlıkların çoğu major damarlarda aterosklerosis sonucudur. Risk faktörleri kadınalrda ve erkeklerde aynıdır.Yüksek kan basıncı, sigara, diabetes mellitus ve obezite. Bu risk faktörleri kontrol edildiğinde kadınlarda koroner kalp hastalığı riski erkeklerden 3.5 kat daha azdır.

Kadın ve Erkekler arasındaki fark

Reprodüktif yaşlarda kadınlarltoroner kalp hastalığa karşı "korunmaktadırlar". Bu nedenle bu hastalık açısından kadınlar erkeklerin 10 sene gerisinden gelmektedirler. Myokard infarksiyonu ve ani ölüm açısından ise kadınlar daha avantajlıdıriar. Bunun sebebi kompleksdir fakat bu korumaya büyük katkı , kadınlarda estrogen etkisi ile daha yüksek seviyierde bulunan HDL (high density lipoproteinller"dir. Adulthood boyunca kadınlarda HDL-kolestrol seviyesi 10 mg/dL daha yüksektir (erkeklerden). Bu farklılık postmenapozal yaşlarda da devam etmektedir. Total ve LDL (low dansity)kolesterol seviyeleri premenapozal kadınlarda erkeklerden daha düşüktür fakat menapozdan sonra hızla yükselirler. Tüm yaşlarda HDL-kolesterol seviyeleri erkeklerden 10 mg/dL daha fazladır.

Kadınlarda yüksek seviyede HDL, estrogenin "HDL elevating" etkisinin, erkeklerde ise androjenlerin "HDL lowering" etkisinin net göstergeleridir.HDL'nin ateroskleroza karşı kesin koruma mekanizması bilinmemekle beraber HDL'nin kolesterolun arterlerin intima tabakasından ve rnakrofajlardan "effluxunu" provoke ettiği düşünülmektedir. Yeni bir yaklaşım hormonlarla bağ dokusu arasında yapılmaktadır. Vücutta adiposite, koroner kalp hastalığı için risk olup, nisbi androjenik hormonal statü, hipertansiyon ve lipid ve karbonhidrat metabolizma bozuluğu ile assosiyedir.

Vücutta santral yağ dağılımıtotal kolestrol,triglesidler ve LDL ile pozitif korelasyon HDL ile negatif korelasyon gösterir. Abdominal adiposite ile assosiye aireojenik lipid profili insülin ve estrogenle de mediate edilmektedir. Postmenapozal dönemde estrogenin farmakolojik etkisi nedir? Estrogenler trigliserid seviyesini, LDL katabolizması ve Iipoprotein reseptör aktivitesini artırarak LDL seviyesinin azalması ve HDL seviyesinin artmasına yol açarlar. Estrogen tedavisi ile ayrıca, LDL partikülünün büyüklüğü de azalır fakat bu değişikliğin doz ile ilişkisi veya klinik önemi bilinmemektedir.

LİPİD VE LİPOPROTEİNLERLE İLGİLİ OLMAYAN KORUMA

Maymunlarla yapılan bir çalışmada kqlesterol profilinden bağımsız olarait östrojenin ateroskleroza karşı koruyucu etkisi Olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada' yüksek kolesterol dıetıyle beslenen maymunlara oral östrojen-progestin kombinasyonu verilmiş ve HDL-kolesterol seviyesinin azalmasına rağmen (progestinlere bağlı) koroner aterosklerozun azaldığı saptanmıştır.
Östrojenin sirkülasyondaki lipoproteinlerden bağımsız olarak arterial duvar üzerindeki koruyucu etkisi nasılolmaktadır? Arterial endotelium ve düz ada le tabakasında "seks steroid resee!örl~ci[:~J!arhğl, mekanizması tam bilinmemekle beraber bu etkiyi desteklemektedir. Endotelium damarı saran düz adaleyi endotelium - derived relaxing ve contracting faktörler salgılayarak (EDRFS ve EDCFs) salgılayarak module eder. Hipertansiyon ve diğer kardiovasküler hastalıklarda EDRF (büyük olasılıkla nitric oxid) salgılanmamakta buna karşın EDCF artmaktadır. Nitric oxid ve estrogen ayrıca trombositlerin adhezyon ve agregasyonunu engelleyerek prostasiklinlere sinerjik (endoteliumdan saılgılanan potent vazodilatatör) etki yapar.

