On yıllardır yapılan iyileştirmelere karşın tüp bebek ile canlı doğum oranları taze embryo transferi başına ortalama yüzde 20-30 oranlarını geçemiyor. Eldeki embryolardan hangisinin öncelikle transfer edileceğinin seçimi büyük oranda hala morfolojik özelliklerine göre yapılıyor.

Bu özelliklere göre sınıflandırıldıklarında en yüksek morfolojik skoru tutturan embryolar uterusa yerleştirildiklerinde başarı ile tutunamayabilirken daha düşük morfolojik görünüme ve gebelik potansiyeline sahip olanlar başarılı olup küçümsenmeyecek oranlarda canlı doğum ile sonuçlanabiliyorlar.

İmplantasyon başarısızlığının ve gebelik kayıplarının ana nedenlerinden birisi, embryonik hücrelerdeki kromozom anormallikleri (aneuploidi) olarak kabul ediliyor. Bilindiği gibi kromozomlar hücre çekirdeğinde bulunup embryonun büyüme ve gelişmesini yönetirler. Laboratuarda kültüre edilen sadece birkaç hücre ile embryonun tümünün kromozomlarını ayrıntılı şekilde incelemek komplike bir işlemdir.

Son yıllarda başarılan tek bir hücrede tüm genom mikroarray teknolojisi 24 kromozom çiftinin de incelenebilmesini mümkün kılmıştır. Karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (CGH) ile toplam kromozom kopya sayısındaki olası sapmalar aranırken tek nükleotid polimorfizm (SNP) ile de kromozomlardaki polimorfik sapmalar yakalanabilmektedir. CGH yöntemi ile aneuploid embryolar mozaik olanlardan ayırt edilemezken “Next Generation Sequencing” (NGS) yöntemi ile euploid, aneuploid ve mozaik hücreler arasında ayırım yapılabilir.

Böylece CGH ile aneuploidi oranları her zaman NGS’den daha yüksektir. Oositten blastosiste kadar bütün aşamalar genetik olarak araştırılmışlardır. Oositlerin aneuploidi oranları yüzde 22 ile 72 arasında değişir. Oositlerin ürünü olan polar cisimcikler sadece maternal kaynaklı aneuploidileri öngörürler. Klevaj aşamasındaki erken gebeliklerin yüzde 30-85’inde mozaisizm rapor edilmiştir. 5. güne ulaşan blastosistlerde anormallik oranları azalır.

Özetle polar cisim evresi en az, blastosist evresi ise en yüksek doğrulukla aneuploidi oranlarını yansıtır.

Sonuç olarak, tüp bebek tedavisinin ilk uygulandığı günden bugüne neredeyse 40 yıl geçtiği halde gebelik ve canlı doğum başarı oranlarının hala en fazla yüzde 30’larda takılıp kalmasının (her ne kadar ticari internet sitelerinde yüzde 70’lere kadar başarıdan bahsediliyorsa da)nedeni embryolardaki aneuploidiye bağlanıyor.

Çözüm olarak önerilen preimplantasyon genetik tarama (PGS) ile uterusa yerleştirilmeden önce laboratuarda embryo biyopsisi ile hücre örneği alınıp kromozomal olarak normal embryo seçilebiliyor. Bazı merkezler teknoloji sektörünün de itelemesi ile PGS uygulamalarını her tüp bebek seansı için tüm çocuksuz çiftlere önerirken dünyada daha çok ileri anne yaşı, tekrarlayan tüp bebek implantasyon başarısızlıkları, şiddetli erkek infertilitesi ve karyotipleri normal ama tekrarlayan düşükleri olan çiftler asıl adayları oluşturuyorlar.

PGS ile tüp bebek başarısının yükseleceği beklentisi şu 5 varsayıma dayanıyor:

1. Çoğu tüp bebek başarısızlığının nedeni anormal kromozomlu (aneuploid) embryoların transfer edilmeleridir.

