AMH fizyolojisi konusunda ne biliyoruz?
Antral foliküllerin 2-4 mm küçük, 5-7 mm orta ve 8-10 mm büyük çapta olmak üzere 3 grup halinde bulunduklarını,
AMH’nın küçük antral ve pre-antral foliküllerdeki granuloza hücreleri tarafından yapıldıklarını,
8 mm’ye kadarki çaplarda yüksek olan AMH ekspresyonunun foliküller daha ileri aşamaya geliştiklerinde azaldığını, bir diğer deyişle FSH’ya bağımlı mevcut menstrüel siklusta foliküllerin yeterli AMH yapamadıklarını, atretik foliküllerin de AMH sentezleyemediklerini,
AMH’nın primordial foliküllerden primer foliküllere gelişimi, aynı zamanda aromataz enzimini inhibe ettiklerini,
AMH yokluğunda ise primer foliküllerin çok hızlı bir gelişme sürecine girerek oosit dejenerasyonuna ve folikül atrezisine yol açtıklarını, genç yaşlarda over rezervinin bu nedenle tükendiğini,
Serum AMH ölçümleriyle öngörülen over rezervinin ultrasonla erken foliküler fazda saptanan antral folikül sayısıyla (AFC) yakın korelasyon gösterdiğini , ancak bu doğrudan ilişkinin küçük ve orta boy foliküllerin hakim olduğu AFC sayımlarında geçerli olduğunu, 6-8 mm üzerindeki foliküllerin hakim olduğu durumlarda AFC ile AMH korelasyonunun kaybolduğunu biliyoruz.
AMH ölçümleri nasıl değerlendirilmelidir?
Her bir kadında aynı yaşta olsa bile AFC ve AMH değerleri farklılık gösterir.
Afro-amerikan ve hispanik ırklarda beyaz ırka göre AMH ortalama değerleri daha düşüktür.
Sigara bazı yayınlara göre AMH’yı baskılar, bazılarınca etkilemez.
Vücut kitle indeksinin (BMI) fazlalığının yani obesitenin AMH’yı azalttığı iddia edilmişse de artan yaşla orantılı olarak artan BMI nedeniyle asıl sorumlu faktörün obesite değil, yaş olduğu savunulabilir.
AMH düzeyleri değişkenlik gösterir mi?
Her ne kadar başlarda AMH’nın hiçbir faktörden etkilenmediği, hangi şartlarda bakılırsa bakılsın sonuçların güvenilir olduğu iddia edilmişse de bunun doğru olmadığı her geçen gün daha iyi anlaşılmaktadır.
Menstrüel siklus fazları yüzde 12-20 oranlarında sonuçları etkiler.
Lüteal fazda saatler içerisinde yüzde 80 oranında flüktüasyon gözlenir.
Aynı şahısta kısa aralıklarla test tekrarında bile AMH değerleri değişir. İki saat arayla 24 saat örnekleme tekrarlansa 20-30 yaşlarında yüzde 23, 35-45 yaşlarda yüzde 68 değişkenlik gösterebilir.
Genel olarak özellikle genç yaşlarda değişkenlik fazladır. İleri yaşlarda daha stabildir.
Kombine oral kontraseptif hap kullanırken AMH yüzde 30 oranına kadar azalır. Hap kesildikten sonraki ilk ay ortalamaların üzerine çıkar.
Gebelikte özellikle 2. ve 3. Trimesterlerde yüzde 50’ye kadar baskılanır.
İlk trimesterde bile yüzde 13.5 gebede 0.75, yüzde 2.8 gebede 0.4 ng/ml değerlerinin altına iner.
Ara sonuç – Mutlaka AMH ölçülmesi gerekiyorsa özellikle genç yaşlarda erken foliküler fazda örnekleme yapılmalıdır.
AMH laboratuar ölçümleri güvenilir midir?
AMH ölçümünde kullanılagelen 5 laboratuar kiti arasında ciddi ölçüm farklılıkları vardır.
İkinci jenerasyon testlerde, otomatize Roche Elecsys ve Beckman Coulter Access Iimmünu assay arasında bile değişkenlik vardır.
Oda ısısında 7 gün bekletilen serum örneğinde AMH değerleri yüzde 58’e kadar yükselir
Testten önce örneği dilüe etmek AMH değerlerini 2 kat artırır.
Eksi 20°C’da 5 gün bekletme AMH değerlerini yüzde 23 yükseltir.
En ideal serum saklama ısısı -80°C olmalıdır.
AMH değerlerine bakılarak bir kadının fertilitesi öngörülebilir mi?
AMH bir üreme kapasite belirteci midir?
