Mikroorganizma Kanser İlişkisi
Yirminci yüzyılın son çeyreğinde, bazı mikroorganizmaların kansere yol açtığı yönünde bazı güçlü bilimsel veriler ortaya çıkartılmıştır. Bunlardan en sık olanları; HBV (Hepatit B Virus) ile karaciğer kanseri (hepatosellüler kanser), henüz şüpheli de olsa Helicobacter Pylorides bakterisi ile mide kanseri, HPV (Human Papilloma Virus) ile serviks (cervix, rahim ağzı) kanseri arasındaki ilişkilerdir.

Bir kanser türü (serviks kanseri) ile en kuvvetle ilişkilendirilen virüs ise HPV’dir.

Servik Kanseri ile İlgili
Servikal kanser bütün dünyada en sık görülen kanserler arasında beşinci sıradadır ve kadınlarda ikinci en sık görülen kanserdir.

Kansere bağlı ölümlerin kadınlarda en sık ikinci nedeni serviks kanseridir ve vakaların %78’i gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. Ülkemizde ise, 1995 Sağlık Bakanlığı verilerine göre, serviks kanseri tüm kadın kanserlerinin %3.8’ini oluşturmakta ve sekizinci sırada yer almaktadır.

Gelişmiş ülkelerde serviks karsinomu, 1970’li yıllara kadar genital maligniteler (habis kanserler) arasında ilk sırada iken günümüzde smear testi, kolposkopi gibi etkili taramaların sonucu olarak ikinci sıraya inmiştir.

2005 verilerine göre Amerika Birleşik Devletlerinde yıllık 10.370 yeni serviks kanseri olgusu saptanmış ve bu vakaların 3700’ü serviks kanserinden ölümle sonuçlanmıştır. Ortalama görülme yaşı 52 olup; kadın yaşamında 35-39 ve 60-64 yaşları arası en sık görülme periyotlarıdır. 

Gelişmiş ülkelerde hastalığın insidansı (görülme sıklığı) ve mortalitesindeki (ölüm oranı) azalmanın en büyük nedeni bir sitolojik test olan Pap smear testi kabul edilmekte ve bu nedenle “serviks kanseri önlenebilir kanserler kategorisinde” kabul edilmektedir. 

1988’de sitolojik tanılardaki değişkenliği ve iyi açıklanamayan problemleri ortadan kaldırmak için yeni bir terminoloji olan "Bethesda raporlama sistemi" tanımlanmıştır.  
 
Bir DNA virusu olan HPV ile serviks kanseri arasındaki direkt ilişki kesindir. Yardımcı diğer faktörlerin etkileri ve mekanizmaları ise tam açık değildir.

Serviks kanserinde indirekt etkili olabilecek risk faktörleri:

* Sigara kullanmak

* HIV, Herpes simpleks tip-2 enfeksiyon varlığı

* Clamidia gibi cinsel yolla bulaşan diğer ajanlar

* Kötü beslenme (Vitamin C, beta karoten ve folat’tan eksik beslenme)

* Doğum kontrol hapı kullanımı (Oral kontraseptifler)

* Sosyoekonomik düzeyin düşüklüğü

* Siyah ırktan olmak

* Erken yaşlarda ilk cinsel birleşme (koitus)

* Çok eşlilik (poligami)

* Kocası çok partnerli kadınlar

* Kötü hijyen koşulları

* Hiç smear testinin yapılmamış olmasıdır

Gelişmiş ülkelerde kadınların %85’i yaşamları boyunca en az bir kez Pap smear yaptırmış iken az gelişmiş ülkelerde bu oran sadece %5’dir.

Mevcut veriler, cinsel yönden aktif yetişkinlerin %50’sinden fazlasının bir insan papilloma virus (HPV) tipiyle enfekte olduğunu göstermektedir. Cinsel yolla geçen diğer hastalıklarda olduğu gibi genital HPV enfeksiyonları da en sık 15-25 yaş arasındaki kadınlarda görülür.

Human Papilloma Virusu (HPV)
Human papilloma virus (HPV) cildin çok katlı yassı epitelini ve müköz membranları enfekte eden viral bir ajandır. Papilloma virüsler, "papovaviridae" familyasının üyeleridir ve doğada yaygındırlar. Bu virusler insan haricinde kuş, köpek, sığır, tavşan, maymun gibi hayvan türlerini de enfekte edebilirler.