2. O halde aneuploid embryoların önceden bulunup bunların transfer edilmemesi, sadece normal kromozomlu olanların uterus boşluğuna bırakılması başarıyı artırır.

3. En az 5 hücreli blastosistten tek bir trofektoderm biyopsi örneği, hücrelerin tamamını temsil eder.

4. Trofektoderm biyopsisi ile dışarıdan alınan hücre örneğindeki aneuploidi, asıl bebeği oluşturan iç hücre kütlesini güvenilir şekilde temsil eder.

5. Kromozomlardaki ploidi durumu blastosistin ileri gelişme evrelerinde değişmez, örneğin diploid hücreler bunları bertaraf ya da tamir edemez.

PGS’in mucizevi sonuçları olacağı beklentisine ilk defa Mastenbroek’un tarihi çalışması meydan okumuştur. Bu çalışmada iddia edilen başarı yükselişi kanıtlanamadığı gibi aksine ileri yaştaki kadınlarda gebelik oranları daha da azalmıştır. O dönem için uygulanan tekniğin yetersizliği, erken evre embryolara uygulanması gibi nedenlerle bu çalışma çok eleştirilse de yine de körü körüne PGS savunucularının kanıt olmadan sonuçlara atlamalarının beklentilerini karşılamayabileceği kendilerine hatırlatılmıştır.

Kromozomların tamamının tarandığı yeni teknolojilerle (NGS) yapılan araştırmalarda PGS’in yararlarını destekleyen çalışmalar kadar PGS yapılmayan sikluslarda kümülatif canlı doğum oranlarının PGS yapıldığı sikluslardan daha yüksek olduğunu bildirenler de vardır. Eş zamanlı olarak PGS ile seçilen euploid embryoların transferlerinin abortusla sonuçlananlarında düşük sonrası incelemede aneuploidi bulunduğu yönündeki yayınlar da literatürde boy göstermeye başlamıştır.

Yalancı negatif sonuç olasılığı, doğal olarak yalancı pozitif sonuç olasılığını da akla getirmelidir. Pek çok olguya hiçbir euploid embryoları olmadığı, tüm embryolarının aneuploid olduğu gerekçesi ile hiç transfer yapılamadığı, hatta bunlara donör oosit kullanmaları gerektiği söylenirken araştırmacıların aklına hiç yalancı pozitiflik olasılığının gelmemiş olması bir malpraktis yani tıbbın kötü uygulanış

Örneğin; Nitekim, aneuploid saptanan embryoların transfer edilmesi ile elde edilen sağlıklı gebelikler ve bunların düşükle sonuçlanmamış olması şüpheleri doğrulamaktadır.

Bu noktada PGS’e atfedilen abartılı ilgiye hep şüphe ile baktığımı belirtmek isterim. Bu kanatimde kişisel klinik deneyimlerimin rolü olmuştur. Şöyle ki son birkaç yıl içinde onlarca geç 30’lu yaşlardaki kadının, psikolojik ve maddi olarak çökmüş ve ümitsiz durumda, sadece ikinci bir fikir almak amacıyla ve tamamen beklentisiz olarak başvurularından söz etmem gerekir. Öykü hep aynıdır.

Bir kısmına “Zaten yaşınız ileri. Yumurtalarınız az. Gebeliği deneyerek zaman kaybedersiniz ve bu süre içinde daha çok yumurta kaybedeceğiniz için de birkaç ay sonra yumurtasız kalarak tüm şansınızı yitirirsiniz. Gebe kalsanız bile kötü yumurtadan kötü gebelik oluşur ve düşükle sonuçlanır. Gelin size tüp bebek yapalım.

Embryoların normal olanını genetik olarak seçelim, sağlıklı embryoyu yerleştirince alır bebeğinizi gidersiniz evinize” söylemi yapılmıştır. Diğerleri ise birkaç ay denedikten sonra gebelik olmayınca neden olmadığı hiç araştırılmadan aynı gerekçelerle tüp bebeğe ve genetik taramaya alınmışlardır. Bu çaresiz ve tükenmiş kadınların ortak noktaları, embryolarının tümüyle anormal kromozomlara sahip olduklarının, böylece transfer edilecek hiçbir embryolarının olmadığının kendilerine bildirilmesidir.

