İmplantlar ve bifosfanat kullanımı

 

Özet:

Kemiğin metabolik hastalıklarında bifosfonatlar oldukça yaygın kullanılan ilaçlardır. Bifosfonatlar osteoklastarı inhibe ederek kemik rezorsiyonunu engellemektedirler.  Osteoblast ve osteoklast dengesini ve yeni kemik oluşumun bozarlar. Dental implant uygulamalarında bifosfonat kullanan hastalar, bifosfonatların kemik yapımı ve kemik yıkımı mekanizmaları üzerindeki olumsuz etkilerinden dolayı dikkatli değerlendirilmesi gereken vakalardır. Bu derleme çalışmasının amacı bifosfonat kullanımının implantoloji uygulamaları üzerine etkileri değerlendirilmesidir.Bifosfonatlar inorganik pirofosfatazların analoglarıdır. Osteoklastik aktiviteyi inhibe ederek kemik rezorpsiyonu engellerler. Bir yıl içinde bütün dünyada 190 milyondan fazla sayıda reçete edildiği bildirilmiştir(1). Osteoporöz tedavisinde, Paget hastalığı gibi kemiğin metabolik bozukluklarında, meme ve prostat kanserlerinde kemik metastazını engellemek amacıyla, multiple myeloma’da görülen osteolitik kemik lezyonlarının engellenmesi amacıyla, yine kemik malignensilerinde oluşabilecek patolojik kırıklardan korunmak ve buna bağlı oluşan ağrının tedavisinde kullanılmaktadırlar(1). Osteoklast inhibitör görevlerinden dolayı osteoblast ve osteoklast dengesini yani kemik turnover’ınıda bozarlar. Bu nedenle kemik iyileşmesi üzerinde de olumsuz etkileri olduğu bildirilmiştir (1). Oral implantoloji uygulamalarında bifosfonat kullanan hastalar, bifosfonatların turnover mekanizması üzerindeki olumsuz etkilerinden dolayı dikkatli değerlendirilmesi gereken vakalardır. Bu çalışmada bifosfonat kullanılmasının oral implantoloji uygulamaları zerindeki etkileri değerlendirilecektir.

 

Bifosfonatların Etki Mekanizması:

Bifosfonatlar oral veya ıntaravenöz olarak kullanılabilen ilaçlardır (Tablo 1)lasik olarak farmakolojik etkilerinde iki temel nokta anahtar rol oynar. Bunlar, kemikteki minerale afiniteleri ve osteoklastlar üzerindeki inhibitör etkileridir (2). Kemik rezorpsiyonunu inhibe ederler. Kemik turnover yani osteoklastların kemik rezorpsiyonu oluşturmasının ardından osteoblastların yeni kemik oluşturmasını ve yenilenmesini inhibe ederler. Serum kalsiyum seviyesini azaltırlar.Antiosteoklastik ve antirezorptif etki nedeniyle osteoklastların geri dönüşümsüz ölümü gerçekleşir (3).

Bifosfonatlar tüm kemik yüzeylerindeki mineral kristallerine bağlanırlar. Tekrarlanan dozlar sonucunda bifosfonat, kemik matriks üzerinde birikir. Kemiğin normal remodeling safhasında, osteoklastlar kemiği rezorbe ederler ve bifosfonatı hücre içine alırlar. Emilime uğrayan bifosfonat, osteoklast hücresi içinde isoprenoid difosfat lipidlerine dönüşür(4). Bu lipidlerin ortamda bulunmayıp osteoklastların hücre içine alınmış olması sonucu osteoklastların hücre ölümü gerçekleşir. Birçok azot içerikli bifosfonat bu şekilde etki eder(3).