HPV, 50-55nm boyutunda dairesel çift zincirli DNA içeren zarfsız bir virustur ve “kapsid” isimli proteinleri vardır. Her viruste en az iki kapsid proteini vardır.  Papilloma viruslar henüz kültür ortamında üretilememişlerdir. 

Günümüze dek 100’den fazla HPV tipi bulunmuştur; klinikte HPV ile ilişkili lezyonlar ve tipleri aşağıda gösterilmiştir. 

HPV ile ilişkili lezyonlar ve tipleri
Deri 
   Derin plantar siğil HPV-1
   Yaygın rastlanan siğil HPV-2, 4
   Düz siğil HPV-3, 10
Mukoza 
   Genital siğiller HPV-6, 11
   Servikal kanser 
   Yüksek risk HPV-16, 18, 31,45
   Orta risk HPV-33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59,68
   Düşük risk HPV-6, 11, 42, 43, 44

Vulva kanseri HPV-16

Penis kanseri HPV-16

Orofarinks kanseri HPV-16

Respiratura papillomlar HPV-6, 11
En sık görülen genital siğiller (warts) olarak karşımıza çıkan İnsan Papilom virüsleri kanser oluşturma göre üç gruba ayrılır.

Düşük onkojenik (kanser oluşturma) riskli grup HPV tip 6, 11, 42, 43, 44’ü içerir. Kondilomlarda ve düşük dereceli CIN lezyonlarında bulunurlar.   Kanser oluşturma riskleri son derece azdır.

Orta riskli onkojenik grupdaki en sık görülen HPV tipleri 33, 35, 51 ve 52’dir. Düşük ve yüksek dereceli CIN lezyonlarında, nadirende invaziv karsinomlarda bulunurlar.

Yüksek riskli onkojenik grubu ise en yüksek oranda kanser yapma riski taşır ve HPV tip 16, 18, 31, 33, 45, 51 ve 52’den oluşur.

Serviks kanserlerinin %54’ünden Tip 16, %15’inden ise Tip 18 sorumludur. İşin kötü yanı, serviks kanserine neden olan HPV tiplerinin kıtalararasında farklılıklar göstermesidir. (Aşı çalışmalarını zora sokmaktadır)

HPV tip 16 erkeklerde de penis kanseri ve orofarinks (ağız ve yutak bölgesi) kanserine sebep olabilmektedir. Aynı HPV tipi kadınlarda serviks kanseri yanı sıra vulva (dış genital organ) kanserine de neden olabilmektedir.

HPV tiplemesi nasıl yapılır?
HPV tiplemesi bazı epidemiyolojik araştırmalarda, özellikle ASCUS olarak anılan anormal smear sonuçlarında ve kişilerin bir takım meraklarının giderilmesinde, serviksten alınan sürüntünün PCR denilen bir yöntem ile laboratuarda analiz edilmesi ile yapılmaktadır.

Virüs nasıl kanser oluşturuyor?
Yüksek risk tipli HPV’lerin E6 ve E7 genleri hücre çoğalmasında anahtar kontrol mekanizmalarının düzenini bozan onkoproteinleri üretirler. İnsanda bulunan ve normalde kanserli hücre oluşumunu baskılayan Rb ve p53 proteinleri, HPV’nin E6 ve E7 genleri  tarafından pasifize edilerek kanser oluşumu başlatılmaktadır.

Ancak belirtmekte fayda vardır ki, bir çok kişi HPV taşıyıcısı olmasına rağmen kanser oluşmamaktadır. Kanser HPV ile enfekte kişilerin pek azında gelişmektedir.

HPV ile bulaştan sonra ne oluyor?
Kişi riskli tipli HPV ile bulaştan sonra birkaç durum ortaya çıkabilir. Bunlardan birisi uzun süreli bu mikrobu taşımaya ve cinsel yolla yaymaya rağmen kendisinde hiçbir problem oluşmayabilir. Diğeri; kişi bu virüsü immün sistemi sayesinde yenebilir ve vücudundan tamamen atabilir. Sonuncu ve en kötü -ama en nadir- olasılık ise kişinin serviksinde öncelikle premalign (kanser öncesi durumlar), daha sonra da malign (kanseröz) değişimler gelişmesidir. 