Bunların arasında 5, 6 kez aynı işlemin tekrarlandığı, embryolarının tamamının anormal oldukları gerekçesiyle çöpe atıldığı kadınlar da az değildir. Meslek hayatımın beni en çok mutlu ettiği hastalar, bunlardan sağlıklı bebeklerini alıp evlerine gidenlerdir. Bazıları biraz zaman tanıyarak kendileri gebe kaldılar.

Diğer bazıları, tüp bebek gözlüğü ile bakıldığı için hiçbir incelemeye tabi tutulmamış olan oysa örneğin subklinik hipotroidi veya insülin rezistansı ile birlikte veya tek başına hiperandrojenizm veya geç ovülasyon veya kilo fazlalığı gibi sorunları olup basit ve kısa süreli tedavilerle gebe kalan olgulardır. Önceki aneuploid embryoları ve yaş faktörü nedenleriyle ön koşul olarak koyduğumuz genetik tarama ve tanı testleri bütün gebe kadınlara uygulandı. Kimi anne kanında “cell free DNA”, kimi koryon villus biyopsisi, bazıları ise amniosentezle incelendiler ve her bir gebelikte euploid embryo ve fetuslar demonstre edildi. Oysa bu kadınlara sağlıklı bebek sahibi olamayacakları, tüm embryolarının PGS ile anormal olduğu, tek şanslarının başka kadınların yumurtaları olduğu söylenmişti.

Tekrar tüp bebek ve PGS konusuna dönersek, yukarıda bahsettiğim ve kanıt olmadığı halde gerçek kabul edilen 5 varsayımın çok da doğru olmayabileceği süreç içinde ortaya çıkmıştır. Şöyle ki PGS ile kromozomları normal bulunan yani euploid embryoların bile en az yüzde 30’u uterusa tutunamayıp sağlıklı ve devam eden bir gebeliğe ulaşamamışlardır.

Tüp bebekle elde edilen embryolarda kromozomal mozaisizmin sık görüldüğünü biliyoruz. Mozaik embryolarda diploid ve aneuploid hücre hatları birlikte bulunuyor ve bu embryolar anormal olduklarına inanıldığı için uterusa transfer edilmiyorlar.

Her ne kadar mozaisizmin implantasyon ve embryoların gelişme potansiyellerine etkisi bilinmiyorsa da tüp bebek başarısını düşürdüğüne dair genel bir inanış var. İleri gebelik evrelerinde mozaisizm oranlarının azalması, bir şekilde ya bunların tamir edildiklerini ya da euploid hücrelerin süreç içinde bunları bertaraf ettiklerini düşündürmektedir. Mozaisizm oranları ve çoğu tüp bebek siklusunda PGS yapılmadığı düşünüldüğünde pek çok mozaik embryonun bilinmeden transfer edilmiş olduğunu düşünmek kaçınılmazdır.

Sadece euploid yani “normal” embryoların transfer edilmesi tüp bebek başarısızlığını önlemediğine göre demek ki başarı, anneye ve / veya embryoya ait başka pek çok faktöre de bağlıdır.

Eylül 2017’de henüz yayımlanan bir çalışmada, blastosist aşamasında transfer edilen kromozomları normal euploid embryolardan mitokondrial DNA içeriği normal veya düşük olanların devam eden gebelik oranları yüzde 64 gibi yüksek iken, mitokondrial DNA içeriği yüksek olanların gebelik oranlarının yüzde 0 olduğu iddia edilmiştir. Böylece başarılı IVF gebeliklerini öngörmede embryo biyopsi örneğinde mitokondrial DNA ölçümü, yeni bir belirteç olarak sunulmuştur.

