Merhabalar! Bu yazımda, kolesterol düşürücü ilaçlar ve vücudumuza olan etkilerinden bahsedeceğim. Elbette birden çok çeşitte kolesterol düşürücü ilaçlar mevcut fakat konumuz özellikle en çok kullanılan, molekül ismi -statin ile biten kolesterol ilaçları ile ilgili olacak. Halk arasında özellikle son yıllarda statinlere ilaç değil de adeta zehir gözüyle bakılması gibi bir yönelim mevcut. Sanki her ilacı içenin ya da uzun dönem kullananın karaciğeri ve böbreği bitiyor, sanki herkesin kol bacak ağrısının sebebi bu, illa ki iktidarsızlık görülüyor, her içen eninde sonunda demans hastası oluyormuş gibi bir algı mevcut. Televizyon programlarında kendi görüşünü kanıt ile destekliymişçesine evrensel bir doğru gibi anlatan ‘hoca’larımızın da halkın tepkilerinin bir kısmında payı olabilir mi? Sahi, kolesterol ilaçları gerçekten böyle mi? Biz kardiyologlar acaba hastalarımızın ilaçlardan kaynaklanan şikâyetlerine kulak mı tıkadık bunca yıl da bu grup ilaçlara bu kadar tepki oluştu? Fayda yerine zarar vermiş olabilir miyiz? Her şeyden önce elbette bu sorulara cevap verirken elimizdeki kanıtlara göre, objektif olarak konuşacağız.

Hiçbir ilaç için ‘bunun hiç yan etkisi yoktur’ gibi bir iddiası olamayacağını, her ilacın her hastaya, her zaman kâr-zarar hesabına göre verildiğini öncelikle belirtmek isterim. Yazımda yan etkilerin daha kolay anlaşılabilmesi için bazen statinleri aspirin (asetil salisilik asit) ile karşılaştıracağım. Hani şu başımız ağrıdığında arada bir aldığımız, canımız kan sulandırmak istediğinde (?) bir süre alıp bıraktığımız, düzenli alırken bile ilaçtan saymadığımız için doktorumuza söylemediğimiz aspirin var ya! İşte o… Haydi başlayalım! 19. yüzyılda yaşamış olan Alman patolog Virchow’un tıkayıcı damar hastalığından ölen hastaların damar yapılarını incelediği zaman damar duvarlarında gördüğü ‘sarımsı yağlı yapı’ları ‘aterom’ olarak tanımladığından beri(1), kolesterol yüksekliği ile damar tıkanıklığı arasındaki ilişkiyi biliyoruz. Yine de o dönemde doktorlar kolesterol yüksekliği ile kalp damar hastalığı arasındaki ilişkide henüz ikna olmamıştı, ta ki 1950 yılında başlayan büyük ve ünlü Framingham çalışmasına(2) kadar… Yıllar boyunca takip edilen 5.209 adet hasta sayesinde, bugün kalp damar hastalığına yol açabilecek risk faktörleri tek tek sağlam olarak tanımlanabildi. Kan kolesterol düzeyleri ile damar hastalığının yakın ilişkisi de ilk kez ikna edici biçimde ortaya kondu. Bu da yetmiyormuş gibi arkasından dünyanın her yerinden gelen farklı çalışmalarda da yüksek kan kolesterol düzeyleri ile kalp damar hastalığından ölüm ile arasındaki güçlü ilişki doğrulandı. Bu bulgular ile Lipid Hipotezi artık rahatlıkla oluşturulabilirdi: ‘Kandaki Total Kolesterol (ya da daha net olarak LDL- kötü kolesterol) seviyesi kalp damar hastalığı ile ilişkilidir ve seviyenin düşürülmesi kalp krizi veya diğer kalp damar hastalığı olasılığını düşürür’. Nokta! Yani artık önümüzde bu kadar ikna edici çalışmalar varken ‘kolesterol ile damar tıkanıklığının ilişkisi yoktur’ düşüncesi gibi bir şımarıklığın içine giremeyiz! Kolesterol düşürme gayreti tabi ki öncelikle statinlerle ile başlamadı. Diyet önerileri elbette ilk sıra tedavi önerisi idi fakat bu yolla ancak kolesterol seviyelerinde küçük değişiklikler elde edilebiliyordu. Safra asit sekstranları, nikotinik asit, kolestipol, probukol…

