Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

Prof. Dr. Cengiz  KIRMAZ
Teyit edilmiştir.
Bağlantıma Ekle Soru Sor Takip Et

Soru Limiti

3 Soru / Günde

Bugün Sorulan

3 soru sorulmuştur

Branşı

Dahiliye - İç Hastalıkları
   İmmunoloji ve Alerji Hastalıkları

İl / İlçe

İzmir / Bornova

Meslek Grubu

Tıp Doktoru

Üyelik Tarihi

29.12.2006

Son Giriş Tarihi

23.07.2014 14:29:46

Alerjik hastalıklarda bağışıklık sistemini değiştiren (immünomodülatuvar) tedaviler
Toplam Okunma : 1246 kez okundu.

Alerjik hastalıklar, sıklıkla karşılaşılan çevresel antijenlere (alerjen) verilen anormal immün yanıt ile karakterize hastalıklardır. Bu hastalıkların immünopatogenezinde (oluşum mekanizmalarında) en önemli rölü alerjen spesifik olarak gelişen yardımcı T (Th) hücreleri üstlenirler. Bahsi geçen Th hücreleri birçok inflamatuvar (iltihabi) hücrenin aktive olması ve mediyatör salgılaması ile ortaya çıkan alerjinin akut (erken) fazından tutun da kronik inflamasyon ile sonuçlanan süreçlere etkilidirler. Güncel tedavi yaklaşımları da inflamasyonun baskılanması ve semptomların (bulguların) ilaçlarla kontrolünü hedefleyen tedavilerdir. Bu tedavinin yararlı olduğu bilinse de maalesef immün patolojik süreçleri baskılamadıkça küratif (köklü çözüm) değildir. Bu nedenle günümüzde alerjik inflamatuvar süreçlerin immün mekanizmalarını değiştiren daha etkili tedavi yaklaşımları üzerinde durulmaktadır. Bu gün için immün modülasyon tedavilerden en çok kullandığımız alerjen spesifik immünoterapi (aşı tedavisi)dir. Son zamanlarda ise alerjik astımlı hastalarda alerjide rol oynayan antikorlar olan IgE' yi bloke eden anti-IgE tedavi kullanılmaktadır. Bunlar dışında bu gün için Th2 tipinde immünolojik olayları baskılayan mikrobiyal ajanların kullanımı, alerjik sitokinlerin, kemokinlerin yahut diğer Th2 kaynaklı mediyatörlerin baskılanmasını sağlayan moleküllerin kullanımı inceleme aşamasındaki immünomodülatuvar tedavi yöntemleridir.

Alerjik hastalıklar endüstriyelleşmiş ülkelerde yaklaşık toplumun %20' sini etkilemektedir. Ağır solunumsal rahatsızlıklar ve hayatı tehtit eden anaflaktik şok gibi durumları içeren geniş bir hastalık spektrumuna sebep olmaktadır. Geçtiğimiz 40 yılda alerjik hastalıkların görülme sıklığı artmıştır. Özellikle astımın ortalama sakat bırakma ve ölcül sonuçları son on yılda ikiye katlanmıştır. Şu an için geliştirilmiş anti alerjik ilaçlar maalesef hastalığın kalıcı kürünü sağlamada etkili değildir. Antihistaminikler, lökotrien antagonistleri ve kortikosteroidler gibi güncel ilaç rejimleri, alerjik patogenezi anlamlı bir şekilde etkilemeden, birincil olarak semptomların kontrolünü ve/veya inflamasyonun baskılanmasını hedef alırlar. Bu tedavi rejimleri uzun süre kullanılamamaktadır ve etkileri hasta ilacı aldıkça devam eder. Şu an ki akademik ve endüstriyel araştırmalar ise akut alerjik reaksiyon ve kronik inflamasyonun gelişmesini sağlayan immün mekanizma anormalliklerinin değiştirilmesini hedef almaktadır. Bu hedefleri daha iyi tanımlayabilmek adına alerjik hastalıkların immünopatogenezini iyi bir şekilde anlamak gerekir.