Estrogenin diğer bir fonksiyonu (progestinli veya .. siz) yaşlanma ile birlikte santral vücut yağının artmasını engeller. Bu işe abdominal adiposite, hormonlar, insülin resistansı, hiperinsülinemi ve atreojenik lipid profili arasındaki interaksiyonu inhibe eder.Hiperinsülineminin ayrıca kan damarları üzerine direkt aterojenik etkisi vardır.
Estrogen tedavisi sol ventrikül diastolik filling ve "stroke volumu" artırır. Bu etki olasılıkla estrogenin direkt inotropik etkisine bağlıdır.

**ÖZETLE ESTROGENiN KARDiOVASKÜLER SiSTEM FAYDALI ETKiLERi ŞUNLARIR

1-Sirkülasyondaki lipid profili üzerine olumlu etki. Total kolesterolu azaltır, HDL-kolesterolu artırır.
2-Arterlere direkt antiateroserotik etki
3-"Vasodilating ve antiplatelet agregation" faktörleri özellikle nitric oxid ve prostasiklini artırır (endotelium-dependent mechanism). Ayrıca endoteliumindependent mekanizmalarla vasodilatasyon yapar.
4-Kalp üzerine direkt inotropic etki
5- Periferik glikoz metabolizmasını etkileyerek sirkülasyondaki insülin seviyelerini
6-Lipoprotein oksidasyonunu inhibe eder.

Kardiovasküler hastalıklar ve progestin

Progestin tedaviye eklenmeli mi? Yüksek dozlarda progestinin lipid profiline olumsuz etkisi olabileceği (HDL azalır) bildirilmiştir. Literatürün incelenmesinde bu ilşikinin "doza bağımlı" olduğu şeklindedir. Aylık 10 gün norethindrone (5 mg), megestrol acetate(5 mg), levoorgestrel (250 mikrogram) ve hatta medroksiprogesteron asetat(10 mg) kullananlarda 1j;;ıCLkolesterolde azalma bildirilmiştir. progestasyoneı ajanların Icardiovasküler hastalıklar üzerine etkisi doza ve kullanımsüresine baQımlı olarak değiştiği bildirilmiştir. Kısa dönemde progestinin negatif etkisi varken uzun dönemde bu etkinin ortadan kalktığı bildirilmiştir. Şu ana kadar toplanan data ile varılan sonuç: Endometriumu koruyan progestasyonel dozun lipid ve lipoprotein profili üzerine belirgin etkisi yoktur. Ayrıca estrojenin lipid ve lipoprotein profilinden bağımsız koruyucu etkileri progestinle ilgili endişeleri daha da azaltmaktadır.