Mikroskopik olarak bakıldığında, bu olayda osteoklastların rezorpsiyon bölgesindeki Howship lakünlerinde girintili çıkıntılı olarak görülen normal yerlerini kaybettikleri, kemik bölgesinden uzaklaştıkları ve öldükleri görülmüştür(5). Kemik rezorpsiyonunun ve buna eşlik eden kemik morfogenetik proteinlerinin (BMP) ve insülin-benzeri büyüme faktörleri 1 ve 2’nin (IGF1 ve IGF2)  salınımının olmadığı durumda eski kemik yıkıma uğramaz ve yeni osteoid oluşmaz. Bu sebeple eski kemik, planlanmış olan ömründen çok daha uzun süre canlı kalır. Osteositler öldüklerinde geride ölü bir kemik dokusu bırakırlar(3). Osteositin görevi yeni kemik oluşumunu sağlamak değildir ancak geride kalan kemiğin mineral matriksini korumada mekanoreseptör olarak rol alırlar(6).  Bifosfonatın düzenli kullanımı sonucunda, kemik yüzeyindeki konsantrasyonları belirli seviyede kalır, osteoklast aktivitesi sürekli olarak inhibe edilerek kemik rezorpsiyonunun engellenmesi amaçlanır(7).

Tablo 2: Oral veya intravenöz (iv)olarak uygulanan bifofonatlar (marka aı yazacaksan firma imlerinide belitmen lazım

Oral yoldan kullanılan bifosfonatlar:	İ.V. kullanılan bifosfonatlar:
Alendronate (Fosamax,Andante,Bonacton, Bonemax,Osalen, Osteomax)	Pamidronate(aredia)
Risendronate(Actonel)	Zoledronate(Zometa)
İbandronate (Bonviva)	Etidronate(Didronel)    Nitrojen içermeyen
Etidronate	Cludronate(Bonefas)    Nitrojen içermeyen
Didronat	Tiludronate(Shelid)       Nitrojen içermeyen

 

Bifosfonatların CTX (C-terminal telopeptid) seviyesini düşürdüğü bildirilmektedir. CTX seviyesi, osteoklastlar tarafından açığa çıkarılan kollajenlerin kandaki belirtecidir. Bu nedenle bifosfonat kullanan hastalarda kan C-terminal telopeptid seviyeleri (CTX)  kontrol edilmelidir(1,3,8). CTX seviyeleri, 300-600- pg/ml ise herhangi bir risk olmadığı bildirilmiştir. 150-299 pg/ml arası minimal risk, 101-149 pg / ml orta risk, 0-101 pg/ml yüksek risk olduğu bildirilmiştir (8).

                    Bifosfonat kullanımına bağlı olarak görülebilen en önmeli kompliklasyonlardan biri çene kemiklerinde görülen osteonekrozdur.

Bifosfonat kullanımına bağlı osteonekrozun gelişmesinde lokal veya sistemik faktörlerin etkili olduğu bildirilmektedir.(16)

 

Lokal Risk Faktörleri	Sistemik Risk Faktörleri
Diş Çekimleri Kemik Cerrahisi Hareketli Protezlerin yarattığı travma Oral enfeksiyonların varlığı Kötü ağız hijyeni	İntravenöz bifosfonat kullanımı Multiple myelom Göğüs, karaciğer veya prostat kanserinin kemiğe metastazı

Tablo1: Bifosfonat kullanımına bağlı gelişen osteonekrozun nedenleri

Bifosfonatlar uzun yıllardan beri kullanılmalarına karşın ilk olarak 2003 yılında Marx 36 hastada çene kemiklerinde görülen ve klinik olarak osteoradyonekroz  ve osteomyelitten farklılık gösteren osteonekroz rapor edilmiştir(3). Literatürlerde rapor edilen en sık yan etkisi mandibula ve maksilllada avasküler kemik nekrozuyla karşılaşılmasıdır. Bunun yanında vücutta diğer kemiklerde böyle bir durumla karşılaşılmamaktadır(9).

Çenelerin osteonekrozunu önlemek için serum CTX seviyeleri kontrol edilebilir. Ancak osteonekroz oluşumu ile serum CTX seviyeleri arasında bir bağ olduğunu kanıtlayan bir çalışma bildirilmemiştir(10). Osteonekroz cerrahi müdahale sonrası ve özellikle nitrojen içerikli preparatların kullanımında gerçekleşbilir(1). Haftalar veya aylarca asemptomatik kalabilir. Erken radyografik belirtileri, lamina dura sklerozu, lamina dura kaybı ve periodontal ligamanın genişlemesi olarak bildirilmiştir(6,11). Alveolar prosesin hızı çok fazla olduğundan, çene kemikleri bifosfonatı daha çok absorbe eder. Böylece çenelerde yüksek konsantrasyonda bulunur. En çok toruslarda gözlenir. Toruslardaki yüksek turnover hızı, ince mukoza ve az damarlanma olmasından dolayı bifosfonata bağlı, osteonekroz toruslarda daha sık görülür(3). İntravenöz (iv) bifosfonat kullanımında (pamidronate, zoledronate) osteonekroz görülme riski daha çoktur. Yapılan bir çalışmada vakaların 28’inde diş çekimi sonrası görüldüğü bildirilmiştir (3). Oral kullanımda azot içerikli bfosfonatlarda (alendronate-fosamax)  osteonekrozun daha sık görüldüğü bildirilmiştir(3). Osteonekroz oluşan hastalarda implant uygulaması ve ileri cerahi teknikleri kontraendikedir (3).