ALERJİ: ZARARSIZ ÇEVRESEL PROTEİNLERE ANORMAL İMMUN YANIT

Alerjik hastalıklar polenler, ev tozu akarları, küf mantarı sporları, hayvansal alerjenler, gıda, böcek venomları gibi genellikle zararsız çevresel proteinlere (alerjenler) verilen anormal immun yanıt ile karakterizedir. Hepimiz bahsi geçen bu alerjenlere maruz kalırız. Ancak sağlıklı kişilerde bu tür alerjenlere immün tolerans gösterilir ve etkili bir cevap oluşturulmaz. Ancak alerjik kişilerde alerjene karşı aktif bir immün cevap gelişmekte ve tolerans gelişimi olamamaktadır. Alerjik hastalıklarda alerjen immün yanıt patogenezinde orkestra şefi alerjen spesifik CD4+ T hücrelerdir. Bu hücreler yalnızca alerjen duyarlılanması için değil bunun yanında alerjik hastalıkların bütün inflamatuvar süreçlerinin ortaya çıkışı için gereklidir. Aktive olmuş özgül T hücreleri alerjik hastaların damarlarında dolaşan kanında çok yüksek oranda bulunurlar. Ancak bunun yanında esasen burun, akciğerler, deri ve barsaklar gibi hedef organlarda çok yoğun bir şekilde bulunurlar (1-3). Alerjik duyarlanma oluşturulmuş hayvan modellerinde bloke edici antikorlarla bu T hücrelerin etkisizleştirilmesi veya uzaklaştırılması hastalık gelişimini baskılamıştır (4,5). Alerjene özgül CD4+ T hücreler IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 gibi Th2 tipinde sitokin profili ile alerjik inflamasyonu düzenler (1-7). İmmün çevrede bu tür Th2 tipinde sitokinlerin yüksek düzeyde bulunması patogenezin alerjik hastalığa doğru kaymasını sağlar (1,2,8). Örneğin; IL-4 ve IL-13, B hücrelerinden alerjide sorumlu antikor olan IgE tipinde antikor üretimi sağlarlar, IL-5 alerjik iltihapta en önemli hücrelerden biri olan eozinofil çoğalmasından ve olgunlaşmasından, inflamasyon bölgesine eozinofil toplanmasından sorumludur; IL-9 ise yine alerjide sorumlu histamin gibi bir çok mediyatörün kaynağı olan mast hücreleri ve bazofillerin aktive olmasını tetikler (8,9). Tüm bunlara ek olarak bazı Th2 tip sitokinler hava yolu aşırı cevaplılığı, mukus aşırı salgılanması gibi hastalık özgül bulguların direk meydana gelmesini sağlayabilirler (3,10).

Kemik iliğinden kaynaklanan Th hücrelerin Th2 tipinde bir hücreye dönüşmesi ve Th2 sitokinlerin salgılanması bir takım hücre içi sinyal moleküllerinin karmaşık ağı tarafından düzenlenir. Th2 tipindeki sitokin üretiminin başlatılması için alerjik rinit (saman nezlesi)'te örneğin burunda bölgesel olarak önceden IL-4 varlığı mutlaka gereklidir (11). IL-4 reseptörünün uyarılması ile hücre içi bazı moleküller aktive olurlar böylece Th hücresinin çekirdeğinde Th2 sitokin üretimi için gerekli genlerin uyarılması oluşur (11,12). Bu moleküllerden STAT6' nın aktivasyonu etkin bir IL-4 oluşumu ve Th2 dönüşümü için çok önemlidir (12,13). STAT6 geni silinmiş farelerde Th2 hücre gelişimi yetersizdir bu nedenle IL-4 üretiminde de yetersizlik vardır (13). STAT6 aktivasyonundan sonra Th2 hücrelerde GATA-3 gibi faktörlerinin artışı sağlanır. Th hücrelerde GATA-3 ile Th2 tipinde gelişim sağlanır (14).

Th2 tipinde bir cevabın gelişmesi alerjene özgül IgE yapımının artışı sonucunda alerjik bulguların meydana gelmesini sağlar. Yüksek düzeyde IgE' nin bulunması hem akut alerjik reaksiyon hem de kronik inflamasyonun oluşması için gereklidir (15). Alerjene özgül IgE esasen dokulardaki mast hücreleri ve dolaşan bazofillerdeki IgE resptörüne (FcεRI) bağlanır. Hücre yüzeyindeki IgE' lerin spesifik alerjenle çapraz bağlanması sonucunda bu hücrelerin granüllerinden histamin, lökotrien, prostaglandin ve PAF gibi iltihabi mediyatörler salınır. Ardından dakikalar içerisinde bazı sitokinler açığa çıkar. Bunlar sonucunda düz kas kasılması, mukus üretimi ve damar dışına sıvı kaçışı gibi akut alerjik reaksiyon cevapları oluşur (15). Bunun ardından alerjik bu mediyatörler aracılığı ile alerjen maruziyet bölgesine Th2 hücreleri, eozinofil, bazofil ve monosit hücresi gibi hücrelerin toplanması ile uzamış alerjik iltihabi durum tetiklenir (15). Bu bölgeye toplanan hücrelerden salınan yeni mediyatörler ile de erken faz reaksiyonun abartılı semptomları ve lokal dokuda hasarlanma meydana gelir. Alerjen maruziyeti devamlılık arz ederse inflamatuvar değişiklikler ciddi ve geri dönüşümü zor faza geçer. Bu durumda çok ciddi doku hasarları ve hedef organ anormallikleri meydana gelir. Alerjenlerin kronik alerjik inflamasyondaki rolleri çok iyi tanımlanmıştır. Ancak non-alerjik uyaranların da bu olayda rolleri vardır (16). Örneğin, infeksiyonlar yalnızca alerjik semptomların geçici olarak alevlenmesi yanı sıra hastalığın ilerlemesi ve doku hasarının artmasına neden olan inflamasyonun artışına da neden olur (16). Non-spesifik irritanlar, alerjenle çapraz reaksiyon veren intrinsik proteinler, inflamatuvar hücrelerin kendi kendine uyarılması ve epitel hücrelerindeki hasralar da inflamasyonun devamlılığına neden olmaktadırlar (16,17). Alerjik inflamasyonun kronik formu son derece karmaşık bir immün mekanizma ile meydana gelir. Burada Th2 hücreler yanında Th1 tip hücrelerinin sitokinlerinin de saptanabileceği, hatta CD8+ T lenfositlerinde bulunabileceği bilinmektedir (17,18).

