Erken doğumlar - risk faktörleri ve tarama testleri

ERKEN DOĞUMLAR - RİSK FAKTÖRLERİ VE TARAMA TESTLERİ

Erken doğumun önceden belirlenmesi, prematüriteye bağlı perinatal morbidite ve mortalitenin azaltılması açısından önemlidir. Erken doğum, konjenital anormallikler hariç tutulursa, perinatal mortalite ve morbiditenin %75'inden sorumludur. Son 10 yılda, tüm bilimsel araştırmalara ve etyoloji ile ilgili yeni buluşlara rağmen insidansı azalmamıştır. Erken doğumların %40'ı erken travayı, %35'i ise erken membran rüptürünü takiben ortaya çıkarken, geri kalan %25'i hipertansiyon, antenatal kanama ve intrauterin gelişme geriliği gibi obstetrik endikasyonlar nedeniyle oluşur (1). Erken doğum için başlıca risk faktörleri, daha önceden erken doğum yapmış olma, birden fazla 2. trimester düşüğü olma, çoğul gebelikler, plasental anomaliler, servikal ve uterin anomaliler, gestasyonel kanamalar, in vitro fertilizasyon gebelikleri, polihidramniyos, enfeksiyon, sigara ve düşük sosyo- ekonomik durum olarak sayılabilir. Ancak, bu risk faktörlerininin biri ya da birkaçını bir arada kullanarak erken doğumu öngörmek mümkün olmadığı gibi, erken doğumun etkin bir tedavisi de henüz mevcut değildir ( 2).

Günümüzde erken doğumu öngörmek amacıyla üzerinde çalışılan testler, olayın etyoloji ve fizyopatolojisi ile ilgili edinilen yeni bilgilere dayanmaktadır. Erken doğumun ortaya çıkışında 4 farklı mekanizma üzerinde durulmaktadır: 1- İnflamasyon, 2- Desidual kanama, 3-Uterusun aşırı gerilmesi, 4- Normal fizyolojik mekanizmaların prematür olarak aktivasyonu.İnflamasyon genellikle 32. haftadan önce gerçekleşen erken doğumlarda ortaya çıkarken, desidual kanama herhangi bir zamanda oluşabilir. Uterusun aşırı gerilmesi, çoğul gebelikler, polihidramniyos ve uterin anomali durumlarında ortaya çıkar. Normal maternal-fetal hipotalamo-pituiter-adrenal aksın (HPA) prematür aktivasyonu ise fetal-plasental dolaşımın bozulduğu, hipoksik durumlarda oluşabilir ve genellikle 32-34 haftadan sonra olan erken doğumlarda karşımıza çıkar.

Mekanizma ne olursa olsun, erken doğumda son nokta, aktive olan prostoglandin sentezi ve uterus kasının sessizliğini bozarak bu artmış prostaglandin sentezine karşılık vermesidir ( Şekil 1). Günümüzde erken doğumda, tarama veya tanı amaçlı kullanılan testlerin mantığını ve işlevini anlayabilmek için doğumu başlatan bu mekanizmaları ve etyolojiyi bilmek gereklidir. Enfeksiyon erken doğumların %40'ından sorumlu tutulurken, yaklaşık %50'si idiyopatik olarak ortaya çıkmaktadır (3,4). Enfeksiyon ile ilişkili erken doğumlarda, konağın enfeksiyona yanıtı olarak ortaya çıkan kemokin ve sitokinler, prostoglandin sentezini tetiklerler. Bunların başlıcaları TNF-?, IL-1?, IL-6, IL-8'dir. Kortizol ve IL-10 gibi bazı anti-inflamatuar sitokinler ise bunların prostoglandin sentezi üzerindeki etkilerini inhibe ederler (5). IL-8, uterus kontraksiyonlarını başlatacak prostoglandin sentezi yanında, serviksin dilatasyon ve efasmanından da sorumlu tutulmaktadır (6). Lokal olarak üretilen matriks metalloproteinazlar (MMPs), fetal membranların ekstrasellüler matriksinin sindirimine ve membranların rüptüre olmasına neden olurlar. Sitokinlerin bu MMps üzerine etkili olduğu ileri sürülmektedir. Sitokinler enfeksiyon ile ilişkisi olmayan preterm doğumlarda da artabilmektedir. Buradaki inflamasyonun nedeni, kanama ya da travma olabilir. Ayrıca preterm doğumlar kadar olmasa da term doğumlarda da artabilmektedirler. IL-1?, uterusun gerilmesine bağlı erken doğumda rol oynar. Sitokinler prostoglandin sentezini, prostoglandin sentetaz (PGHS-2) enzimi arttırarak ya da prostoglandin dehidrojenaz (PGDH) enzimini inhibe ederek arttırırlar. Sitokinler gibi, kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) ve kortizol, PGHS-2 ile prostaglandin sentezini arttırır. Aynı şekilde, PGDH enzimini inhibe ederek prostaglandinlerin metabolize olmasını engellerler.