HPV’nin riskli tipi ile enfekte olan bir kişide serviks kanserinin gelişmesi 15-20 yıla kadar uzun bir süreç olabilir. O yüzden bu süreçte yapılan serviks değerlendirmeleri (smear testi ve gerekirse kolposkopiler) çok önemlidir.

Kişinin bu virüse yenilmesini birkaç durum hızlandırabilir. Bunların en sıkları; yetersiz immunite (bağışıklık sistemi), uzun süre ile steroid türü ilaçların kullanımı, tekrarlayan genital enfeksiyonlar, travmalar, sigara içilmesi ile oluşan  karsinojenlerin HPV ile enfekte epiteli etkilemesi, folat ve beta karoten eksiklikleridir.

HPV taşıyıcısı bir anne adayı bebeğini sezaryenle mi doğurmalıdır?
Hayır. Eğer kişi aktif olarak HPV enfeksiyonu geçirmiyorsa, servikste HPV enfeksiyonu ile ilgili siğil benzeri lezyonlar yoksa  kişi normal yolla  yani vajinal olarak doğurabilir.

Ancak aktif enfeksiyon geçirenlerde bebeğin vajinal kanaldan geçerken HPV ile bulaşması nedeni ile “laringeal papillomatosis” adı verilen gırtlak kısmında bir takım lezyonlar çıkabilme olasılığına karşı sezaryenle doğum tercih edilebilir. Bu durum son derece nadirdir.

HPV AŞILARI
Modern tıpta pek çok hastalığın tedavisi hastalığı oluşturan etkenlerin ve mekanizmalarının ortaya çıkarılması ile gerçekleşebilmiştir. Nihayet HPV’nin serviks kanseri ile ilişkisinin ortaya çıkarılmasını takiben bu virüs üzerindeki geniş araştırmalar sonuç vermeye başlamış ve HPV aşıları üretim aşamasına gelinmiştir.

Bu şekilde serviks pre-kanser (kanser öncesi durumlar) ve kanserlerinin büyük bir kısmını engellemek ve hatta genital siğillerden kurtulmak artık bir hayal değildir.

Yıllar içinde dünyada çiçek hastalığı ve çocuk felci virüslerini bitiren tıp ilmi HPV ile savaşında da zafere çok yakındır. 

Ancak şunu belirtmekte fayda var ki, HPV aşısı ile ilgili şu anda alacağımız koruyucu önlemlerin bize başarı olarak yansımaları (yani serviks kanseri görülme sıklığının azalması) 15-20 yılı bulacaktır. Çünkü daha önce belirtildiği gibi bir kişinin riskli tipteki bir HPV’yi kapması ile serviks kanseri olması arasındaki süre 15-20 yılı bulmaktadır.

HPV aşıları iki grupta çalışılmaktadır. Birinci grup "proflaktik (koruyucu, önleyici) aşıları" içerir ve HPV kapılmadan veya kapıldıktan hemen sora kişilerin immün sistemlerinin harekete geçirilerek kanser oluşturmasını önlemeyi hedefleyen aşılardır. 

kinci grup ise kanser veya kansere meyilli bir durum ortaya çıktığında kişiyi tedavi etmek için verilen "teropotik (tedavi edici) aşılar"dır.

Proflaktik aşılardaki ilerlemeler teropotik aşılara göre kıyaslanamayacak ölçüde ileridedir. Bu yüzden bu yazıda da HPV aşıları denilirken daha çok proflaktik aşılar kastedilmektedir.

HPV aşıları virüs benzeri partiküller içeren ancak virüsün yaptığı etkiyi oluşturmaksızın yalnızca vucudun immun sistemin harekete geçirerek, kişinin uzun süreli HPV’ye dirençli hale gelmesini sağlayan aşılardır

Aşı Türleri
Merck firması tarafından geliştirilen monovalan (Tip 16 benzeri) ve quadritravalan (Tip 16,18,6,11 benzeri) aşılar yanında GlaxoSmithKline (GSK) firması tarafından geliştirilen bivalan (Tip 16,18) aşıların çalışmaları tamamlanmıştır.

Bu üç aşı ile ilgili  çalışmalardaki ortak sonuçları; HPV aşılarının kişiler tarafından kolay tolere edilebildiği, yüksek oranda bağışıklanmanın sağlanabildiği, dirençli HPV enfeksiyonu ve HPV enfeksiyonları ile ilişkili klinik hastalığın azaltılmasında etkili oldukları ve bivalan aşı ile oluşan antikor titresinin daha uzun süreli olduğudur. 