Alerjen maruziyeti sonrasında bu bölgeye hücrelerin toplanması bölgesel immün çevredeki bir takım kemokinler ve yapışma molekülleri ile kontrol edilmektedir. Duyarlı kişilerde alerjen maruziyeti sonrası bir takım kemokinler (eotaxin, RANTES, MCP-3, MCP-5 ve MDC gibi) hızla ortama salınmaktadır ve bunlar alerjik hücreleri bu alana çekme görevi görmektedir (9,19). Salgılanan bu kemokinler kan damarlarında bazı hücre yapışma moleküllerinin ortaya çıkmasını arttırmakta bunun da ardından beyaz kan hücreleri (lökositler) dokulara geçmektedir (20). Kemokin dediğimiz bu moleküller yalnızca kendilerine ait özel algılayıcı (reseptör) taşıyan hücreler için etkilidir. Bu sayede kemokinler hangi tip inflamasyonun oluşacağını belirlemektedirler (19-21). Th1 ve Th2 hücreler ayrı ayrı kemokin reseptörü taşımaktadırlar. Bu nedenle inflamasyon bölgesinin ayrı bölgelerine lokalize olmaktadırlar (22,23). Alerjik inflamasyonun olduğu bölgede açığa çıkan CCL11, CCL22, CCL17 kemokinlerine selektif olarak bağlanan CCR3, CCR4, CCR8 reseptörler Th2 hücrelerinde ortaya çıkmaktadır; dolayısıyla bu bölgelere tercihen Th2 hücreleri toplanmaktadır (23). Alerjik inflamasyonda rol oynayan bu kemokin-kemokin reseptör sistemleri içinde en çok bilinen eotaxin sistemidir (24). CCR2 ve CCR3 gibi eotaxin reseptör eksikliği olan hayvan modellerinde alerjen uyarısına rağmen ne akciğerlerde ne de deride eozinofilik infiltrasyon görülmemiş, klinik olarak da hava yolu aşırı cevabı sağlanamamıştır (24).

Alerjik kişilerden farklı olarak sağlıklı kişilerde alerjene tolerans oluşması nedeniyle sistemik ya da lokal bir reaksiyon gelişmez. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda solunumsal ya da gastrointestinal alerjen uyarımı sonunucunda T hücre yok olması, T hücre cevapsızlığı ve T hücre baskılanması gibi bazı immün tolerans mekanizmalarının hızla aktive olduğu görülmüştür (25,26). Bu mekanizmalar sonucunda alerjik inflamasyonun gelişiminden korunulmuş olur. Sağlıklı kişilerde alerjen maruziyeti sonrası periferik kanda az miktarda alerjen spesifik Th1 hücresi bulunmaktadır; ancak, esas hücre alerjen spesifik düzenleyici T (Treg) hücre olarak karşımıza çıkmaktadır (27). Alerjen spesifik Treg hücreleri çok yoğun miktarda IL-10 üretmektedir ve bu sitokin immün baskılayıcı güce sahip bir sitokindir (28). Alerjisi olan kişilerde bu tür hücrelerin sayı ve fonksiyonlarının arttırılması sonucunda alerjinin üstesinden gelindiği gözlenmiştir (29). Alerjik kişiler araştırıldığında da bu kişilerin damarından alınan kanlarında çok az sayıda alerjene özgül Treg hücresi olduğu gözlenmiştir (29). Değişik dozlarda alerjen maruziyeti sonrasında alerjene özgül Th2 hücre gelişimi veya immün baskılayıcı Treg gelişimi sağlandığı ve alerjik inflamasyon veya sağlıklı durumun geliştiği gözlenmiştir. Doğal olarak uyarılabilen Treg hücreleri, alerjene tolerans gelişiminin sağlanmasında ve alerjik hastalıkların engellenmesinde oldukça önemli olarak görülmektedir (29). Tolerans uyarımı esasında periferal T hücrelerinden başkaca lokal immün düzenleyici mekanizmalar mevcuttur. Örneğin, lokal epitelyum, organ spesifik hücreler (akciğerlerde alveoler makrofajlar gibi), lokal immün baskılayıcı sitokinler (TGF-beta gibi) immün düzenlenme ve dengenin sağlanmasında yardımcıdır (30).