Osteonekroz tedavisi için cerrahi müdahale önerilmez. Hastaya klorheksidin gargara ve antibiyotik verilir(3).

Oral İmplantolojide Bifosfonat Kullanımı İle İlgili Çalışmalar:

Bell &Bell ‘in 2008 yılında yaptıkları bir çalışmada 6 aydan 11 yıla kadar değişen zaman aralıklarında, oral bifosfonat kullanan 42 hastaya toplam 101 adet kemik içi implant uygulanmıştır. İlaç kullanımı bildirilmiştir. İmplant kaybı,periodontal indeksler, kemik rezorpsiyonu ve osteonekroz oluşumu değerlendirilmiştir. Sonuç olarak toplam 5 implant kaybı (%95 başarı) gözlenmiştir. Hiçbir hastada osteonekroz oluşumu bildirilmemiştir (12).

Grant ve arkaaşlarının 2008 yılında yaptıkları bir çalışmaya, implant uygulaması öncesi alendronate, risendronate,ibandronate kullanan 89 hasta ve implant tedavisi sırasında bifosfonat kullanan 1319 hasta dahil edilmiştir. Birinci grupta uygulanan 468 implantta başarı oranı %99.5, ikinci grupta uygulanan 1450 implantta başarı %99 olarak bildirilmiştir (13).

Fugazotto ve arkadaşlanın 2007 yılında yaptıkları bir çalışmada ise ortalama 3.3 yıldır alendronate veya risendronate kullanan (70 mg veya 35 mg haftada) 51 ve 83 yaşları arası toplam 61 hastaya, 169 implant uygulanmıştır. 12-24 ay takip edilen vakalarda osteonekroz oluşumu gözlenmemiştir, implant başarı oranı da %100 olarak bildirilmiştir(9).

Jeffcoat ve arkadaşlarının  2006’da yaptıkları prospektif bir çalışmada, alendronate ve risendronate kullanan 25 hastaya toplam 102 implant uygulanmıştır. İmplant tedavisinden önce bifosfonat kullanımı 1 ile 4 yıl arasındadır. 25 hastadan oluşan kontrol grubunda ki sağlıklı hastalara toplam 104 adet implant uygulanmıştır. Ortalama 36 ay takip sonucunda hiçbir osteonekroz oluşmadığı bildirilmiştir. Bifosfonat kullanan hasta  grubunda implant  başarı oranı  %100 olarak rapor edilmiştir. Kontrol grubunda ise implant başarı oranı %99.2 olarak bulunmuştur(14).

Bu çalışmaların dışında literatürde bifosfonat kullanımı sırasında implant uygulanan vaka serileri yer almaktadır.

 Shirota’nın  2009 yılında yayımladığı vaka raporunda implant uygulaması sonrası kemik metastazı nedeniyle i.v. bifosfonat olan bir hastada implant uygulandıktan sonra implant çevresi orstonekroz gelişimi gözlenmiştir(15).  

Favia ‘nın  2009 ‘ da yaptığı bir çalışmada Mmultiple myeloma olan ve i.v. bifosfonat kullanan bir hastada 3 ay ilaca ara verilerek 2 adet implant uygulandığı bildirilmiştir. İmplant operasyonunda 4 ay sonra osteonekroz ve implant eksplantasyonu yapılmıştır (2).