Erken doğumun önceden belirlenmesi, semptomların genellikle başlangıçta hafif olması nedeniyle güçtür. Aynı semptomlar sağlıklı, erken doğum tehlikesi olmayan kadınlarda ortaya çıkabileceği gibi, gerçek erken doğum tehlikesi olan kadınlarda hafife alınarak atlanabilir. Servikal dilatasyon ve efasmanın eşlik ettiği geleneksel erken doğum tanımlaması, ancak kontraksiyon sıklığı saatte 6 veya daha fazla, servikal dilatasyon 3 cm veya üzerinde olduğunda ve efasman %80'i aştığında geçerli olmaktadır. Bu değişiklikler için daha düşük eşik değerler alındığında yanlış pozitiflik oranı %40'a kadar yükselmekte ve gereksiz tokoliz uygulamaları artmaktadır (1). Erken doğumun belirlenmesi için kullanılan diğer testler ise şunlardır: 1- Serviksin dijital ya da ultrasonografik muayenesi, 2- Uterus kasılmaların evde takibi 3- Erken doğumun biyokimyasal işaretlerinin kan, tükrük ya da servikovajinal sıvılarda araştırılması. Bu testler erken doğumun semptomları ortaya çıkmadan tarama amaçlı kullanılabileceği gibi, erken doğum tehdidiyle başvuran hastalarda tanısal amaçlı da kullanılabilirler.

Erken Doğumda Risk Faktörleri

Erken doğumda pek çok risk faktörü tanımlanmıştır (2,3,4,7)(Tablo 1). Ancak, spontan, idiopatik erken doğumların %70' e yakın kısmı, herhangi bir risk faktörü taşımayan kadınlarda görülür. Bunlardan bazılarının sadece ilintilimi olduğu, yoksa erken doğum nedeni olarak da kabul edilmesi gerektiği tartışmalıdır (Enfeksiyon vb.). Bildirilen etyolojik risk faktörleri kişisel obstetrik öyküyü, sosyal faktörleri ve yaşam stilini içerir. Bir çalışmada, 7 risk faktörü, erken doğumla yakından ilişkili bulunmuştur. Bunlar vücut kitle indeksinin (VKİ) 20'nin altında olması, önceki preterm doğum, önceki IUGR'lı bebek, gün içinde 2 saatten fazla ayakta kalma, ablasyo plasenta, idrar yolları enfeksiyonu (İYE) ve gebelikte önceki 3 ay boyunca anksiyete ve stres olarak sayılabilir. Yine erken doğumun tipine göre risk faktörlerinin etkisi de farklıdır. Enfeksiyon PPROM olgularının %25'inden sorumlu iken, spontan erken doğumlarda %16 oranında ortaya çıkar. Aynı şekilde, sosyal risk faktörleri PPROM olgularının % 22'sinde görülürken, spontan erken doğumların %33'ünde görülürler (7).

Risk Skorlama Sistemi

Skorlama sistemi, erken doğum yapma olasılığı olan kadınları belirleyip, tedbir almak için geliştirilmiştir, fakat erken doğumları önlemede etkin bulunmamıştır. Daha çok, eski obstetrik öyküye, sosyal değişkenlere ve mevcut gebelikteki bazı durumlara dayanır. Özellikle, eski obstetrik öykü skorlamada çok önemli olduğundan, ilk gebeliklerde etkinliği daha da azalır. En sık kullanılan 1980'de Creasy tarafından geliştirilendir (4) (Tablo 2). Yeni yapılan bir çalışmada, Creasy'ninki de dahil olmak üzere, 12 farklı risk skorlama sistemi karşılaştırılmış ve 37. haftadan önce erken doğumu belirleme açısından, asemptomatik kadınlarda güvenilirliği şüpheli bulunmuştur (8).