KLİNİK PRATİKTE KULLANILAN İMMÜNMODÜLATUVAR TEDAVİLER:

Alerjen İmmünoterapi


Alerjenlerle yapılan immünoterapinin hedefi alerjik semptomları yok etmek ve klinik olarak alerjene cevapsızlığa ulaşmaktır. Alerjene cevapsızlık (desensitizasyon), devamlı olarak artan dozlarda esasen alerjen olan maddelerden yapılmış ekstrelerin verilmesiyle sağlanır. Cilt altı (subkütan) alerjen immünoterapisi (SCIT) klinik pratikte yaklaşık olarak 100 yıldır kullanılmaktadır ve yaygın olarak kullanılan tek tedavidir. Bu tedavi IgE aracılı alerjisi olan ve sınırlı sayıda alerjene hassasiyeti olan bireylerde daha etkindir (örneğin: mevsimsel alerjik rinit, astma ya da venom hipersensitivitesi gibi). SCIT, alerjik yanıtın erken ve geç faz dönemlerini etkiler ve tedavi bırakıldıktan yıllar sonrada etkinliği devam eder (31). SCIT' nin alerjenlere immün yanıtı değiştirerek etkinlik sağladığı gösteren bilimsel kanıtlar mevcuttur (31,32). Başarılı bir SCIT tedavisi alerjene özgül bloke edici antikor olan IgG'de artışa (özellikle IgG4 alt tipinde) ve IgE aracılı immün aktivitede azalmaya neden olur (33). Bu durumda IgG antikorları, bazofil ve mast hücrelerinin yüzeylerinde alerjen bağlamak için IgE ile yarışır (33). Ek olarak SCIT alerjen spesifik Th2 yanıtın baskılanmasına ve toleran T hücre oluşumunu sağlar (32,33). Ayrıca geleneksel ve hızlı başlanan SCIT protokollerinden sonra IL-10 üreten Treg hücrelerin periferal kanda ve lokal dokularda sayısı artar (34). Bunun yanında bazı araştırmacılar SCIT' nin alerjen aracılı immün yanıtı Th1 yönüne kaydırdığına inanmaktadır.
Etkinliğine rağmen SCIT tedavisinde bazı problemler vardır. Belirli alerjenlere hassasiyeti olan hastalarda kullanılmaktadır. Uzun sürdüğü için hastaların tedaviye katılımları da önemli bir problem yaratır. Ek olarak dil altı (sublingual) ve ağızdan (oral) alerjen immünoterapileri klinik pratikte bulunmaktadır. Değerlendirme sonuçlarına göre sublingual immünoterapinin SCIT' den daha güvenli olduğu, alerjik rinit ve astım tedavisinde SCIT kadar etkiye sahip olmadığı söylenebilir. Sublingual yolla faydalı sonuçlar almak için daha yüksek dozlarda alerjen verilmelidir (35). Alerjen ekstrelerinin alerjenik etkisini azaltmak (IgE reaktivitesini) ve faydalı etkiyi oluşturmak, ayrıca da daha az doz uygulamak için ekstrelerde kimyasal ve fiziksel modifikasyonlar yapılmıştır (örn: absorbsiyonun uzatılması). Alerjenler aluminyum hidroksit, kalsiyum fosfat, tirosine, liposoma absorbe edilerek veya polietlen glikolle (PEG) kimyasal modifikasyon ya da formaldehit, gluteraldehit, alginik tuzla polimerizasyon (allergoid) aracılığı ile çeşitli sonuçlar elde edilmiştir (31,36). Başka bir yöntem de yakın zamanda keşfedilmiş olan rekombinan teknoloji ile IgE bağlanma kapasitesi az olan alerjenitesi az, ancak T hücrelerini iyi uyarabilen alerjen deriveleri oluşturmaktır (37). Rekombinan alerjenlerin diğer bir avantajı ise yeni IgE antikorları oluşturmamalarıdır (37). Tüm bunlara rağmen rekombinan alerjenlerle immünoterapinin etkinliği hala araştırma gerektirmektedir.

Anti IgE


IgE alerjinin patogenezinde anahtar antikor olduğundan yıllardır IgE' nin aktivitesini bloke edecek güvenli bir molekül geliştirilmeye çalışılmaktadır. Son zamanlarda insan rekombinan monoklonal antikoru olan omalizumab bulunmuştur; IgE' ye karşı etkilidir ve FcεRI reseptörüne IgE' nin bağlanmasını önler (38). İlk olarak alerjik astımlı hastalarda denenmiştir. Çalışmalar, orta ve ağır astımda omalizumab' ın iyi tolere edildiğini göstermektedir (38,39). Astım semptomlarını azatlığı ve akciğer fonksiyonlarında iyileşme sağladığı gösterilmiştir (39). Omalizumab tedavisinden sonra görülen iyileşme, serbest IgE seviyesinde ve FCεRI ekspresyonunda azalmayla birlikte aereoalerjen maruziyetini takip eden erken ve geç alerjik aktivitenin azalması şeklindedir (40). Önemli bir diğer husus; tedavi maliyetidir. Atopik egzema, alerjik rinit, besin alerjisi gibi diğer alerjik hastalıklarda kullanımıyla ilgili çalışmalılara da ihtiyaç vardır. Tüm bunlar dışında bizim kendi uygulamalarımız ve diğer bazı klinik çalışmalarda diğer tedavilere dirençli kurdeşen (ürtiker) tedavisinde iyi sonuçlar alınmaktadır.