Estrogen-progestin tedavisinin problemleri

1- Genel ve Metabolik etkiler

Yüksek doz oral kontraseptif kullanımı ile artmış tromboembolik hastalık riski,hipertansiyon ve bozulmuş karbonhidrat metabolizması arasındaki ilişki , bilinmektedir. Postmenapozal hormon tedavisindeki düşük dozlardan dolayı bu etki görülmemektedir Trombotik risk faktörlerini taşımayan hastalarda postmenapozal östrojen dozlarının venöz tromboz riskini artırmadığı bildirilmiştir. Ayrıca postmenapozal dozun pıhtılaşma faktörlerini değiştirmediği (antitrombin ||| vs ) bildirilmiştir. Önemli soru daha önce trbbotik epizodu olan hastalarda hormon tedavisi yapılmalı mı? Venöz trombotik epizod travma ile ilgili ise kolaylıkla yapılabilir. Eğer oral kontraseptif kullanımı ile ilgili ise genel eğilim tedavi yapılmaması şeklindedir. OK'da olduğu gibi estrogen kullanımında da safra kesesi hastalığı riskinin 1.5- 2 kat arttığı bildirilmiştir. Fakat karşıt yayınlar da mevcuttur.
*****Estrogen tedavisine karşı metabolik kontraendikasyonlar: Kronik bozulmuş fonksiyonu, akut vaskuler trombosis, nörooftalmolojik vasküler hastalık. Estrogenlerin ayrıca bayılma nöbetleri olanlara, familial hiperlipidemisi (çok yüksek trigliseridler) vemigreni olanlara da olumsuz etkileri olabilir.

2-Endometrial neoplazi
Estrogen normalde endometriumda mitotik gelişimi promote eder. Anormi progresyon : basit hiperplazi-kompleks hiperplazi, atipi, ve erken karsinom şeklindedir. Karşılanmamış (progestinle) estrogenle 1 sene tedavi editenierde (0.625 mg konjuge estrogen veya ekivaleni) hiperplazi insidansı %20'dir. %10 kompteks hiperplazisi olanların bazılarında ise kanser gelişecektir. Hiperplaziden karsinom gelişmesi için gerekli ortalama süre 5 senedir.Risk kullanılan estrogenin dozu ve kullanım süresi ile ilgili olup,estrogen kesildikten 10 sene sonra dahi devam etmektedir.

**Günümüzde bu riskin programa progestasyonel ajanın eklenmesiyle azaltıldığı aşikardır. Estrogen endometrium gelişimini promote ederken progestin inhibe eder. Bu etki progestenin estrogenin hücresel reseptörlerini azaltması ve estradiolu estron sulfata dönüştüren hedef hücre enzimlerini indüklemesi ile oluşur.Sonuçta endometrial nükleideki estrogen reseptör komplekslerinin sayısı ve estradiolun intrasellüer gücü azalır. Progestinin kullanım süresi önemli midir? Evet. Standard metod estrogen tedavisinin son 10 gününe progestasyonel ajanın eklenmesidir. Bazı yazarlar 12-14 gün olması gerektiğini ileri sürerler. Progestinin 10 günden az kullanıldığı kadınların %2-3 'ünde endometrial hiperlazi gelişir. Günümüzde sequential programda ise 2.5 mg, günlük kombine programda ise 2.5 mg. MPA kullanılmaktadır. Estrogen-progestın tedavisi yapılan kadınların hiçbirisinde endometrial kanser gelişmemesini beklemek "unwise"dır.

-- Postmenapozal kadında trabekuler kemik kaybı yaşlanmadan ziyade estogen eksikliğine bağlanmaktadır.
Osteoporoza bağlı fraktür riski menadenle tüm fraktürlerin yaklaşık % 50’ si vertebral kırıklardır.70 yaşın üzerindeki kadınların yaklaşık % 25’inde ise ezilme tip fraktürler vardır.Bu dorsal kifosize yol açar.( dowager’s hump ). Tedavi edilmemiş postmenapozal kadınlarda ortalama boy 2.5 inç. ( 6.4 cm) azalır.