En doğruyu bulmak için daha pek çok araştırmaya gerek olduğu açıktır. Aslında tüp bebek gebelik başarısını artırmak adına mucizevi yöntem olarak önerilen ve her yeni gün sayıları hızla artan erkek spermi, kadın yumurtası seçim tekniklerinin, ortak gebelik ürünü embryo ve onun uterusa başarı ile tutunması amaçlı “yenilikler”in bilimsel olarak kanıtlanmamış, teknoloji sektörünün pompaladığı, ticari girişimler olduğundan şüphelenmek haksız olmasa gerektir.

Tıbbın başka hiçbir alanında üremeye yardımcı yöntemler kadar kontrolsuz, kanıtsız, ışık hızıyla benimsenen başka bir teknolojik dönüşüm yaşanmamıştır. Bu nedenledir ki büyük iddialarla mucizevi yöntem olarak lanse edilip üreme ile ilgilenen hekimlerin bazıları tarafından sabırsızca tüketilen her sözde “yenilik”, kısa zamanda yararlı olmadığı gösterilip yine ışık hızıyla teknoloji mezarlığını boylamaktadır.

Geride hafızalarda kalan ise yazılı ve görsel basında boy gösteren üreme uzmanlarının kanıtlanmamış başarı vaatleri ile pek çok çocuksuz çiftin maruz kaldığı maddi ve manevi travmadır. Buna karşın hiçbir şey olmamış gibi, “nerede kalmıştık?” denilerek bir başka “yeni” yaratılıp bu bilim-kurgu döngüsü aynı hızda sürdürülmektedir. Her zaman kazanan uluslar arası teknoloji sektörü, kaybeden ise milli gelir, hasta ruh sağlığı ve bütçesidir.

Olgu sunusu

New York Magazin’in 18 Eylül 2017 sayısında bir makale yayımlandı. Bu yazıda 47 yaşında New York’un en gözde yeri 5. Caddede, Metropolitan Sanat Müzesinin tam çaprazında muayenehanesi olan ve bebek sahibi olabilmek için yıllarca çabalamış bir dermatolog kadın doktorun trajik öyküsü anlatılıyor. Kendi deyimiyle fertilite trenine binişi 2009 yılında olmuş. Ardı ardına 5 farklı merkeze başvurmuş, ileri yaş gerekçesi ile kromozomal olarak normal embryoların seçilmesi, böylece düşük yapmadan yüksek gebelik başarısı sağlamak adına kendisine onlarca tüp bebek uygulanmış. Nihayet 2013 Şubatında 15-20 tüp bebek tedavisi ve 6 düşükten sonra 42 yaşında (kendiliğinden mi tüp bebekle mi gebe kaldığı belirtilmemiş) sağlıklı bir kız çocuğu doğurmuş. İki yıl sonra 44 yaşında ikinci bebek için tekrar çalışmalara başlayan doktor, 2014 yılında yumuşak hormonal stimülasyon protokolü ile neredeyse her ay birer ikişer yumurta toplatarak sonunda toplam 18 embryoluk bir depoya sahip olmuş. Tüm 5. gün embryolarına prenatal genetik tarama uygulanmış ve hepsinde monosomi (bir eksik kromozomi, trisomi (bir fazla kromozom) veya kaotik(birden fazla ve her tür anormallik) içerik şeklinde aneuploidi saptanmış. Ruhsal çöküntü, o kadar emeğin heba oluşu, maddi (her bir tüp bebek seansı için 15,000 dolar) ve manevi kayıplarda cabası..

Tabiat ana acımasız ama etkin bir kalite kontrol programı uyguluyor ve doğal yoldan döllenen kadın yumurtalarının her 3 tanesinden ikisi, anormal olduğu için ya rahime tutunamıyor ya da bu aşamayı başarsa bile erken düşük şeklinde sonlanıyor. Bir de kadın yaşı 40’lara gelince kromozomal bozukluğu olan embryo olasılığı daha da artıyor. Tüm olasılıklar ve istatistiksel değerler dikkate alındığında aslında sağlıklı bireyler olarak yaşam sürmenin ne kadar mucizevi olduğu daha iyi anlaşılabilir.