Değerlendirme Döneminde Olan İmmün Modülatuvar Yöntemler


Th hücrelerin alerjik fizyopatolojideki merkezi rolünün anlaşılması anti-T hücre tedavi stratejilerin geliştirilmesini gündeme getirmiştir. Deneysel çalışmalar sonucunda astımlı hastalarda kimerik anti-CD4 monoklonal antikorun alerjik Th hücre yanıtını inhibe ettiği bildirilmiştir (3). Deneysel çalışmalarda CD4+ hücre miktarında, astım semptomlarında azalma, zirve akımında artma olduğu; ancak, FEV1' de değişme olmadığı saptanmıştır (41). Son dönemde tüm T hücrelerini baskılamanın yan etkilerinden kaçınmak için Th2 yanıtını hedef alan çalışmalar sürdürülmektedir. Bunun yanında Th2 hücre oluşumunu sağlayan stimulatuvar yolakları inhibe etme yönüne de çalışmalar vardır (42). CD28' in antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki CD86 ile etkileşiminin Th2 oluşumunu tetiklediği bilinmektedir (43). Fare deneylerinde CD28' in CD80/CD86' ya bağlanmasını bloke eden antikorlar verilmesinin Th2 sitokin seviyesini azatlığı, akciğer inflamasyonunu ve hava yolu aşırı cevap oluşumunu azatlığı gösterilmiştir (44). ICOS solunumsal alerjenlere karşı gelişen Th2 yanıtında etkili diğer bir kostimulatuvar moleküldür. Bazı yayınlarda ICOS' un ligandına bağlanmasının önlenmesi deneysel alerjik reaksiyonların oluşumunu azalttığı görülmektedir (42-45). OX40, CD30 4-1BB gibi kostimülatuvar ve CTLA-4 gibi negatif kostimulatörler alerji tedavisinde potansiyel diğer hedeflerdir (42).

Mikrobiyal Ajanlarla İmmün Yön Değiştirme (Deviyasyon)


Th1 hücrelerin antagonistik etkileri ile Th2 hücrelerin proliferasyonunu ve fonksiyonlarını inhibe ettiklerinin bilinmesi nedeniyle Th1 immün sistemin uyarılmasıyla alerjik hastalarda koruyucu bir etki sağlanabilir fikri akla yatkındır. Bu nedenle Th2 yanıtı, Th1 yönüne çevirmek için birçok deneysel model geliştirilmiştir. Th1 tipinde immün yanıtı aktive etmenin en etkili yolu mikroplardır. Bu amaç için atenüe mikropların tek başına ya da alerjen immünoterapisi ile birlikte kullanımı söz konusu olmuştur (46). Deneysel çalışmalarda ısıyla öldürülmüş Listeria ve atenüe mikobakterilerin (BCG aşısı ya da Mycobacterium vaccae) doğru zamanda kullanımının farelerde alerjik reaksiyonları önlediği gösterilmiştir (47-49). Ancak bu yöntemlerin alerji tedavisinde ve önlenmesindeki yerini değerlendirmek için klinik deneyimlere ihtiyaç vardır. Viral aşılarda kullanılan ve lipopolisakkarit derivesi olan 3 deasile monofosforil lipid A (MPL) sayesinde mikrobiyal ürünlerin bu konuda etkisi ile ilgili birçok bilgi sağlanmıştır (46). MPL ve çim poleni kombinasyonuyla yapılan ilk çalışmalarda alerjik rinit semptomlarında ve ilaç skorlarında azalma tespit edilmiştir (46). Th2 modifiye edici mikrobiyal adjuvanlar, IL-12 ve IFN sentezini stimüle ederek Th1 yanıtı arttırırlar. Bunun yanında bu ajanlar Treg hücreleri aktive derek IL-10 ve/veya TGF-β salgılamasını da tetiklerler (32,46). Th1/Treg hücreleri uyarmanın güvenli bir yolu da immünostimülatuvar DNA sekansları kullanmaktadır (50). Bu sekanslar tekrar eden sitozin-guanin dinükleotid (CpG) motifleri taşır. Bu sekanslar mikrobiyal DNA' da bulunup memeli DNA' sında bulunmazlar. CpG motifleri bütün omurgalılarda doğal immün sistemin üyesi olan toll like reseptörlerle tanınır ve koruyucu immün yanıt oluşturur (50). Astımlı fare modellerinde unmetile CpG içeren sentetik oligodeoksinükleotidlerin (ISS-ODNs) kullanılması ile alerjenle indüklenmiş Th2 tip yanıtın önlendiği ve geri çevirildiği gösterilmiştir (51,52). Alerjenle konjuge edilmiş olan ISS-ODNs' in alerjen spesifik Th2 yanıtı hem farelerde hem de insanlarda etkili olarak baskıladığı gösterilmiştir (52). Bunun yanında ragweed-ISS-ODNs konjugatlarının konvansiyonel ragweed immünoterapisinden 100 kat daha az alerjenik olduğu bildirilmiştir (53). Erken faz klinik çalışmalarda elde edilen bu başarı alerjinin önlenmesinde DNA aşıların geliştirilmesi konusunda hevesleri arttırmaktadır.