     3-Meme kanseri
     ABD'de her 9 kadından birinde meme Ca gelişmekte ve kadınlarda en sık görülen kanserdir(%32). 10 sene veya daha fazla uzun süre estrogen kullanımı ile meme kanseri insidansında hafif artma olduğu bildirilmiştir. (Çelişkili yayınlar mevcut) (Çalışmlarda özel subgruplarda riskin arttığı bildirilmiştir (Benign göğüs hastalığı, uzun süreli kullanım, natürel veya cerrahi menapoz gibi) başka çalışmalarda 20 sene estrogen kullanımında dahi riskin artmadığı bildirilmiştir. Alkol kullananlarda riskin artabileceği bildirilmiştir. Günümüzde osteoporoz ve kardiovasküler hastalığı önleyen estrogen dozunu (0.625 mg. konjuge estrogen veya 1.0 mg estradiol) göğüs kanseri ile assosiasyonu net değildir. Göğüs kanseri ve estrogen-progestin tedavisi Günümüzde postmenapozal estrogen tedavisine progestasyonel ajan eklenmesı standard bir rejimdir. Neden ise endometrial kanserden korunmaktır. Günümüzde sadece 2 raporda progestasyonel ajanın göğüs kanserinden koruduğu bildirilmiştir. Günümüzde birikmiş data yorum için yeterli değildir.Koruyucu veya zararlı etkisi olduğu bilinmemektedir.

POSTMENAPOZAL HORMON TEDAVİSİ

ÖZET
     Tüm bunlara göre sonuç: Hot flaşlar ve reprodüktif Asistemde atrofi olan kadınlar estrogenlerden fayda görürler. Estrogen-progestinle osteoporoza bağlı uzun süreli disabiliteler büyük 0rttanda önlenebilir. Uygun dozda estrogenin kardiovasküler hastalık riski üzerine olumlu etkisi olduğu olasıdır. Tabii ki estrogen kullanıp kullanmama kararı sadece hastaya aittir.

40 yaşın altındaki kadınlar (Kastre ve gonadal disgenezili kadınlar)

Bu kadınlarda estrogen eksikliğinin süresi uzamıştır ve estrogen kaybı akuttur. Kısa sürede vasomotor semptomların, uzun sürede ise kardiovasküler hastalık, osteoporoz ve atrofiyi ortadan kaldırmak için siklik estrogen kullanımı tavsiye edilmektedir. Genç hastaJ§.r9ı:i o 62F; "1g. konjuge estrogen menstruel kanama oluşturmak için yeterli olmayabilir. Ayrıca psikolojik sebeplerle de adet görmeyi sağlamak için daha yüksek dozlarla adet görmenin sa w Ianması önerilmeıaedir. Bunun ıçın se en ıa ro ra dir. Endometriosis nedeniyle kastre edilmiş hastalarda, estrogen tedavisi nedeniyle endometriosisin rekürrensi çok nadir olmakla birlikte karşılanmamış estrogen tedavisinde geriye kalan endometriosis dokusunda endometrial kanser gelişebileceği için günlük estrogen-progestin kombinasyonu ile tedavi önerilmektedir.

Geç Menapoz

Düşük doz oral veya lokal tedavi ile atrofi kolaylıkla tedavi edilebilir. yaşlı kadınlarda dahi geldiği andan itibaren estfogenwprogestin tedavisi ve kalsjyum takviyesi yıılmalıdır. Böylece kemik kaybı yavaşlatılıp fraktür riski azaltllır.Tedaviden - faydalanıp faydalanmadığı kemik dansite ölçümleri ile saptanabilir. yaşlı kadınlarda kardiovasküler hastalık riski üzerine etkisi net değildir.

TEDAVi METODU

Hangi hormonal ajan hangi yolla verilmelidir? Estrogenlerin herhangi bir formunun diğerine üstün olduğuna dair herhangi bulgu yoktur. Spesifik estrogenden ziyade kullanım süresi, dozu , progestinlerin eklenip eklenmediği önemlidir. "Axial ve periferik kemik kitlesinin devamını sağlayan etkili estrojen dozu 0.625 mg. konjuge estrogene eşdeğerdir." Etinil estradiolun dose-response etkisi yeterince çalışılmamış olup 0.625 konjuge estrogene tekabül eden dozu yaklaşık 5-10 mikrogramdır. Etinil estradiolun, 17 -alfa etinil grubunun: hangi yolla kullanılırsa kullanılsın KC) metabolizmasını etkilediQi bildirilmiştir, "Conjugated equine estrogenler" için de durum aynidir. Sadece spesifik estrogenlerin (özellikle estradiolun) metabolik cevapları etkilediği düşünülmektedir. Steroidlerin lipid ve steroidler üzerine etkisi, steroidin tipi, dozu ve kuııanım yoluna (route) bağlıdır. Transdermal hormon tedaVısini Iipoprotein profili üzeine etkisi ile ilgili data yetersizdir. estrogenin deriden yayılımı bu önemli etkisini uygulamasının fraktür riskini de azalttığı fakat eestradiolun kan düzeyinin postmenapozal düzeyin iki misline ulaştığı bildirilimiştir.