PGS’in başarısız tüp bebek denemelerinde çözüm olduğuna inanmayan, aksine tıbbi olarak yanlış sonuçlar verdiğini kişisel olarak deneyimleyen bir jinekoloğun anormal kromozomlu embryo transferi teklifi 2015 yılına rast gelmiş. Eldeki 18 embryodan 14’ü kaotik dediğimiz çok karmaşık kromozom bozukluğu içerdiği için daha baştan dışlanmış, mikroskop altında tamamen normal görünen kalan 4 embryodan 3 tanesi (erkek) eksik kromozomlu (monosomi) , bir tanesi de 17. kromozomun bir kısmının fazlalığı (dişi) (kısmi trisomi) olarak saptanmış.

Başlangıçta anormal olduğu bilinen bir embryonun bilinçli olarak rahime transfer edilmesi fikrine etik olarak karşı çıkan dermatolog doktor hanım, bir süre sonra kendi vücudu ile ilgili bir kararı kendi başına verebileceği inancı ile hatta önerilenin aksine kromozomları anormal 4 embryodan hepsinin birden kendisine transfer edilmesine karar verir.

Süreç içinde olayın etik, yasal, sosyal, psikolojik yönleri tartışılır, olası olumsuzluklar, izin formları vb. üzerinde bir şekilde uzlaşı sağlanır. Bu arada anormal kromozomlu embryoların transfer edilmelerinin bir ilk olmadığı, azımsanmayacak sayıda uygulamanın yapıldığı ortaya çıkar. Hatta pekala sağlıklı bebek doğumlarıyla sonuçlanabilecek ancak gelin görün ki tüm embryoları aneuploidik olduğu için deneme şansının tanınmadığı ve boş yere telef edilen embryo sayısının yılda 13,000 olabileceği hesaplanır.

Sözün özü, 2015 Ağustosunda gebelik testi olumlu gelir, 10. haftada koryon villus biyopsisi normal kromozomlu bir kız bebeğin varlığını doğrular. Yerleştirilen 4 embryodan kısmi 17. trizomili olanın başarı ile tutunduğu anlaşılır ve nihayet Ocak 2016’da sağlıklı bir kız bebek doğurtulur.

PGS ile beklenen tüp bebek başarısına ulaşılamaması, bazı kadınların tüm embryolarının kromozomal olarak anormal bulunup defalarca uterusa yerleştirilecek hiçbir embryonun bulunamaması sorunlarına kafa yoran bazı araştırmacılar, anormal kromozomlu memeli embryolarının erken gelişme aşamasında kendilerini düzelttiklerini, bunu ya anormal kromozoma sahip hücreleri saf dışı bırakarak ya da onları plasentaya izole ederek gerçekleştirdiklerini demonstre ettiler.

Buradan hareketle belki de anormal embryoların başarısızlığa mahkum olduğu savının bilimsel olarak yanlış olabileceğini düşündüler. Arkasından 2012 yılında anektodal olarak anormal kromozomlu aneuploid embryoların transferi ile İtalya’da ve İspanya’da sağlıklı bebeklerin doğuş öyküleri (Roma’da 24, Alicante’de 13 yenidoğan) yazılıp çizilmeye başlandı.

Amerika’da ilk defa 20 Ekim 2015 ASRM kongresinde anormal embryoların transferi ile sağlıklı bebeklerin doğabileceği açıkça beyan edildi. Henüz bu yılın Mayıs ayında ASRM tarafından anormal embryo transferlerinin “etik olarak izin verilebilir” olduğu ifade edildi.

Amerika’da 2015 yılına kadar kabaca 45000 embryonun anormal kromozomlara sahip oldukları gerekçesiyle çöpe atıldığı, bunlardan bir çoğunun aslında pekala sağlıklı bebek doğumu ile sonuçlanabileceği iddia edildi. Bazılarınca bu durum bir futbol topuna benzetilerek anlatılmaya çalışıldı. Şöyle ki futbol topunun çoğunluğunu oluşturan beyaz alanlar euploid hücrelere, aralara serpiştirilmiş siyah alanlar aneuplod hücrelere, dikişe rastlayan sınır hücreleri ise normal ve anormal hücre karışımı yani mozaik hücrelere benzetildiler. Embryo biyopsinin tesadüfen rastladığı bölgeye göre genetik raporunun düzenlendiği açıklandı.