I. Cervarix
GlaxoSmithKline firmasının aşısı (=Cervarix) bivalandır ve HPV tip 16 ile 18’e benzer partikülleri içerir.  Özellikle servikal kanser ve prekanserleri önlemeye yöneliktir.  Oluşan antikor tiresi uzun süre yüksek seviyelerde kalıcıdır.  Aşının uzun süre kalıcı olabilmesi için bir kez yapıldıktan 1 ve 6 ay sonra tekrarlanması gereklidir. FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Teşkilatı), 2006 haziran ayında cervarix’in adölesan dönemden itibaren kullanılmasına onay vermiştir.

Bivalan aşılar ile serviks kanserlerinin %70 ile %100 ‘ünün eradike edilebileceği düşünülmektedir. Bu şekilde bu hastalığa bağlı ölümlerin %95 oranında azalacağı düşünülmektedir.

II. Gardasil
Merck firması tarafından geliştirilen quadrivalan aşı (=Gardasil) ise HPV tip 16,18,6,11’e benzer partikülleri içerir ve serviks kanserleri ile prekanseröz lezyonları haricinde dış genital bölgede bulunan siğilleri (condyloma accumulata) de önleyicidir.  Aşının uzun süre kalıcı olabilmesi için bir kez yapıldıktan 2 ve 6 ay sonra tekrarlanması gereklidir.

HIV taşıyıcıları, immünsupressif tedavi alanlar, kortizon kullananlar veya HPV açısından riskli gruptakiler (çok partnerliler vs) belki de öncelikle aşılanmalıdırlar.

HPV enfeksiyonunu taşıyanları aşılamanın yararlı etkilerinin olup olmadığı henüz kesin olarak bilinmemektedir. Aşılanmada aşırı arzulu bu grubu reddetmek belki de olanak dışı olacaktır.

Gardasil ve Cervarix ile ilgili diğer ortak bilgiler
* 3 doz uygulama sonrasında etkilidirler. 4-5 yıl sonra aşının yenilenmesinin gerekli olup olmadığı konusunda yeterli bilgi yoktur.

* Anormal smear testi, HPV enfeksiyonu veya genital lezyon varlığında da yapılabilirler, ancak bu durumda etkileri çok net bilinmemektedir.

* Gebelikte uygulanmaları önerilmez. Burada şunu belirtmekte fayda vardır ki; bir kişide HPV enfeksiyonu varsa bu gebeliğinde aktive olup bazı siğillerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Bu durum tamamı ile gebelik dönemindeki vucut direncindeki düşmeye bağlı olarak gelişmektedir. Gebelikten sonra oluşan bu siğillerin tamamı kendiliğinden geçebilir.

* Emziren kişilerde aşı yapılabilir.

* Aşı sonrası vücudun alerjik reaksiyon vermesi önemsiz ve tek yan etkileridir.

* Aşının yapılmasındaki en uygun dönen 9 ile 12 yaşlarında arasıdır. Ancak 26 yaşına kadar da yapılabilir. Ancak en ideali 20 yaşından önce yapılmasıdır. Çünkü HPV’nın yerleşmesi en çok adolesan dönemde olmaktadır. Yaşla birlikte bu görülme sıklığında azalmalar görülmektedir.

* Aşılama sonrasında serviks kanseri riski tamamen bitmez, bu nedenle serviksin taranmasına devam edilmelidir. Bunun için aşılanan bireyler 30 yaşından itibaren 5 yıllık aralarla 3 kez smear testi ile taranmalıdırlar.

* Yalnızca kızların mı yoksa her iki cinsin birden mi aşılanması gerekliliği henüz netlik kazanmamıştır. Temel olarak yalnızca kızların aşılanması yeterli olabilir. Bu konuda maliyet hesaplarının yapılması gereklidir.

* Türkiye marketine söz konusu aşılar henüz girmemiştir.

Özet olarak; HPV aşıları ile ilgili çalışmalar tüm dünyada serviks kanserinin eradikasyonu (silinmesi) yolunda umut vericidir. Ancak HPV’nin bazı özellikleri ve aşılama kavramının henüz çok yeni olması konu ile ilgili sorunları halen gündemde tutmaktadır.