Alerjik İnflamasyonda Görevli Sitokin Ağının Baskılanması (İnhibisyonu)


Bazı sitokinler T ve B hücrelerin alerjik yanıt oluşturmasında ve sonuç olarak alerjik inflamasyonun oluşmasında görevlidirler. Bu nedenle IL-4, IL-13 ve/veya IL-5 gibi anahtar sitokinlerin bloke edilmesi sadece alerjen spesifik immün yanıtın fenotipini değil aynı zamanda hastalığın gidişini de etkileyebilir. Bu hipotezi araştırmak için anti-sitokin antikorlar, sitokin reseptör antikorları ve solubl sitokin reseptörleri geliştirilmiştir (11,54,55). İlk çalışmalarda, insan kaynaklı anti-IL-4 monoklonal antikoruyla (pascolizimab) ve rekombinan solubl IL-4 reseptörüyle IL-4 aktivitesi inhibe edilmiştir. Sonuçlar Th2, IgE inhibisyonu açısından yüz güldürücü olsa da klinik olarak faydalı olmamıştır (56). Mepolizumab bir anti-IL-5 monoklonal antikoru olup bu antikorla yapılan çalışmalarda astım tedavisiyle ilgili karmaşık sonuçlar elde edilmiştir (57). Ancak, hipereosinofilik sendrom gibi eosinofil kaynaklı hastalıklarda ise anti-IL-5 tedavi mükemmel sonuçlar ortaya çıkarmıştır (57). IL-13Ra2- IgGFc füzyon proteini gibi IL-13 tarafından tetiklenen yolakları inhibe eden ajanlar ise hala geliştirilme sürecindedir (58). STAT6 veya GATA3 aktivitesinin baskılanması ile de alerjik inflamasyonda iyi sonuçlar elde edilebilir (59).

İnflamatuvar Hücre Göçünün Baskılanması


Alerjik inflamasyonu tedavi etmenin bir başka yöntemi de alerjen maruziyetinin olduğu bölgelere aberan lökosit birikiminin önlenmesidir. Bu durum, kemokinler ve adezyon molekülerine müdahale edilmesi ile Th2, eozinofil, bazofil ve mast hücre trafiğinin düzenlenmesiyle sağlanır. Örneğin; LFA1 ya da ligandı ICAM-1' in bloke edilmesi ile hayvanlarda alerjik erken ve geç faz yanıtları yanında inflamasyon da azaltılmaktadır (60). Yapılan ilk çalışmalarda anti-LFA-1/CD11 monoklonal antikorunun kullanımı (efelizumab) ile bahsi geçen sonuçlar elde edilmiştir (60).

SONUÇ


İmmünomodülatuvar stratejiler alerjik hastaların rutin tedavilerine bir alternatif oluşturacaktır. Ancak bu yöntemler klinikte kullanılmadan önce değerlendirilmesi gereken birçok konu vardır; örneğin, tedavilerin etkinliği, güvenliği, sürdürülebilirliği, uygulanma yöntemi ve maksimum yarar sağlamak için tedaviye başlanma zamanı gibi. Erken dönemde başlanan tedaviyle hastalığın patogenezinde değişim sağlamak mümkün olabilir; ayrıca, hastalığın evresindeki ilerleme de önlenebilir. Yüksek riskli atopik çocuklar için profilaktik immünoterapi formları oluşturabilir. Alerjik vakalarda, yoğun, çoklu stratejilerin denenmesi ile alerjik inflamasyonda rol alan immün yolakların inhibe edilmesi daha iyi yanıtlar elde etmemize yardımcı olabilir.