Amerkan, Oral ve Maksillofasiyel Cerrahlar Birliği’nin  2007’deki bildirisinde  göre 3 yıldan az bifosfonat kullanımının implant uygulamaları için bir risk oluşturmadığı rapor edilmiştir. 3 yıldan fazla bifosfonat kullanımı veya 3 yıldan az ancak birlikte kortikostreoid kullanımı varsa, ilaca ara vermek gerekebildiği bildirilmiştir (sistemik sağlığı izin veriyorsa) (8). Bunun yanında osteonekroz oluşmaması için 150 pg/ml den düşük olması gerektiği bildirilmiştir(8).

Sonuçlar:  

Bifosfonat kullanılmasının implant başarısını etkileyip etkilemediği sorusunun yanıtını mevcut literatürler ile vermek mümkün değildir. Kısa dönemli takip çalışmalarında yüksek başarı oranları bildirilirken uzun dönemli sonuçlar henüz yayınlanmamıştır. Klinikte Dental implant planlaması yapılırken dikkatli bir anemnez alınarak hastaların kullandıklara ilaçlara göre oluşabilecek riskler hakkında bilgi verilmesi doğru olacaktır.   

Kaynaklar:

Madrid C., Sanz M., What impact do systemicallay administrated bisphoshonates have on oral implant therapy? A systematic review, Clin. Oral Impl. Res. 20 (Suppl. 4), 2009; 87–95.

Favia G, Piattelli A, Sportelli P, Capodiferro S, Iezzi G. Osteonecrosis of the Posterior Mandible after Implant Insertion: A Clinical and Histological Case Report.Clin Implant Dent Relat Res. 2009 Aug 3.

Marx R, Oral & Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaws: History, Etiology, Prevention, and Treatment, Quintessence Publishing (IL); 1st edition (December 1, 2006)

Shabestari GO, Shayesteh YS, Khojasteh A, Alikhasi M, Moslemi N, Aminian A, Masaeli R, Eslami B, Treister NS Implant Placement in Patients with Oral Bisphosphonate Therapy: A Case Series Clin Implant Dent Relat Res. 2009 Apr 23. [Epub ahead of print]

Serra MP, Llorca CS, Donat FJ. Oral implants in patients receiving bisphosphonates: a review and update Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 Dec 1;13(12):E755-60.

Kasai T, Pogrel MA, Hossaini M. The prognosis for dental implants placed in patients taking oral bisphosphonates. J Calif Dent Assoc. 2009 Jan;37(1):39-42.

Torres J, Tamimi F, Garcia I, Herrero A, Rivera B, Sobrino JA, Hernández G.Dental implants in a patient with Paget disease under bisphosphonate treatment: a case report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009 Mar;107(3):387-92.

American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. J Oral Maxillofac Surg 65:369, 2007

Fugazzotto PA, Lightfoot WS, Jaffin R, Kumar A. Implant placement with or without simultaneous tooth extraction in patients taking oral bisphosphonates: postoperative healing, early follow-up, and the incidence of complications in two private practices.J Periodontol. 2007 Sep;78(9):1664-9

Wang HL, Weber D, McCauley LK. Effect of long-term oral bisphosphonates on implant wound healing: literature review and a case report. J Periodontol. 2007 Mar;78(3):584-94.

Brooks JK, Gilson AJ, Sindler AJ, Ashman SG, Schwartz KG, Nikitakis NG. Osteonecrosis of the jaws associated with use of risedronate: report of 2 new cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007 Jun;103(6):780-6.

Bell, B.M. & Bell, R.E. (2008) Oral bisphosphonates and dental implants: a retrospective study. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 66: 1022–1024.

Grant, B.T., Amenedo, C., Freeman, K. & Kraut, R.A. (2008) Outcomes of placing dental implants in patients taking oral bisphosphonates: a review of 115 cases. Journal of Oral Maxillofacial Surgery 66: 223–230.

Jeffcoat, M.K. (2006) Safety of oral bisphosphonates: controlled studies on alveolar bone. The International Journal of Oral & Maxillofacial Implants 21: 349–353.

Shirota T, Nakamura A,Matsui Y, HatoriM, Nakamura M, Shintani S. Bisphosphonate-related

osteonecrosis of the jaw around dental implants in the maxilla: report of a case. Clin. Oral Impl. Res. 20, 2009; 1402–1408.

Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc. 2005 Dec;136(12):1658-68. Review. Erratum in: J Am Dent Assoc. 2006 Jan;137(1):26.