Hepsi statin öncesi dönemin ilaçlarıdır. Hem etkileri hem de hastalar tarafından tolere edilebilirlikleri kısıtlıdır. Dünyada ilk statin tedavisi 1987 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde ‘Lovastatin’ molekülünün onay alması ile başladı. Mantar kaynaklı olarak üretilen bu ilk statin sayesinde o dönemin doktorları, 80mg’lık doz ile hastalarındaki kolesterol seviyelerini dramatik olarak düşürebildi. İlaçlar çok az bir yan etki profili ile LDL kolesterolü ortalama %40 oranında indirilebildi. Sonrasında görüldü ki LDL’deki yaklaşık 40mg/dl düşüş sağlanan her 100 damar hastasının 10’unu ilerideki yeni bir damar hastalığından kurtarmak mümkün olabiliyor(3). Simvastatinden sonra 1989 yılında arkadan gelen pravastatin oldu ve yaygınca kullanıldı. Fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ve nihayet pitavastatin ile statin ailesi bugünlere ulaştı.

Peki ya yan etkiler? Ne pahasına bu sonuçlar elde edildi? Statin kullanılırken karşılaşılan sık yan etki kas şikâyetleridir. Kullanan hastaların %10’unda görülme sıklığı bildirilmiştir. Yine de arada şunu da söylemek gerekir ki bu en sık yan etkiyi araştıran araştırmacılar, hastalarda özellikle ‘nosebo’ denen etkiyi de ortaya çıkardılar. Nosebo etkisi, bir tedavinin olası bir negatif yan etkisi için beklentisi olan hastalarda, bu yan etkinin ilacın gerçekten sebep olabileceğinden de daha sık olarak hastada görülmesidir. Sahiden de çalışmalarda içinde hiç statin bulunmayan ‘boş’ ilacı alan hasta grubunda (bu gruba plasebo grubu denir ki bu grup ne ilacı aldığını bilmez) hastaların %30’u aldığı ilaca bağladığı kas ağrıları yüzünden ilacı bırakmak zorunda kalmış! Statinlerin kas ağrısı yapabileceğini tedaviden önce okuyan ya da öğrenen birisinde kas ağrıları olması gerekenden de fazla görülüyor yani. İnsan psikolojisi bir tuhaf gerçekten! Bir şeye gerçekten inanırsak onu gerçek hale getirebiliyoruz, negatif anlamda olsa bile. Bu sübjektif yan etki dışında statin kullanımı ve geliştirilmesi aşamasında en belirgin duraksama ve haklı önyargı, 1998 yılında ‘Serivastatin’ molekülünün piyasaya sürülmesi ile birlikte oldu. Bu molekül ile hastalarda, diğer statinlerle karşılaştırılamayacak sıklıkta kas dokusu harabiyeti (rabdomiyoliz) bildirildi. Serivastatinin neden diğer statinlerden daha çok rabdomiyoliz yaptığı bile araştırılamadan, molekül üretici firma tarafından piyasadan apar topar çekildi.

Bu olay bazı doktorların statinlerin güvenilirliği ile ilgili inançlarını elbette oldukça sarstı. Modern statinlerde rabdomiyoliz ihtimali 10.000’de 1’dir. Hemen aspirin ile karşılaştırmak gerekirse, o ilaçtan saymadığımız aspirini düzenli kullanan her 200 hastadan biri, hayatlarının bir döneminde aspirine bağlı ciddi kanama geçiriyor (örneğin beyin kanaması, mide kanaması). Oran hiç de az değil, değil mi? Şimdi de ‘10.000’de 1’ sıklığına bu gözle tekrar bir bakın… Son derece kabul edilebilir bir oran olduğu ortada. Bu yan etkinin de hemen tamamının ilacı kesmekle ortadan tamamen kalkacağını da eklersek sanırım bu açıdan endişelenecek bir şey olmadığına ikna olabiliriz.