Kaynaklar:


1. ROMAGNANI, S. 2000. The role of lymphocytes in allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 105: 399–408.
2. KAY, A.B. 2001. Allergy and allergic diseases. First of two parts. N. Engl. J. Med. 344: 30–37.
3. LARCHE, M., D.S. ROBINSON & A.B. KAY. 2003. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 111: 450–463.
4. LAMBERT, L.E., J.S. BERLING & E.M. KUDLACZ. 1996. Characterization of the antigen-presenting cell and T cell requirements for induction of pulmonary eosinophilia in a murine model of asthma. Clin. Immunol. Immunopathol. 81: 307–311.
5. DE SANCTIS, G.T. et al. 1997. T-lymphocytes regulate genetically determined airway hyperresponsiveness in mice. Nat. Med. 3: 460–462.
6. CORRY,D.B. et al. 1998. Requirements for allergen-induced airway hyperreactivity in T and B cell-deficient mice. Mol. Med. 4: 344–355.
7. UMETSU, D.T. & R.H. DEKRUYFF. 1997. TH1 and TH2 CD4+ cells in human allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 100: 1–6.
8. BROIDE, D.H. 2001. Molecular and cellular mechanisms of allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 108: S65–S71.
9. ROMAGNANI, S. 2002. Cytokines and chemoattractants in allergic inflammation. Mol. Immunol. 38: 881–885.
10. HERRICK, C.A. & K. BOTTOMLY. 2003. To respond or not to respond: T cells in allergic asthma. Nat. Rev. Immunol. 3: 405–412.
11. LI-WEBER, M. & P.H. KRAMMER. 2003. Regulation of IL4 gene expression by T cells and therapeutic perspectives. Nat. Rev. Immunol. 3: 534–543.
12. PERNIS, A.B. & P.B. ROTHMAN. 2002. JAK-STAT signaling in asthma. J. Clin. Invest. 109: 1279–1283.
13. TAKEDA, K., T. KISHIMOTO & S. AKIRA. 1997. STAT6: its role in interleukin 4- mediated biological functions. J. Mol. Med. 75: 317–326.
14. ZHOU, M. & W. OUYANG. 2003. The function role of GATA-3 in Th1 and Th2 differentiation. Immunol Res. 28: 25–37.
15. PLATTS-MILLS, T.A. 2001.The role of immunoglobulin E in allergy and asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 164: S1–S5.
16. EL BIAZE, M. et al. 2003. T cell activation, from atopy to asthma: more a paradox than a paradigm. Allergy 58: 844–853.
17. HOLGATE, S.T. 2002. Airway inflammation and remodeling in asthma: current concepts. Mol. Biotechnol. 22: 179–189.
18. GIROLOMONI, G. et al. 2001. T-cell subpopulations in the development of atopic and contact allergy. Curr. Opin. Immunol. 13: 733–737.
19. BISSET, L.R. & P. SCHMID-GRENDELMEIER. 2005. Chemokines and their receptors in the pathogenesis of allergic asthma: progress and perspective. Curr. Opin. Pulm. Med. 11: 35–42.
20. ONO, S.J. et al. 2003. Chemokines: roles in leukocyte development, trafficking, and effector function. J. Allergy. Clin. Immunol. 111: 1185–1199.
21. LUKACS, N.W. 2001. Role of chemokines in the pathogenesis of asthma. Nat. Rev. Immunol. 1: 108–116.
22. SALLUSTO, F. & A. LANZAVECCHIA. 2000. Understanding dendritic cell and T lymphocyte traffic through the analysis of chemokine receptor expression. Immunol. Rev. 177: 134–140.
23. COSMI, L. et al. 2001. Chemoattractant receptors expressed on type 2 T cells and their role in disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 125: 273–279.
24. AMERIO, P. et al. 2003. Eotaxins and CCR3 receptor in inflammatory and allergic skin diseases: therapeutical implications. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy 2: 81–94.
25. VAN PARIJS, L., V.L. PEREZ & A.K. ABBAS. 1998. Mechanisms of peripheral T cell tolerance. Novartis Found. Symp. 215: 5–14.
26. TSITOURA,D.C. et al. 1999. Intranasal exposure to protein antigen induces immunological tolerance mediated by functionally disabled CD4+ T cells. J. Immunol. 163: 2592–2600.
27. AKBARI, O. et al. 2003. Mucosal tolerance and immunity: regulating the development of allergic disease and asthma. Int. Arch. Allergy Immunol. 130: 108–118.
28. AKDIS, M., K. BLASER & C.A. AKDIS. 2005. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 116: 961–968.
29. ROBINSON, D.S., M. LARCHE & S.R. DURHAM. 2004. Tregs and allergic disease. J. Clin. Invest. 114: 1389–1397.
30. BLUMENTHAL, R.L. et al. 2001. Human alveolar macrophages induce functional inactivation in antigen-specific CD4 T cells. J Allergy Clin. Immunol. 107: 258–264.
31. NELSON, H.S. 2004. Advances in upper airway diseases and allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 113: 635–642.
32. TILL, S.J. et al. 2004. Mechanisms of immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 113: 1025–1034.