****Estrogenler trigliserid seviyelerini artırdığı için, trgliseridleri yüksek olan kadınlar estrogen-progestin kombinasyonu ile tedavi edilmeli ve trigliserid seviyesi monitorize edilmelidir. (progestin trgiliseridleri azaltır). Açlık trigliserid seviyeleri 250 mg/dt'nin üzerine çıkarsa (2.8 mg/dL) nonoral kullanım şekli denenmelidir.

Estradiol implantları

25,50,75 mg dozlarında senede iki kez kullanılması gereken estradiol pelletleri mevcuttur. 25 mg.lık perret 40-60 pg/ml kan seviyesini sağlar. Etki kümülatif olduğundan seneler sonra kan seviyesi 2-3 katına çıkar. Son insersiyondan 2 sene sonra dahı estradiol seviyeleri belirgindir. Kan seviyeleri yüksek olduğu için her ay en az 14 aün süreli progestasyonel ajan eklenmelidir. Bu hastalarda kan düzeyi 2 pg/mı. nin üzerine çıkmamalıdır.

Perkütan estrogen

Abdomen ve bacaklara sürülen estrogen merhemleri ile de tedavi yapılabilir. 1.5 mg. estradiol içeren preparatlar yaklaşlk 95-125 pg/ml.lik seviye sağlar. Bu hastalarda kan estradiol seviyeleri monitorize edilip 100-200 pg/ml'nin altında tutulmalıdır.

EN İYİ HANGİSİ ? SEQUENTIAL OR CONTİNUOUS

Oral uygulama için birçok rejimler uygulanmaktadır.en sık kullanılan iki “sequential” metod vardır. -Ayın 1. – 25. günleri arasında 0.625 mg konjuge estrogen veya 1.0 mg “micronized estradiol” + ilk 14 gün veya son 10 günde 10 mg MPA.

“Continuous” uygulama

Devamlı kombine olan bu uygulamada progestin dozları daha düşük olarak kullanılmaktadır.Bu tedavide günlük estyrogen – progestin kombinasyoları kullanılmaktadır.

Günlük estrogen :               0.625 mg. Konjuge estrogeni veya
                                            0.625 mg estrone sulfat , veya
                                            1.0 mg. Micronized estradiol

Günlük progestin : 2.5 mg. Medrosiprogesteron asetat
0.35 mg. Norethindrone

250 mg. Bid kalsiyum kmbinasyonu, ayarıca Vitamin D ( Bulutlu kış aylarında 400 IU, yaşlı kadınlarda 800 IU )

Ara kanaması olan bası hastalar “endometrial ablasyonu” tercih edebilir.Fakat yine de isole rezidual endometriumdan kanser gelişebileceği unutulmamalıdır.Diğer bir seçenek ise “progestin ” içeren spirallerdir.Progestin lokal salgılanması ara kanamaları önler.