HAYIR – İnfertilite sorunu olan kadınlarla hiç sorunsuz bebek sahibi olmuş aynı yaş grubu kadınlar karşılaştırıldıklarında AMH ortalama değerleri aynıdır. Düşük AMH oranları sırasıyla yüzde 4.7 ve yüzde 5.1 yani benzerdir. Bir diğer deyişle, bazılarınca iddia edildiği gibi infertilite nedenlerinden birisi düşük over rezervi değildir, dolayısıyla AMH ölçmek bir infertilite testi de değildir. İnfertil olgular kendi içlerinde alt gruplara ayrıldıklarında, örneğin açıklanamayan infertilite, erkek faktörü, tübal faktör vb., bunlar arasında da AMH değerleri benzerdir.
HAYIR – Özellikle 35 yaş altındaki genç kadınlarda AMH düşüklüğü üreme kapasitesi ile doğrudan ilişkili değildir. 35-45 yaş grubunda ise AMH düşüklüğü fertiliteyi bir miktar yansıtır.
HAYIR – AMH değerleri en iyi olasılıkla over yumurta rezervinin kantitatif (sayısal) bir yansımasıdır ama kalitatif (kalitesel) değil.
HAYIR – Gebe kalmayı bile henüz denememiş, infertil olmayan kadınlarda AMH ölçümü gerekli değildir, yapılmamalıdır. Bu kadınlarda tesadüfi olarak yakalanmış bir AMH düşüklüğü durumunda doğrudan tüp bebek tedavisi önerisi tıbbi değil, ticaridir. Kendiliğinden gebe kalma şansı tanımak doğru yaklaşımdır çünkü biyolojik endojen seçim mekanizmaları ile en döllenebilir tek bir yumurta ve en dölleyebilir tek bir erkek sperm hücresi ile gebelik şansı, çok sayıda kalite seçimsiz yumurta ve sperm gerektiren tüp bebekle gebe kalma şansından daha yüksektir.
Evet – 35 yaş üzerinde ve en az 6 ay gebe kalmayı denemiş ve ama gebe kalamamış kadınlarda ve / veya over rezervi yetersizliği riski taşıyan (geçirilmiş over cerrahisi, kemoterapi, radyoterapi vb.) daha genç kadınlarda, hem üreme yetisinin öngörülmesinde hem de üremeyi koruyucu yumurta dondurma / saklama kararında serum AMH ölçümü, diğer rezerv testleriyle birlikte son derece yararlı olabilir.
Ara sonuç – Bir kadının kendiliğinden gebe kalabilme öngörüsünde ne AMH ne de diğer over rezerv testlerinin hiçbir yeri yoktur.
Tüp bebek tedavisi gerekli ise AMH değerlerine bakılarak gebelik öngörüsü yapılabilir mi?
Hayır – 35 yaşa kadarki genç kadın grubunda yüksek AMH, gebelik şansının daha yüksek olacağını göstermeyeceği gibi, PCOS olasılığı arttığı için göreli olarak gebelik şansı daha düşük bile olabilir.
Hayır – Genç kadınlarda AMH düzeyinin düşük olması, ne henüz gebelik şansını denememiş olanlarda ne de infertilite nedeniyle tüp bebek yapılacaklarda gebe kalınamayacağını göstermez. AMH değeri 0.7 ng/ml gibi düşük değerlerde bile klinik gebelik oranları yüzde 15 civarındadır.
Hayır - Bazılarının iddia ettiği gibi AMH değerlerine göre tüp bebek yönetiminin bireyselleştirilmesi yaklaşımı geçerli değildir. Hiperstimülasyon riski taşıyan olgularda (PCO / PCOS) düşük doz gonadotropin seçimi yapmak için ultrasondaki over görünümü yeterlidir, AMH’ya gerek yoktur. Düşük AMH düzeyleriyle belgelenmiş düşük over rezervi olan kadınlarda gonadotropin dozunun çok yüksek tutulmasının yararlı olmadığı gerçeği uzun süredir bilinmektedir. Protokol değişikliği de sonuçları önemli ölçüde değiştirmemektedir.
Evet – Kırklı yaşlarda gebelik şansı çok düşüktür. AMH değeri de çok düşükse infertil çifte tüp bebek işleminin sonuç getirmeyeceği konusunda danışma verilebilir. Bu konuda da yayınlar çelişkilidir. 39 yaşından sonra AMH 0.4 ng/ml ve altında ise klinik gebelik oranı yüzde 5.6, doğum oranı ise yüzde 2.8 dir. 40 yaştan sonra bazı yayınlara göre 0.15, diğerlerine göre 0.4 ng/ml ve altı AMH değerlerinde gebelik olasılığı yoktur. Tüp bebek işlemi reddedilebilir.
AMH değerlerinin normal referans sınırları biliniyor mu?