Daha da ötesi, raporlamada genetik laboratuarlar arasındaki tanı farklılıklarından söz edildi. Bu doğrultuda biyopsi ile örneklenmiş aynı hücreler 2 ayrı genetik laboratuarında değerlendirildiklerinde ancak yüzde 20’den az materyalde aynı sonucun alındığı demonstre edildi Bir çalışmada anormal değerlendirilen 11 embryonun 4’ü başka bir laboratuarda normal olarak değerlendirilmişti.

Bir embryoda seks kromozomları bile farklı rapor edilmişti. Benzer şekilde aynı embryodan alınan birden fazla trofektoderm biyopsi örneğinde aynı laboratuarda yüzde 50’ye kadar uyumsuzluk rapor edilmiştir. Hele farklı laboratuarlarda incelendiklerinde tanı uyumsuzluğu yüzde 80’lere kadar çıkmaktadır. Plasentayı oluşturan trofektoderm ve embryoyu oluşturan iç hücre kütlesi ayrı hücre hatlarından gelmektedir.

Normal euploid embryolarda plasenta içinde adacıklar halinde aneuploid hücrelerin görülmesi olağandır. Fare deneyinde blast aşamasında yüzde 50 aneuploidi gösteren iç hücre kütlesine karşın tamamen normal kromozomlu fare yavruları elde edilebilmiştir. Eğer insana ektrapole edersek aneuploid hücreler embryo geliştikçe ortadan kalkabilmektedirler.

Sonuç olarak preimplantasyon genetik inceleme için blastosist evresi optimaldir, embryo gelişimine daha az zarar verir, çok sayıda trofektoderm hücresi örneklenebilir, böylece biyopsi örneğinde DNA kopya sayısı fazla olduğu için de sonuçlar daha güvenilirdir.

Her konuda teknik bültenler yayımlayan uluslar arası Amerikan Üreme Tıbbı (ASRM) veya Avrupa Üreme ve Embryoloji (ESHRE) Dernekleri ya da ulusal Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) veya İngiltere İnsan Fertilizasyon ve Embryoloji Otoritesi (HFEA) PGS konusunda hiçbir bülten yayımlamamıştır.

Sadece 2017 uluslar arası PGD derneği, mozaisizmin güvenilir şekilde araştırılması için mümkün olan en az hücre hasarı ile 5-6 hücrelik bir örneklemede sadece “Next Generation Sequencing (NGS) yöntemi kullanılarak yüzde 20’nin üzerinde bir sınır değerle mozaisizmin tanımlanmasını öngörmüştür.

PGD IS önerisine göre yüzde 20’nin altındaki mozaik yapılar normali, yüzde 20 ile 80 arası mozaisizmi (euploid-aneuploid karışım) ve sadece yüzde 80’in üzeri anormallik aneuploidiyi göstermektedir. Bu noktada euploid kabul edilen embryoların bile trofektoderm hücrelerinde yüzde 20 oranında mozaisizm bulunabileceği akılda tutulmalıdır.

PGD IS, aynı zamanda hastalara danışma verilirken preimplantasyon embryo biyopsi sonuçlarının yüzde 100 doğru olduğunun garantilenemeyeceğinin hatırlatılmasını istemiştir. Normal euploid blastosistler transferde öncelik taşırken sadece mozaik euplod blast varlığında hastaya ya bir başka tüp bebek siklusunda euploid embryo bulmak için tekrar şans verilmesi tavsiye edilir ya da düşük risk kromozomlu mozaik aneuploid blastosistlerin transferi gündeme getirilir.