Histerektomize Kadınlarda progestinler kullanılmalı mı?
Histerektomize kadınlarda kombine estrogen-progesteron kullanımını gerektiren en az 5 özel kondisyon vardır;
1- Evre I endometrium adenokarsinomu olan hastaların güvenlikle estrogen kullanabilecekleri bildirilmiştir, bununla birlikte progestasyonel ajanların potansiyel koruyucu etkileri nedeniyle kombine estrogen-progestin önerilmektedir.
2- Daha önce overin endometrioid tümörü nedeniyle tedavi görmüş hastalarda kombine estrogen-progestin tedvisi daha olumlu bildirilmiştir (makes sense)
3- Karşllanmamış estrogenle pelvik endometriosise bağlı adenokarsinom bildirildiği için kombine estrogen-progestin kullanılmalıdır.
4- Kemik dansitesi üzerine kombine estrogen-progestinin, yalnız başına estrogenden daha etkili olduğu bildirilmiştir .
5- Trigliseridleri yükselmiş kadınlarda progestin eklenmesi, estrogen uyarımlı artışı azaltacaktır.

HORMON REJiMiNE ANDROJENLERiN EKLENMESİ UYGUN MUDUR?
Menapozdan sonra sirkülasyondaki androstenedion(A) seviyesi menapozdan öncenin yaklaşık 0,5 katıdır. Postmenapozal A' nın büyük kısmı adrenal glanddan, çok az bir kısmı ise overlerdendir. Testesteron seviyesi belirgin düşmemekte ve bazı kadınlarda birkaç sene premenapozal kadınlardan biraz daha yüksek olabilmektedir. Testasterondaki bu artma overin aktif stromal dokusunun gonadotropinlerle uyarılmasındandır. Testesteron üretiminin total miktarı ise esas kaynak olan androstenedionun periferik konversiyonu azaldığı için azalmıştır. Bazı yazarlar bu azalmadan dolayı postmenapozal dönemde androjen tedavisinin gerekli olduğunu ileri sürerler.

Androjen tedavisinin potansiyel etkileri 1 )Psikolojik iyilik hali sağlaması 2)Seksüel motivasyonun artmasıdır. Bununla birlikte bu etkilerin yüksek dozlarda görüldüğü düşük dozlarda seksüel aktif seksüel davranışta çok az değişiklik olduğu bildirilmiştir. Dezavantajları 1) 3 ay içerisinde lipid profiline olumsuz etki eder.2)Endometriumu korumadığı için ayrıca progestin eklenmelidir. 3)Estrogen tedavisine testesteron eklenmesinin kemikler üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

ÖZETLE Farmakalojik androjen dozlarının libidoyu artırdığı şüphesizdir, fakat ayni zamanda önemli yan etkiler ortaya çıkar. Ayrıca androjen tedavisi yapılan hastalar bu tedaviye bağımlı hale gelebilirler. Pratikte sadece androjenler libidosu deprese olmuş ve psikolojik olarak açıklanamayan olgularda kullanılabilirler.bu olgularda lipid profili monitorize edilmelidir.

ÇOK YAŞLI KADINLARDA HORMON TEDAVİSİNE BAŞLANMALI MI?
65 yaş üzerindeki kadınlarda dahi hormon kullanımının kemikleri üzerine olumlu etkisi bildirilmiştir. 65-74 yaşları arası estrogen kullanımının kalça kırıklarını azalttığı bildirilmiştir. Fakat çok yaşlılarda kardiovasküler koruma sağlaYIP sağlamadığı net değildir.

HRT'nin KONTRAENDiKASYONLARI
Estrogen sensitif kanserler en önemlileridir. Özellikle göğüs ve endometrium kanserleri önemlidir.

Endometrial kanser, Endometrioid tümör ve Endometriosis

Evre I low grade endometrial kanseri olanların rekürrens korkusu olmadan estrogen kullanabilecekleri bildirilmiştir.Daha ileri evdere risk ile ilgili hiçbir şey bilinmemektedir.

******* Eğer yüksek riskli kanserde estrogen – progesteron reseptörü negarif ise derhal hormon tedavisine başlanabilir.Yüksek riskli tömürlerde reseptörler pozitif ise enaz 5 sene hormon kullanılmaması tavsiye edilmektedir.Karşılanmamış estrogenle tedavi edilmiş pelvik endometriosiste adenokarsinom bildirildiği için, endometriosis hikayesi olanlarda kombine estrogen-progestin kullanılmalıdır.