33. WACHHOLZ, P.A. & S.R. DURHAM. 2004. Mechanisms of immunotherapy: IgG Rvisited. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 313–318.
34. AKDIS, C.A., K. BLASER & M. AKDIS. 2006. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Chem. Immunol Allergy. 91: 195–203.
35. PASSALACQUA, G., C.LOMBARDI&G.W.CANONICA. 2004. Sublingual immunotherapy: an update. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 31–36.
36. WHEELER, A.W. & S.R.WORONIECKI. 2004. Allergy vaccines—new approaches to an old concept. Expert Opin. Biol. Ther. 4: 1473–1481.
37. LINHART, B. & R. VALENTA. 2005. Molecular design of allergy vaccines. Curr. Opin. Immunol. 17: 646–655.
38. BROWNELL, J. & T.B. CASALE. 2004. Anti-IgE therapy. Immunol. Allergy Clin. North Am. 24: 551–568.
39. BUHL, R. 2005. Anti-IgE antibodies for the treatment of asthma. Curr. Opin. Pulm. Med. 11: 27–34.
40. INFUHR, D. et al. 2005. Molecular and cellular targets of anti-IgE antibodies. Allergy. 60: 977–985.
41. KON,O.M. et al. 2001. The effects of an anti-CD4 monoclonal antibody, keliximab, on peripheral blood CD4+ T-cells in asthma. Eur. Respir J. 18: 45–52.
42. KROCZEK, R. & E. HAMELMANN. 2005. T-cell costimulatory molecules: optimal targets for the treatment of allergic airway disease with monoclonal antibodies. J. Allergy Clin. Immunol. 116: 906–909.
43. LARCHE,M. et al. 1998. Costimulation through CD86 is involved in airway antigenpresenting cell and T cell responses to allergen in atopic asthmatics. J. Immunol. 161: 6375–6382.
44. CHEN, Y.Q. & H.Z. SHI. 2006. CD28/CTLA-4-CD80/CD86 and ICOS-B7RP-1 costimulatory pathway in bronchial asthma. Allergy. 61: 15–26.
45. GONZALO, J.A. et al. 2001. ICOS is critical for T helper cell-mediated lung mucosal inflammatory responses. Nat. Immunol. 2: 597–604.
46. FRANCIS, J.N. & S.R. DURHAM. 2004. Adjuvants for allergen immunotherapy: experimental results and clinical perspectives. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4: 543–548.
47. HANSEN, G. et al. 2000. Vaccination with heat-killed Listeria as adjuvant reverses established allergen-induced airway hyperreactivity and inflammation: role of CD8+ T cells and IL-18. J. Immunol. 164: 223–230.
48. LI, X.M. et al. 2003. Engineered recombinant peanut protein and heat-killed Listeria monocytogenes coadministration protects against peanut-induced anaphylaxis in a murine model. J. Immunol. 170: 3289–3295.
49. ZUANY-AMORIM, C. et al. 2002. Long-term protective and antigen-specific effect of heat-killed Mycobacterium vaccae in a murine model of allergic pulmonary inflammation. J. Immunol. 169: 1492–1499.
50. CHU, R.S. et al. 1997. CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helper 1 (Th1) immunity. J. Exp. Med. 186: 1623–1631.
51. HORNER, A.A. & E. RAZ. 2002. Immunostimulatory sequence oligodeoxynucleotide-based vaccination and immunomodulation: two unique but complementary strategies for the treatment of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 110: 706–712.
52. HUSSAIN, I. & J.N. KLINE. 2003. CpG oligodeoxynucleotides: a novel therapeutic approach for atopic disorders. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2: 199–205.
53. BROIDE, D.H. 2005. Immunostimulatory sequences of DNA and conjugates in the treatment of allergic rhinitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 5: 182–185.
54. FOSTER, P.S. et al. 2002. Interleukins-4, -5, and -13: emerging therapeutic targets in allergic disease. Pharmacol. Ther. 94: 253–264.
55. CHUNG, K.F. 2003. Individual cytokines contributing to asthma pathophysiology: valid targets for asthma therapy? Curr. Opin. Investig. Drugs. 4: 1320–1326.
56. STEINKE, J.W. 2004. Anti-interleukin-4 therapy. Immunol Allergy Clin. North Am. 24: 599–614.
57. KAY, A.B. & A.D. KLION. 2004. Anti-interleukin-5 therapy for asthma and hypereosinophilic syndrome. Immunol. Allergy Clin. North Am. 24: 645–666.
58. YANG, G. et al. 2004. Anti-IL-13 monoclonal antibody inhibits airway hyperresponsiveness, inflammation and airway remodeling. Cytokine 28: 224–232.
59. NAKAMURA, Y. & M. HOSHINO. 2005. TH2 cytokines and associated transcription factors as therapeutic targets in asthma. Curr. Drug Targets Inflamm Allergy. 4: 267–270.
60. GAUVREAU, G.M. et al. 2003. The effects of an anti-CD11a mAb, efalizumab, on allergen-induced airway responses and airway inflammation in subjects with atopic asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 112: 331–338.

Sağlıklı günler dileğiyle,

Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

Facebook Yorumları
İlginizi çekebilecek Sorular