Transferi tercih edilen mozaik embryolardan transfer edilebilir olan trisomik kromozomlar 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 17, 19, 20, 22, X, Y olarak sayılabilirken yaşama kapasitesi olan 13, 18, 21 trisomi mozaik embryolar transferi önerilmeyen örneklerdir. Sonuç olarak, bu makalenin giriş bölümünün 3. paragrafında sıralanan 5 varsayıma yanıt şu şekilde verilebilir :

1. Trofektoderm mozaisizminin sıklığı dikkate alındığında tüp bebek başarısızlığının nedeninin embryolardaki kromozomal bozukluklar olduğu varsayımı tekrar gözden geçirilmelidir.

2. Embryo transferinden önce aneuploid embryoların tamamen elimine edilmesi iddiası pek mantıklı ve olabilir gibi görünmemektedir.

3. Tek bir trofektoderm biyopsisi ile alınan örneğin tüm embryoyu temsil etme olasılığı şüphe götürür (Tek bir trofektoderm biyopsisi 5-6 trofektoderm hücresi içerir. Oysa sağlıklı bir blastosist ortalama 300 trofektoderm hücresinden oluşur. Mozaisizmin homojen şekilde dağıldığı varsayılsa bile istatistiksel anlamlı olabilmesi için en az 27 biyopsi alınması gerekir ki bu realistik değildir). Daha çok biyopsi ise embryoya travmayı artırır.

4. Trofektodermden alınan örnek iç hücre kütlesini (ICM) temsil etmez.

5. Blastosist ve sonrası evrelerde ve özellikle iç hücre kütlelerinde “öz tamir” süreci her zaman olasılıklar arasında sayılmalıdır. O halde bu tartışmalardan çıkarılabilecek en mantıklı sonuç, çok sayıda kaliteli yumurtası ve embryosu olan ama geçmişte defalarca tüp bebek yapılıp bebek sahibi olamamış kadınlarda preimplantasyon genetik taramanın (PGS) yararlı olabileceği şeklindedir. Aksine, şimdilerde en sık uygulandığı şekilde PGS denemesi, zaten başarı şansı düşük olan kadınları daha da dezavantajlı konuma getirebilir.

Tüm bu tutarsızlıklar ve şüpheler, sonunda somut bazı araştırmalara yol açtı. Bir insan çalışmasında 58 adet 3. gün ve bunlardan gelişen 26 adet 5. gün embryodan 18’inde 24 kromozom incelendiğinde 18 embryodan 11’inde klevaj aşaması ile aynı kromozom dizilimi saptanırken 6’sında birbirine çok yakın, birisinde ise klevaj evresinde anormal, blastosist evresinde normal sonuç rapor edilmiştir.

Bir olguda tüm embryolar aneuploidik olduğu için transfer yapılamamıştır. Tıbbi literatür incelendiğinde aynı embryo biyopsi örneğinin aynı laboratuarda yüzde 50’ye kadar farklı tanılar aldığı, farklı biyopsi örnekleri arasında farklı laboratuarlarda ise uyumsuz tanıların yüzde 80’e kadar çıktığı görülmektedir. Sofistike moleküler araçlarla fare embryosunda anormal hücreler indüklenmiş, daha sonra embryo büyüyüp geliştikçe bu anormal hücrelerin gerçek zamanlı olarak takibinde elimine edildikleri gözlenmiştir. Araştırmacılar yeterli sayıda normal hücre varlığında yüzde 67’ye kadar anormal hücrenin bile bebek farenin normal şekilde gelişimini engellemediğini göstermişlerdir.

Özetle erken evrede saptanan aneuploidilerin daha ileri embryo evresinde saptanamamalarının olası nedenleri şunlardır : ya başta aneuploidi tanısı yanlıştır ya trofektodermde aneuploidi paylaşılmaktadır, ya mozaik embryoların hücre büyümesinde diploid hücreler tercih edilmektedir ya aneuploid hücrelerin bölünmesi gecikmektedir ya aneuploid kromozomlar atılmakta veya duplike olmaktadır veya büyük ölçüde DNA tamir süreci çalışmaktadır. Anormal blastomerlerin bir kısmının blastosistle bütünleşmediği de gözlemlenmiştir.