DAHA ÖNCE GÖĞÜS KANSERİ OLAN HASTALAR POSTMNAĞOZAL HORMON KULLANABİLİR Mİ ?

Tüm bunlara göre sonuç: Hot flaşlar ve reprodüktif Asistemde atrofi olan kadınlar estrogenlerden faydaYeterli ve kesin data data yoktur. Fakat göğüs kanserinin hormonlardan etkilendiği bilindiği için bir jinekolog onkolog açısından bu tedavi delice ve tehlikelidir. Buna karşın estrogen tedavisinin faydalı etkilerini bilen bir jinekolog için göğüs kanserinin bilinmeyen riskleri karşılaştırıldığında durum tartışmaya açıktır.
Göğüs kanserine hormonal etki ile ilgili 2 karşıt görüş vardır;
1) Estrogen ve
2) progesteronun rolleri

Estrogen Önemli bir etki midir ?

Göğüs kanseri ile assosiye değişik faktörler incelendiğinde artmış estrogen exposure'una yol açan değişik faktörler karşımıza çıkmaktadır. (menarş yaşı, menapoz yaşı, obezite, gebelik, tamoxifenin(antiestrogen) terapotik etkisi)

Stanley-Korenman endokrin çevrenin hastalığa neden olmadığını fakat karsinojenlere karşı duyarlılığı artırdığını bildirmiştir ve buna "estrogen window" hipotez' denilmiştir. Hayattta estrogen penceresinin açık Olduğu iki pencere vardır;
1) Menarştan sonra ve ovulasyondan önceki dönem,
2)perimenapozal yıllar.

Estrogen 8-10 yaşlarda (T anner evre 2) belirgin artış gösterir. Pencere ovulasyondan sonra progesteron salgısı veya perimenapozal yıllarda kapanır. Korenman göğüs kanserinin indüsibilitesinin en fazla pubertal açık pencere döneminde olduğunu bildirmiştir. Fakat başka araştırmalar bunu desteklememiştir. Özetle artmış göğüs kanseri ile assosiye olabilecek uzamış açık pencereye yol açabilecek faktörler obezite, infertiliteye bağlı anovulasyon, gecikmiş gebelik, erken menapoz, geç menapoz

Progesteron önemli bir etki midir?

Menstruel siklüsün luteal fazında göğüste mitotik aktivite "peak" yaptığı için progesteronun meme CA'yl etkileyebileceği ileri sürülmüştür. Göğüs kanser hücrelerinde pregestasyonel ajanlarla hem profilerasyonun inhibisyonunun olabileceği bildirilmiştir.

GEBEliK VE MEME KANSERi

Daha önceleri gebelikte artmış estrogen ve progesteronun göğüs kanseri üzerine olumsuz etkisi Olduğu bildirilmişti. Günümüzde gebelikte saptanan göğüs kanseri ile gebelik olmayan hastada prognozların farklı olmadığı ve gebeiliğin terminasyonunun gerekmediği kabul edilmektedir. Gebe kadında metastatik hastalık oranı 2.5 mislidir fakat bunun nedeni gebelikte göğüste meydana gelen değişikliklere bağlı geç teşhis konulmasıdır.

**Gebe kadınlarda göğüs kanseri genellikle iyi diferansiyedir (reseptör negatif)

Meme Ca ve "subsequent gebelik": Prognoz üzerine olumsuz etkisi bildirilmemeiştir.

Oral kontrasepsiyon ve meme CA risk : i Ne riski artırdıkları nede koruyucu olduklarına dair kesin kanıt yoktur.

DEPO PROVERA ve göğüs kanseri riski : Bir çalışmada depo-proveranın göğüs kanseri riskini hafifçe artırdığı fakat kullanım süresi ile bağıntı olup olmadığı anlaşılamamıştır. Artmış risk değişen faktörlere bağlı olabilir.