Artmış Uterin Aktivite

Normal bir gebelik boyunca uterin aktivite mevcuttur. 20. haftadan önce son derece düşük olan uterin aktivite, terme doğru giderek artar. Yüksek riskli gruptaki kadınlarda yapılan çalışmalarda, evde uterin aktivite monitorizasyonunda, doğumun başlamasından 24- 48 saat önce uterin aktivitenin arttığı gösterilmiştir (4). Kontraksiyon sıklığı genellikle erken doğumda ilk semptomdur. Sıklıkla kullanılan eşik değer olan saatte 4 veya daha fazla kontraksiyon dikkate alındığında, dilatasyonu 3 cm'in altında olan kadınlar için 7-14 gün içinde doğumun gerçekleşmesi riskini belirleme açısından sensitivite %50-60'dır (1). Uterin aktivite monitorizasyonu diğer tarama testleri ile karşılaştırıldığında çok etkin görülmemektedir. Yeni yapılan bir çalışmada, evde uterin aktivite monitorizasyonu, servikovajinal sıvılarda fibronektin bakılması, Bishop skoru ve 22-24. haftada servikal uzunluk ölçümü ile karşılaştırılmış ve 27-28. haftada doğum açısından bütün testler eşit bulunurken, 31-32. haftada Bishop skoru ve servikal ölçüm daha üstün bulunmuştur (10).

Servikal Uzunluk Ölçümü

Transvaginal servikal uzunluk ölçümü ile ilgili çalışmalar, çalışılan hasta grubuna göre ( semptomatik veya asemptomatik) ve çalışmanın amacına göre ( semptomlarla gelen hastada erken doğumun tanısını koyma ya da asemptomatik grupta erken doğumun önceden belirlenmesi için tarama amaçlı) değişik eşik değerler göstermektedir. Semptomatik hasta grubunda, erken doğumun ekarte edilmesi açısından 30 mm eşik değer kabul edilirken, 18- 20 mm eşik değer positif prediktif değer açısından optimal kabul edilmektedir (1). Servikal efasman yavaşça geliştiğinden, 20 mm'nin altındaki bir serviks ölçümü her zaman erken doğumu işaret etmezken, 30 mm'nin üstündeki bir ölçüm erken doğumu ekarte edebilir. Ölçüm sırasında, servikse bası yapılmasından, aşırı dolu mesaneden ve abdominal ölçümden, hatalı sonuçlara yol açabileceklerinden kaçınılmalıdır. Gebeliğin ortasında kısa serviksi olan hastalarda erken doğum riskinin arttığı belirtilmektedir (11). Seri ölçümler, erken doğum riskini belirlemek açısından prediktif değeri arttırabilir (12). Bu nedenle, her gebelik haftası için normal değerleri ve standart sapmaları içeren nomogramların kullanımı önerilmiştir. 16. gebelik haftasından önce servikal uzunluk ölçümü yanıltıcı sonuçlar verebileceğinden önerilmemektedir. Ayrıca servikal ölçüm, kısa dönemde kullanıldığında, uzun döneme göre daha iyi bir belirleyici olarak görülmektedir. Bu nedenle, serviksi kısa bulunan kadınlarda, 10-14 gün aralarla seri ölçümlerin yapılması önerilmiştir (13). Ölçüm yapılan grubun yüksek ya da düşük riskli olmasına, erken doğum açısından seçilen gebelik haftasına ( 32, 35, 37 vb.), o toplumdaki erken doğum prevalansına ve seçilen eşik değere göre belirleyicilik değeri değişir. Servikal uzunluğun erken doğumu belirleme açısından sensitivitesi, özellikle önceden 2.trimester kaybı öyküsü olan hastalarda, düşük riskli gruba göre daha yüksek görülmektedir (3).

Tekil ve çoğul gebeliklerde erken doğum riski farklıdır. Tekil gebeliklerde erken doğum riski %1-2 olarak bildirilirken, ikizlerde bu oran %5- 10' a çıkmaktadır (14). Her ne kadar ikiz gebeliklerdeki ortalama servikal uzunluk, tekillerle aynı olsa da, erken doğum riski açısından tekil gebeliklerde eşik değer 15 mm kabul edilirken, ikiz ve üçüz gebeliklerde 25 mm'dir (15,16).