Bilinçli olarak mozaik embryoların transfer edildiğinin rapor edildiği 2015 yayınında 3802 blastosist tüm kromozomlarıyla incelenmiş, 181 tanesinde (4.8%) kromozomal mozaisizm saptanmıştır.

Euploid hiçbir embryosu bulunmayan 18 kadına mozaik embryolar transfer edilmiş, 8 klinik gebelik ve 6 canlı bebek doğumu gerçekleştirilmiştir. Koryon villus biyopsisi ile tüm gebeliklerin normal karyotipe sahip oldukları kanıtlanmıştır. Bu ve giderek artan sayıdaki benzer raporlar, mozaisizmin euploid embryolar ile sonuçlanabildiklerini desteklemektedir.

ASRM 2017 Etik Raporuna göre preimplantasyon genetik tarama (PGS) ve tanıda (PGD) daima yalancı pozitiflik veya yalancı negatiflik olasılıkları akılda tutulmalıdır. Bir diğer deyişle blastosist biyopsi örneği aneuploidi gösterebilir ama aslında embryo euploiddir.

Aksine euploid blastosist biyopsi örneğine karşın embryo aslında aneuploid olabilir. Yine etik açıdan, infertil bir kadın genetik olarak anormal embryosunu transfer ettirmek isteme hakkına sahip olduğu gibi bir hekim de kromozomal olarak anormal bir embryoyu transfer etmeyi reddetme hakkına sahiptir. Akılda tutulması gereken diğer bir önemli nokta, pek çok genetik hastalıkta yeni doğanın fenotipinin ileri derecede değişken olabileceği, aynı doğrultuda tüp bebek ile oluşan gebeliklerde doğan bebeğin sağlık durumunun tanımının her zaman kolay olmayabileceği gerçeğidir.

Yazımı bugün yani 9 Kasım 2017 tarihli NEngl J Med dergisinde yayımlanmış DNA tamiri ve monojenik hastalıklar başlıklı yazıdan (Keijzer G et al.) alıntı ile bitiriyorum. Tüm organizmaların canlı kalmaları ve gelişmeleri için gerekli olan genetik verileri taşıyan Deoksiribo Nükleik asit (DNA) bütünlüğünün bozulması ağır sağlık sorunlarına yol açar.

Laboratuarda fare ve diğer organizmalarda yapılan çalışmalarda kanıtlandığı gibi hem embryo hem genel olarak yaşam sağlığı için etkin DNA tamiri elzemdir. Embryoda genom bütünlüğünün sağlanması ve korunması, doğumdan sonra ise genler üzerine toksik etki yapan yaşam stres faktörleri ile baş etmek için oluşan DNA-tamir yolları kapsamında önce DNA’daki değişimin saptanması, olumsuz etkilenmiş DNA’nın bertaraf edilmesi veya düzeltilmesi ve nihayet eksik nükleotidin tekrar sentezi ve DNA sarmallarının sağlamlaştırılması esastır.

Tıp bilimi gelişmelere çok açıktır. Bir zamanlar kesinlikle doğru ve geçerli kabul edilen bilgilerin bugün tamamen yanlış oldukları anlaşılmıştır. Bugün doğru bildiklerimizin de yarın değişmeyeceğinin garantisi yoktur. Hekim olarak bizlerin kanıtlanmamış ve tekrar tekrar doğrulanmamış kavramlara, “yeni” teknolojilere ve “yeni” tedavilere uzak durmamız, bunlara şüphe ile yaklaşmamız beklenirken hasta olarak sizlere düşen ise her duyduğuna inanmamak, reklamlara kanmamak, araştırıp soruşturmadan kendi vücudunuzu denek olarak kullandırmamak olmalıdır.


Ankara Kadın Doğum uzmanlarına ulaşmak icin tıklayın!