Bundan sonrasını poliklinikte de bu konuyla ilgili en çok gelen sorular üzerinden, soru-cevap olarak gidelim: Statinler ile karaciğer hasarı olur mu? AST ve ALT dediğimiz karaciğer enzimlerinin yüksekliği ile görülen bu tablo, statin çalışmalarında yaklaşık %3 sıklıkta görülmüştür. İlacı kesmeseniz bile hastaların %70’inde kendiliğinden düzelir, kalanlar da ilaç değişikliği ve kesilmesi ile tamamen giderilir. Amerikan FDA kuruluşunun son görüşüne göre statin tedavisi altındaki hastaların artık rutin karaciğer enzim takibine bile gerek yoktur! Statinler unutkanlık yapar mı? Demansı (erken bunama) kolaylaştırır mı? Hayır. Bu konuda kaygılar olsa da yapılan çalışmalarda statinlerin unutkanlıkla ya da demans gelişimi ile bir ilişkisi bulunmadı. Statinler ile böbrek hasarı olur mu? Yüksek doz statinler ile böbrek hasarı olabileceği bazı çalışmalarda ortaya konmuştur ama ihtimal 1.700’de 1’dir. Statinler şeker hastalığına yol açar mı? Var olan şeker hastalığımı kötüleştirir mi? Bu sorunun cevabı evettir. Zaten statinlerin yan etkilerini konuşacaksak işte böyle gerçek yan etkilerden bahsetmeliyiz! Son bir çalışma(4) yine yüksek doz, güçlü statinler ile takipte tip 2 diyabet gelişim riskinin, hiç ilaç almayanlara göre 2 kat daha yüksek buldu. Kayda değer bir oran. Diyabet kalp damar sağlığını tehdit edici en önemli risklerdendir. Yine de bu çalışmanın sonunda bile yazarlar çalışmayı ‘Statinler kalp hastalığı ve inmeyi önlemek için çok etkili ilaçlardır. Bu çalışmalar temel alınarak hastalara daha önce reçetelenmiş statinlerini kesmeleri asla söylenemez.

Sonuçlar, daha ziyade hasta ve doktorun takipte diyabet gelişimi için farkındalığını arttırmalıdır.’ diyerek bitirmişler. Yani demek istiyorlar ki, bu yolda hastada yeni tanı şeker hastalığı gelişebileceğini bilmeliyiz ve hastaları bu açıdan da takip etmeliyiz. Riskleri bilerek yola devam etmek, statinlerin yararlarından azami olarak faydalanabilmemizi sağlar. Statinler kansere yol açar mı? Çalışmalarda statinlerin kanser sıklığını arttırdığını düşündürecek bir bulguya rastlanmadı. Statinler ile iktidarsızlık olur mu? Statinlerin iktidarsızlığa yol açtığını belirten ya da tam tersi iktidarsızlıktan söyleyen yayınlar mevcut. Bu konuda son nokta konmadı. İlacı kullandım sonra tahlil yapıldı, kolesterolümün düştüğü söylendi. Artık statini kesebilir miyim? Hayır! Statin sayesinde kolesterol değerleri istenen seviyelere indiğinde bunu anlamı ‘artık yeter, kesin’ DEĞİL, ‘aynen böyle devam edin’dir. İlacı aldığınız sürece değerler öyle kalır. Keserseniz kısa zamanda kolesterol değerleri başa döner. Niye kolesterolü düşürmekte, bu ilaçları hastalara kullandırtmakta ısrar ediyorsunuz? Biz bu yolla en düz manası ile hayat kurtarıyoruz da ondan. İnsanlar günümüzde en sık damar hastalıklarından ölmekte. Damar hastalıklarına pozitif yönde etki eden her ilaç, direkt ömrün uzaması ile ilişkili. Örnek vermek gerekirse İngiltere’de statin kullanımı ile bir yılda 7.000 kişinin hayatı kurtuluyor! Bu aynı zamanda şu demek: Televizyonlara çıkıp ne olursa olsun kolesterol ilacı kullanmayın demek bir halk sağlığı suçudur! Elbette ısrar edeceğiz. Kolesterol seviyem normal olmasına rağmen doktor niye bana ilaç reçeteledi? Statinlerin faydaları sadece kolesterol seviyesi yüksek iken değil, normal veya normale yakın iken de gösterildi(5), (6), (7), (8), (9). Özellikle kalp damar hastalığını tanısı konmuş kişilerde bu fayda tartışmasız. Ceviz suyu içeyim ben? Doğal tereyağı? Kanıta dayalı tıpta, kolesterol ve damar sağlığına iyi geldiği gösterilmiş tek diyet çeşidi Akdeniz tarzı diyettir(10). Bu tarz diyette taze sebze ve meyveler, yemişler (ceviz dâhil), bakliyatlar, patates, tam tahıllar, ekmekler, balık ve deniz ürünleri, zeytinyağı, baharatlar ve otlar yanında beğenseniz de beğenmeseniz de günlük 1 bardak kırmızı şarap tüketimi de vardır. Hayvansal gıda tüketimi en azda tutulur. ‘Kanıta Dayalı Tıp’ diye bir kaygınız yoksa televizyon izlemeye devam edebilirsiniz. Zaten doktorlar ilaç firmaları ile anlaşmalı! Doktorların tedavi kılavuzlarını da büyük firmalar manipüle ediyor! Bize ilaç diye zehir yutturuyorlar! Evet. Elvis Presley de ölmedi zaten.