Hayır – Önceden anlatılan nedenlerle 2. Jenerasyon testlerle bile tüm kadınlar için bir standart değer tablosu çıkarmak olanaksızdır. Bologna kriterleri genel olarak 0.5-1.1 veya 0.7-1.3 ng/ml altı değerleri rezerv düşüklüğü olarak kabul eder. Bir yayın ; 33 yaş altında 2.1-6.8 ; 33-37 yaş arasında 1.7-3.5 ; 38-40 yaşlarında 1.1-3.0 ve 40 yaş üzerinde 0.5-2.5 ng/ml değerlerini normal sınırlar olarak kabul etmişken, Çinli kadınlarda alt sınırlar 20-31 yaş grubunda (2.35) ; 32-34 (1.58) ; 35-37 (1.30) ; 38-40 (0.96) ; 41-43 (1.05) ; >43 (0.67) ng/ml olarak raporlanmıştır.
Ara sonuç – 40’lı yaşlarda tüp bebek tedavisi uygulanacaksa ve diğer rezerv testleri de doğruluyorsa çok düşük AMH değerleri oosit donasyonu, evlat edinmek gibi alternatifleri gündeme getirmelidir.
AMH ölçümleri başka hangi konularda klinisyene yardımcı olabilir?
Ovaryen hiperstimülasyon sendromu (OHSS) öngörüsünde,
İrradyasyon, kemoterapi, uterin arter embolizasyonu, over cerrahisi öncesi ve sonrasında yumurta rezervinin saptanmasında,
Granuloza hücreli tümör tanısında,
Hiper ya da hipogonadotropik amenore ayırıcı tanısında serumda gonadotropin ölçümüne alternatif olarak,
Tüp bebekte yüksek AMH, çoğul gebelik öngörüsünde sadece 34-41 yaş grubunda transfer edilecek embryo sayısı açısından sınırlı da olsa kullanılabilir. 34 yaş altında ve 41 yaş üzerinde AMH değerleri ile tekil ya da çoğul gebelik öngörüsü arasındaki korelasyonu kaybolmaktadır.
PCOS tanısında ultrasonla ovaryen morfoloji kriterlerinin yerine yardımcı olabilir.
Endometriosis, özellikle endometrioma ve cerrahi olarak çıkarılması over rezerv kaybı açısından çok önemlidir. O kadar ki endometrioma çıkarıldıktan sonra AMH değer azalması (ortalama 1.5 ng/ml AMH azalması), normalde 10 yılda tüketildiği kadar yumurta kaybını yansıtır. Bu durum, olur olmaz nedenlerle endometrioma cerrahisi yapmayı alışkanlık haline getirmiş jinekologlar için dikkate alınması gereken çok önemli bir uyarıdır.
AMH değerine bakılarak kadına “menopoza giriyorsun” denilebilir mi?
Hayır – Bu en çok yapılan hatalardan birisidir. AMH değerine bakıp kısa vadede “sen menopoza giriyorsun” demek gebe kalmak için çare arayan kadınların boş yere psikolojik çöküntüye uğramasına yol açar. Sık sorulan soru, “düzenli adet gördüğüm halde nasıl menopoza giriyorum?” sorusudur ki bunu sorgulayan kadın kesinlikle haklıdır. Temel bilgilerimizden birisi yumurta sayısı azaldıkça her ay olgunlaşma sürecine sokulan yumurta sayısının da azaldığı ve biyolojik bir dengeleme sisteminin devreye girdiği gerçeğidir. Eğer böyle olmasa idi, düz mantıkla tek overi cerrahi olarak alınmış bir kadının her 2 overi de yerinde duran kadına kıyasla çok daha önce menopoza girmesi gerekirdi. Bildiğimiz ve hekimlerin de gözünden kaçan nokta, AMH ölçülemeyecek kadar düşse bile gerçek menopoz olgusunun ancak 5 yıl gibi bir süre sonra ortaya çıktığıdır.
SON SÖZ – AMH ölçümünün klinik getirisi, uygulandığı sıklıkla bağdaşmayacak kadar küçüktür. Altı bilimsel olarak doldurulana kadar henüz yeterince gebelik şansını denememiş genç kadınlarda AMH değerlerinin “düşük“ lüğü gerekçe gösterilerek tüp bebek endikasyonu koymak tıbbi değil ticaridir. İnfertil genç kadınlarda da “düşük” AMH değerleri, birkaç ay içinde infertilite nedenlerini araştırmayı ve varsa bulunan nedenin tedavisini engellememelidir. Unutulmamalıdır ki in vivo koşullarda olanın en iyisi seçilen tek bir oosit ve sperm gebelik için yeterli iken, in vitro tüp bebek şartlarında hiçbir iyiyi seçme mekanizması (ne oosit ne de sperm eldesinde) olmadan çok sayıda yumurta toplamaya gerek vardır. Sperm seçimi de gelişigüzeldir.
Fertiliteyi koruma çerçevesinde AMH değerlerine göre gebelik kararını erkene alma veya oosit dondurma / saklama önerisi, AMH ölçümünün gerçek endikasyonlarından birisidir.
SÖZÜN ÖZÜ – Klinik pratik uygulamalarda AMH ölçümü bir ezber, bir alışkanlıktır. Araştırılmadan doğru kabul edilen kavramlar, dogma tanımına girer.