POSTMENAPOZAL HORMON TEDAViSi VE REKÜRREN GÖGÜS KANSERi RiSKi

Göğüs kanseri geçiren kadınlara hormon verilmemesi makul bir görüştür. Göğüs kanseri hormona cevap veren bir tümör olduğundan, olası mevcut metatstatik hücreler hormonal stimulasyona cevap verecektir. Bununla birlikte meme CA olan birçok hasta HRT'nin faydalarını biımekte ve doktorlarından risk-benefit kararı istemektedirler. Ayrıca ciddi hot flaşingleri ve vaginal kuruluğu olan hastalar da HRT'yi istemektedirier.

--Gebelikte meme CA'nın prognozunun etkilenmemesi kısmen bu kofrkuları azaltmaktadır. Meme CA'sl olan küçük serilerle yapılan çalışmalarda da rekürrens bildirilmemiştir.

Meme CA'da karar şu faktörlerle saptanabilir mi?: Axiller nodların durumu, negatif veya pozitif resptörler, tümörün büyüklüğü veya tipi, teşhis ve tedaviden itibaren geçen zaman. Meme Ca'dan sonra 5-10 sene geçen postmenapozal kadınlarda prognoz mükemmeldir.
Düşük rekürrens riski ile assosiye faktörler ;
-Ductal Ca in-situ
-Pure (mixed olmayan) tubuler, papiller veya meduller kanser tipleri
-Büyüklüğü 1 cm.den küçük tümörler
-Diploid tümörler (normal miktarda DNA) with low S phase fraetions
-Yüksek risk özellikleri olmayan 1-3 cm. tümörler

Yüksek risk faktörleri ;
-Aneuploid tümör
-High S phase fraetions
-High catepsin D levels(invazif ve lizozomal meme CA.da salgılanan Iizozomal enzim)
-Estrogen reseptörlerinin yokluğu
-3 cm.den büyük tm. büyüklüğü
Düşük risk özellikleri taşısa da tedaviye karar veren hastalar bilinmeyen bir risk, doktorlar ise bilinmeyen medikal-Iegal bir risk alırlar.

TAMOXIFEN
Göğüs kanseri geçirmiş kadınlar için daha iyi bir seçenek olarak sunulmuştur. Tamoksifenin kemik ve lipidler üzerine estrogene agonistik etkisi ile osteoporosis ve kardiovasküler hastalığa karşı koruma sağlayacağı buna karşı estrogene antagonist ile meme Ca rekürrens ve kontralateral hastalığı önlediği bildirilmiştir .

Tamoksifen estrogenler gibi total klesterol ve LDL kolesterolu azaltır, buna karşın trigliseridleri ve HDL-kolesterolu artırır. Buna karşın kemik dansitesi üzerine korumanın estyrogenler kadar olmadığı bildirilmiştir. Tamoksifenin kardiovasküler hastalık ve osteoporoz üzerine hormon tedavisi kadar etkili olup olmadığı ile ilgili yeterli data yoktur. Dıger bır problem ise hot flaşinglerdir. Tamoksifen tedavisi gören hastaların %25'ine flaşingler vardır ve tedavi ile daha da kötüleşebilir.

KARDiOVASKÜLER HASTALIGI OLAN KADIN

Daha önce miyokard infarktüsü, felç veya emboli geçiren hastalara HRT yapılmalı mı?
Postmenapozal hormon dozlerının pıhtılaŞma mekanizmasını engellemediği ve tromboz riskinin artmadığı bildirilmiştir. Mantıksal olarak daha önce hastalığı olan kadın estrogenin koruma etkisine ıhtıyacı olan kadındır.Hakikaten yapılan çalışmalarda daha önce miyokard infarksiyonu, felç ve hipertansiyonu olup estrogen kullananlarda takibeden felç veya hipertansiyona bağlı ölüm riskinin.'%50 azaldığı saptanmıştır.