Günümüzde servikal uzunluk ölçümü, genel populasyonda asemptomatik fakat yüksek riskli hastaları belirlemede kullanılabilir. Yine yüksek negatif prediktif değeri nedeniyle, erken doğum tanısı koydurmaktan çok ekarte etmekte kullanılarak, gereksiz tokoliz ve hospitalizasyonları önleyebilir. Her ne kadar, servikal uzunluk ölçümüne dayanarak serklaj uygulanan hastalarda yapılan çalışmalar, serklajın ekspektan tedaviye üstünlüğünü göstermemiş olsa da (17), ultrason proflaktik serklaj endikasyonlarını azaltmak amacıyla kullanılabilir.

Biyokimyasal Tarama Testleri

Biyokimyasal tarama testleri, servikovajinal sekresyonlar, kan veya tükürükte bakılabilir. Bunların başlıcaları servikovajinal sıvılarda fetal fibronektin (fFN), vajinal pH, serum ve servikovajinal IL-6, IL-8 ve tükürükde estrioldür (3,18,19,20). Serum ve servikal sekresyonlarda TNF-?, IL-18, servikovajinal sıvılarda MMPs, ICAM-1, serumda ferritin ve CRH gibi başka belirteçlerde tarama ve tanı amaçlı olarak önerilmiştir. Biyokimyasal testler içinde FDA tarafından, erken doğumda kullanılması kabul görmüş olanlar tükürükte estriol ve fFN'dir. ACOG tarafından erken doğumun taranmasında obstetrik öykü, servikal ultrason ve biyokimyasal testlerden yalnızca fFN'dir (19).

Bir ekstrasellüler matriks proteini olan fFN, fetal membranlarla alttaki desiduayı birleştiren bir yapışkan görevi görür. 16-18. haftadan önce ve daha sonra da terme doğru travay yaklaşırken servikovajinal sıvılarda bulunur. 22-37. haftalar arasında vajinal sekresyonlarda normalde bulunmaz. 50 ng/ml'den fazla miktarlarda olması erken doğum ihtimalini arttırır. Erken doğum semptomları ile gelen hastalarda bu eşik değerin üzerinde olması 34. haftadan önce 7-14 gün içinde doğumun gerçekleşeceğinin göstergesidir. Koitus ve vajinal muayene belirleyicilik değerini düşürdüğünden, son 24 saat içinde yapılmamış olmalıdır. Ayrıca membranlar yırtılmamış olmalı ve dilatasyon 3cm'yi geçmemiş olmalıdır. Gebelik haftası 24-34 arasında olmalıdır. Servikal uzunluk ölçümünde olduğu gibi, pozitif prediktif değeri düşüktür ve negatif prediktif değeri yüksektir. Yine aynı şekilde, iyi bir kısa dönem belirteci olarak kabul edilmelidir. Dolayısıyla, erken doğumu ekarte etmek açısından daha anlamlıdır. Servikal ultrason ile fFN'i birlikte kullanan çalışmaların sonuçları ise tartışmalıdır. Herhangi bir faydası olmadığını bildiren yayınların yanında, kombine kullanımı önerenler de vardır.

FFN'nin aksine, tükrükte estriol, prematür olarak aktive olmuş HPA aksın göstergesidir ve 32-34 haftadan sonra olan erken doğumlarda anlamlıdır.

Bakteriyel Vajinosis

Enfeksiyon, erken doğumların yaklaşık %40'ından sorumlu tutulmaktadır. İntrauterin enfeksiyonun anakaynağınınise asendan yolla ilerleyen vajinal enfeksiyonlar olduğu ileri sürülmektedir. Her ne kadar enfeksiyon ve erken doğum arasındaki bu ilişki iyi tanımlanmış olsa da, bakteriyal vajinosisin taranması tartışmalıdır. Tıpkı diğer testlerde olduğu gibi burada da sorun, tarama sonrası kullanılan tedavilerin erken doğumu azaltmada etkinliğinin gösterilememiş olmasıdır. Taramanın yüksek riskli ve semptomatik kadınlarda yapılması gerektiği, düşük riskli grupta ise günümüz bilgileri ışığında taramanın gereksiz olduğu bildirilmektedir (21). Bir diğer önemli nokta tarama ve gerekli tedavinin mutlaka gebeliğin ilk aylarında yapılması gerektiğidir. 20. haftadan sonra tarama önerilmemektedir.