Sizin bu kanıtları kabul etmeyip de damar hastalığı için kanıta dayalı başka alternatifiniz varsa biz memnuniyetle ikna olmaya hazırız! Ama bir dakika! Sakın siz de ‘serbest gezen-organik-doğal-özgür tavuk yumurtası, doğal-köy tereyağı’ firmaları ile anlaşmalı olmayasınız! Statinler, damar hastalığına karşı elimizdeki en önemli silahlardandır. Damar hastalığının sadece bir ayağı olan kolesterol ile olan savaşımızda yeni ilaçlar da ufukta görünmeye başladı. PCSK9 inhibitörleri denen, 2-4 haftada bir subkutan enjeksiyon ile uygulanan bu ilaçlar, bu savaşta bir başka çığırı açacak gibi görünüyor. Piyasadaki 30 yılını çoktan doldurmuş olan statin ailesinin etkilerini ve yan etkilerini artık iyi biliyoruz. Bu tedaviyi verirken de yolumuzda ne gibi dönemeçler olduğunun da farkındayız. Her şey bir kâr-zarar dengesidir. Bu dengenin kurulmasında doktorunuza güvenin ve siz siz olun, bilimin ışığından ayrılmayın! Sağlıklı Günler!

KAYNAKLAR 1.Virchow R. Phlogose ung Thrombose im Gefassystem, Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medicin. Frankfurt-am-Main, Meidinger Sohn and Company 1856:458-46 2.Kannel, W. B., Gordon, T., & National Heart Institute (U.S.). (1968). The Framingham study: An epidemiological investigation of cardiovascular disease. Bethesda, Md.: United States. Department of Health, Education, and Welfare, National Institutes of Health. 3.Silverman MG, Ference BA, Im K, et al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016;316(12):1289–1297. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2016.13985 4.Zigmont, Victoria & Shoben, Abigail & Lu, Bo & Kaye, Gail & Clinton, Steven & Harris, Randall & Olivo-Marston, Susan. (2019). Statin users have an elevated risk of dysglycemia and new‐onset‐diabetes. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 35. e3189. 10.1002/dmrr.3189. 5.McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. 2006;97:89C–94C. 6.Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. National Lipid Association Statin Safety Task Force Liver Expert Panel. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol. 2006;97:77C–81C. 7.Pasternak RC, Smith SC, Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation. 2002;106:1024–8. 8.Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195–207. 9.Stein EA, Amerena J, Ballantyne CM, Brice E, Farnier M, Guthrie RM, et al. Long-term efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg in patients with severe hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2007;100:1387–96. 10.Keys A, Grande F. Dietary fat and cholesterol. Am J Public Health 1957;47:1520–1530